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PHARMA-346; No. of Pages 5
Annales Pharmaceutiques Françaises (2014) xxx, xxx—xxx
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
MISE AU POINT
Pourquoi la flore intestinale a-t-elle vocation à devenir médicament ? Why could gut microbiota become a medication? P. Bourlioux a,∗,b, F. Megerlin a,c, G. Corthier d, J.-G. Gobert a,e, M.-J. Butel f a
Académie nationale de pharmacie, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France b Microbiologie, faculté de pharmacie, université Paris-Sud, rue J.-B.-Clément, 92296 Chatenay-Malabry cedex, France c Droit et économie de la santé, faculté de pharmacie, université Paris Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France d Inra, Micalis, 78350 Jouy-en-Josas, France e UMR 216, parasitologie, faculté de pharmacie, université Paris Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France f Écosystème intestinal, probiotiques, antibiotiques (EA4065), faculté de pharmacie, université Paris Descartes, Sorbonne Paris-Cité, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France Rec ¸u le 18 f´ evrier 2014 ; accepté le 31 mars 2014
MOTS CLÉS Microbiote intestinal ; Symbiose ; Thérapeutique ; Transfert de flore ; Médicament
∗
Résumé Le microbiote intestinal (ou flore intestinale) est un ensemble de bactéries hébergées par l’être humain et vivant en symbiose avec son hôte. Étroitement associé au tractus intestinal et interagissant avec lui, il ne constitue pas un tissu ni un organe, mais un supraorganisme. La perturbation du dialogue entre les bactéries et les cellules humaines est un facteur de risque, voire la cause de différentes maladies. La restauration de ce dialogue par le transfert de microbiote intestinal, d’un sujet sain à un patient dont l’équilibre de la flore intestinale a été rompu, constitue une nouvelle approche thérapeutique. Si son effet exact échappe encore à la compréhension scientifique, son bénéfice clinique est établi pour une indication, et en cours d’essais pour d’autres. La contribution du microbiote intestinal à l’équilibre
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Bourlioux).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.03.005 0003-4509/© 2014 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
Pour citer cet article : Bourlioux P, et al. Pourquoi la flore intestinale a-t-elle vocation à devenir médicament ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.03.005
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P. Bourlioux et al. physiologique humain appelle ainsi des recherches internationales quant à l’état des connaissances et des techniques, ainsi qu’au cadre juridique et éthique des pratiques. Cet article fait le point sur les questions posées par cet acte thérapeutique © 2014 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
KEYWORDS Gut microbiota; Symbiosis; Therapeutic; Flora transplantation; Medication
Summary The gut microbiota (or gut flora) is a set of bacteria living in symbiosis with the host. Strictly associated with the intestinal tract and interacting with it, the gut microbiota is not a tissue nor an organ, but a supra-organism. A disruption of dialogue between bacteria and human cells is a risk factor or a possible cause of various diseases. The restoration of this dialogue, thanks to the transfer of the gut microbiota of a healthy individual to a patient whose balance of gut flora has been broken, is a new therapeutic approach. If its exact effect still eludes scientific understanding, its clinical benefit is well established for an indication, and is recently being tested for many others. The proven contribution of gut microbiota in the human physiological balance calls for intensifying research throughout the world about the state of knowledge and technologies, as well as on the legal and ethical dimension of fecal microbiota transfer. This didactic paper updates the questions in relation with this therapeutic act. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
Comme nous l’avons décrit précédemment [1], le microbiote intestinal (terme scientifique désignant la flore intestinale) est constitué d’un ensemble important (environ cent mille milliards) de bactéries [2] réparties de manière différente le long du tractus intestinal et dont la composition globale est variable selon les individus, l’âge, les périodes de la vie d’un même individu. L’analyse bactériologique de cet écosystème par les méthodes classiques de culture est difficile car, chez l’adulte, plus de 70 % d’entre elles ne sont pas cultivables ou difficilement cultivables et donc non identifiables. L’application de techniques moléculaires à l’analyse du microbiote a permis des avancées importantes dans sa connaissance. Depuis quelques années, les progrès techniques dans le séquenc ¸age des génomes ont permis de connaître le métagénome bactérien intestinal dominant [3], c’est-à-dire la presque totalité (90 %) des gènes des bactéries dominantes de l’écosystème microbien intestinal. Cela représente plus de 7 millions de gènes, c’est-à-dire 350 fois le génome humain [4], ce qui est considérable et qui explique que cet écosystème soit une véritable usine biochimique dont l’Homme a besoin.
D’où vient cet écosystème ? En fait, quand on réfléchit à l’origine de la vie, on est obligé de se reporter aux premiers êtres vivants indépendants, les plus simples, c’est-à-dire les bactéries sans lesquelles la vie n’existerait pas sur terre. Et parmi celles-ci les cyanobactéries qui, il y a 3,8 milliards d’années, ont été à l’origine de la production d’oxygène par photosynthèse [5]. C’est à partir de là que s’est produite l’évolution avec l’apparition des eucaryotes monocellulaires puis pluricellulaires se poursuivant avec les animaux évolués et l’Homme [6]. Pendant toute cette période évolutive, les bactéries ont elles aussi continué d’évoluer, certaines allant jusqu’à intégrer les cellules des êtres pluricellulaires pour devenir les mitochondries, d’autres (et on est au cœur du sujet) se
faisant héberger par leur hôte dans son tube digestif et vivant progressivement en symbiose avec lui [7].
Comment considérer ce microbiote par rapport à l’hôte qui l’héberge ? C’est d’abord une population de cellules indépendantes les unes des autres mais qui vivent en communauté. Peut-on la considérer comme un tissu ou même comme un organe qui n’est pas d’origine humaine mais qui s’est installé sur un organe humain ? A priori, non, car le microbiote n’est pas un tissu et un organe est composé d’un seul tissu ou de la réunion de plusieurs tissus qui assurent ensemble des propriétés spécifiques de l’organe. En fait il faut se reporter à la théorie hologénomique de l’évolution qui considère l’holobionte (animal ou plante associé à leurs microorganismes) comme une unité de sélection de l’évolution [8]. L’hologénome se définit alors comme la somme de l’information génétique de l’hôte et de ses microorganismes. On est parfaitement en accord avec la notion de supra-organisme tel que proposée par Wilson et Sober [9]. Certains auteurs lui donnent le nom d’espace métabolique intégré [10].
Alors, pourquoi trouve-t-on chez l’Homme et chez les animaux autant de bactéries, notamment au niveau intestinal ? Quel endroit plus propice que le tube digestif pour trouver un habitat protecteur et riche en éléments nutritifs ? Mais ce que les bactéries trouvent chez l’hôte, elles le lui rendent sous la forme de métabolites qui participent au maintien de l’homéostasie intestinale de l’hôte, facteur de bonne santé. Cette population bactérienne, dynamique, est en effet en constants échanges mutualistiques avec
Pour citer cet article : Bourlioux P, et al. Pourquoi la flore intestinale a-t-elle vocation à devenir médicament ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.03.005
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Transfert de microbiote intestinal l’hôte lui apportant ainsi des fonctions physiologiques essentielles telles que des fonctions métaboliques, de barrière et d’immunostimulation. Ces fonctions sont liées à trois types d’interactions : les interactions bactéries-aliments, bactéries-cellules de l’hôte et bactéries-bactéries. Concernant les interactions bactéries-aliments, tous les aliments non digérés ou non assimilés dans l’intestin grêle se retrouvent dans le côlon, où ils sont transformés en nutriments par le microbiote. Seuls les nutriments sont capables de traverser la barrière intestinale, sous forme d’acides aminés, di- et tripeptides, monoglycérides ou acides gras à chaîne courte, dont certains comme le butyrate, sont des substrats énergétiques indispensables pour les colonocytes [11,12]. De véritables dialogues s’installent entre les bactéries et les cellules, dialogues qui concernent notamment la production de mucus, la trophicité et le renouvellement de l’épithélium cellulaire, l’éducation et la stimulation du système immunitaire, le comportement via un axe maintenant bien reconnu « microbiote intestinal-cerveau », et aussi la régulation de la pression sanguine [13—16]. Enfin, les interactions bactéries-bactéries sont permanentes. C’est le quorum sensing [17] qui permet aux bactéries de dialoguer entre elles via des molécules signal qui vont réguler la composition du microbiote en fonction de l’environnement. Dans ces interactions interviennent également la production de métabolites et bactériocines, ainsi que la compétition pour des nutriments. C’est à ce niveau que l’on trouve l’effet barrière ou résistance à la colonisation qui protège l’hôte contre des envahisseurs potentiellement dangereux. Ainsi, le microbiote intestinal est un écosystème associé à l’hôte avec lequel il vit en symbiose pour le bien-être commun, à condition qu’il ne soit pas perturbé. Sa composition est propre à chaque être humain et dépend de facteurs multiples. La rupture de son équilibre et du dialogue organique va être à l’origine de perturbations avec, potentiellement, des conséquences pathologiques.
C’est un atout majeur de santé qu’il convient de protéger En effet, dans certaines circonstances, la perturbation qualitative ou quantitative de cet écosystème peut être à l’origine de maladies aiguës ou chroniques nécessitant une intervention pour rétablir l’équilibre. Grâce à l’étude du métagénome, il a été possible de montrer que certaines pathologies étaient étroitement liées à une dysbiose caractérisée par une diminution de la diversité bactérienne et donc par la diminution du nombre de gènes bactériens [18]. C’est ce qu’on observe dans les colites à Clostridium difficile, qui apparaissent après un traitement antibiotique qui détruit une grande partie de l’écosystème[19]. Des dysbioses ont été décrites dans un certain nombre de pathologies comme les maladies allergiques [20], les maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique) [21], l’obésité [22], le syndrome métabolique [23] notamment le diabète et les complications cardiovasculaires associées, et même l’autisme [24]. On peut aussi penser que ce type de traitement pourrait être
3 utile lorsqu’une thérapeutique, comme une chimiothérapie anticancéreuse ou une radiothérapie, est responsable d’une dysbiose.
La flore microbienne : médicament ? Il apparaît donc souhaitable sinon impératif de développer des moyens pour rétablir un microbiote bien diversifié en quantité et en qualité permettant le retour des dialogues équilibrés entre les bactéries et l’hôte. Pour cela, le transfert du microbiote intestinal d’un sujet sain à un patient porteur d’une de ces maladies paraît une solution attractive à condition que l’on ait des résultats expérimentaux permettant d’évaluer l’efficacité de ce transfert ainsi que la balance « bénéfice-risque », laquelle dépend du profil du receveur comme du donneur. Bien qu’aucun accident n’ait été à déplorer au cours de tous les essais cliniques publiés, la notion de « bénéfice-risque » l’emporte ici sur celle d’« efficacité-tolérance », car cette dernière notion suppose la connaissance des propriétés intrinsèques d’une substance ou d’une composition déterminée et stable. Or, par définition, le microbiote intestinal est un ensemble d’éléments d’une grande complexité qui varie dans le temps et selon les sujets. Son transfert du donneur au receveur vise, grâce au rééquilibrage de la biodiversité, à restaurer un dialogue rompu. Ce type de thérapeutique est connu depuis longtemps puisque le premier transfert publié pour traiter la colite pseudomembraneuse à C. difficile date de 1958 [25]. L’utilisation des antibiotiques a relégué cette pratique au second plan, mais les rechutes fréquentes malgré une antibiothérapie adaptée ont fait ré-émerger cette approche [26]. En fait, on peut qualifier le transfert de microbiote intestinal de naturel dans le règne animal quand on sait que certains animaux sont coprophages et que la première installation d’un microbiote exogène a lieu à la naissance. D’ailleurs, certains praticiens préconisent un ensemencement du tube digestif du nouveau-né dès la naissance avec le microbiote de la mère pour les enfants nés par césarienne car on connaît les différences très importantes dans leur microbiote en comparaison d’enfants nés par voie naturelle [27]. Certaines publications ont relevé des conséquences possibles néfastes en termes de santé [28]. Le transfert de microbiote apparaît ainsi être un médicament dont on pressent le potentiel dans nombre d’indications. Sa simple pratique le qualifie déjà juridiquement comme tel : l’inoculum vise en effet à restaurer des fonctions physiologiques, en exerc ¸ant une action de type immunologique et/ou métabolique et/ou pharmacologique (le mécanisme exact de son effet échappe encore à la compréhension scientifique)1 . Si la nature de la modification de l’écosystème et du dialogue reste à définir, les résultats cliniques obtenus depuis des années ont validé une application décisive du transfert de microbiote pour le traitement des infections chroniques sévères récidivantes par C. difficile [26]. Une récente étude suggère même que 1 Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal a finalité therapeutique: quel droit applicable en France? Ann Pharm Fr, soumis pour publication.
Pour citer cet article : Bourlioux P, et al. Pourquoi la flore intestinale a-t-elle vocation à devenir médicament ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.03.005
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ne pas y procéder serait non éthique, compte tenu de l’impuissance des antibiothérapies dans ce cas [29]. Le transfert de microbiote à visée thérapeutique marque ainsi une évolution profonde de la pensée, compte tenu de sa nouveauté conceptuelle, méthodologique, et l’on peut bien dire culturelle, du fait du siège intestinal de cette symbiose. Il reste à en déterminer le statut réglementaire et à en valider l’usage selon les indications, les modes de préparation et d’administration, afin d’écarter les risques (inhérents à sa production humaine) pour les patients bénéficiaires.
Les questions qui sont posées Le transfert de microbiote constitue donc une approche thérapeutique que l’on peut qualifier de nouvelle, au sens où : • cette pratique change d’échelle du fait de l’épuisement des antibiothérapies pour éradiquer C. difficile, et son intérêt croît à mesure de la découverte de son potentiel clinique dans d’autres indications ; • cette pratique ne relève pas des catégories établies dans la réglementation actuelle des médicaments en ¸ais et européen — ce qui n’a pas l’effet de droit franc l’interdire, mais place ses acteurs dans l’incertitude. L’intérêt bien documenté du transfert de microbiote pour le traitement de C. difficile est à l’origine de nombreuses demandes par les patients eux-mêmes, et son potentiel thérapeutique pressenti dans d’autres indications est à l’origine de demandes d’essais cliniques pour le traitement d’autres maladies. L’étiologie nous invite à considérer l’hypothèse qu’une rupture de l’équilibre microbien intestinal puisse être un facteur associé, voire même principal, de maladies graves et coûteuses. Cette pratique émergente qui nécessite d’être étudiée [1] nous conduit à poser les 3 grandes questions suivantes : • en l’absence encore de validation institutionnelle et de réglementation dédiée au plan communautaire et national, quelles sont les indications pour lesquelles sa pratique actuelle est éthique ? • en tant que médicament, quelle est la réglementation applicable ou potentiellement applicable, compte tenu de la spécificité de l’origine et de la variabilité du produit administré ? • quel est l’état des protocoles déposés auprès des différentes agences nationales, en vue de l’expérimentation clinique du transfert de microbiote intestinal et pour quelles indications ? Comment choisir le donneur ? Comment définir un microbiote sain et établir le bilan clinique et biologique permettant de limiter les éventuels risques liés à ce transfert ? Qui doit préparer le microbiote à administrer et comment ? Quelle voie d’administration choisir, et quels protocoles suivre ?
Déclarations d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article et remercient les personnalités auditées : Dr. Joël Doré, Pr. Harry Sokol, Pr. Francisca Joly, Pr. Antoine Andremont.
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Pour citer cet article : Bourlioux P, et al. Pourquoi la flore intestinale a-t-elle vocation à devenir médicament ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.03.005
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Transfert de microbiote intestinal [25] Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 1958;44:854—9. [26] Borody TJ, Brandt LJ, Paramsothy S. Therapeutic faecal microbiota transplantation: current status and future developments. Curr Opin Gastroenterol 2014;30:97—105. [27] Hyde MJ, Mostyn A, Modi N, Kemp PR. The health implications of birth by Caesarean section. Biol Rev 2012;87:229—43.
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Académie nationale de pharmacie, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France b Microbiologie, faculté de pharmacie, université Paris-Sud, rue J.-B.-Clément, 92296 Chatenay-Malabry cedex, France c Droit et économie de la santé, faculté de pharmacie, université Paris Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France d Inra, Micalis, 78350 Jouy-en-Josas, France e UMR 216, parasitologie, faculté de pharmacie, université Paris Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France f Écosystème intestinal, probiotiques, antibiotiques (EA4065), faculté de pharmacie, université Paris Descartes, Sorbonne Paris-Cité, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France Rec ¸u le 18 f´ evrier 2014 ; accepté le 31 mars 2014
MOTS CLÉS Microbiote intestinal ; Symbiose ; Thérapeutique ; Transfert de flore ; Médicament
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Résumé Le microbiote intestinal (ou flore intestinale) est un ensemble de bactéries hébergées par l’être humain et vivant en symbiose avec son hôte. Étroitement associé au tractus intestinal et interagissant avec lui, il ne constitue pas un tissu ni un organe, mais un supraorganisme. La perturbation du dialogue entre les bactéries et les cellules humaines est un facteur de risque, voire la cause de différentes maladies. La restauration de ce dialogue par le transfert de microbiote intestinal, d’un sujet sain à un patient dont l’équilibre de la flore intestinale a été rompu, constitue une nouvelle approche thérapeutique. Si son effet exact échappe encore à la compréhension scientifique, son bénéfice clinique est établi pour une indication, et en cours d’essais pour d’autres. La contribution du microbiote intestinal à l’équilibre
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P. Bourlioux et al. physiologique humain appelle ainsi des recherches internationales quant à l’état des connaissances et des techniques, ainsi qu’au cadre juridique et éthique des pratiques. Cet article fait le point sur les questions posées par cet acte thérapeutique © 2014 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
KEYWORDS Gut microbiota; Symbiosis; Therapeutic; Flora transplantation; Medication
Summary The gut microbiota (or gut flora) is a set of bacteria living in symbiosis with the host. Strictly associated with the intestinal tract and interacting with it, the gut microbiota is not a tissue nor an organ, but a supra-organism. A disruption of dialogue between bacteria and human cells is a risk factor or a possible cause of various diseases. The restoration of this dialogue, thanks to the transfer of the gut microbiota of a healthy individual to a patient whose balance of gut flora has been broken, is a new therapeutic approach. If its exact effect still eludes scientific understanding, its clinical benefit is well established for an indication, and is recently being tested for many others. The proven contribution of gut microbiota in the human physiological balance calls for intensifying research throughout the world about the state of knowledge and technologies, as well as on the legal and ethical dimension of fecal microbiota transfer. This didactic paper updates the questions in relation with this therapeutic act. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
Comme nous l’avons décrit précédemment [1], le microbiote intestinal (terme scientifique désignant la flore intestinale) est constitué d’un ensemble important (environ cent mille milliards) de bactéries [2] réparties de manière différente le long du tractus intestinal et dont la composition globale est variable selon les individus, l’âge, les périodes de la vie d’un même individu. L’analyse bactériologique de cet écosystème par les méthodes classiques de culture est difficile car, chez l’adulte, plus de 70 % d’entre elles ne sont pas cultivables ou difficilement cultivables et donc non identifiables. L’application de techniques moléculaires à l’analyse du microbiote a permis des avancées importantes dans sa connaissance. Depuis quelques années, les progrès techniques dans le séquenc ¸age des génomes ont permis de connaître le métagénome bactérien intestinal dominant [3], c’est-à-dire la presque totalité (90 %) des gènes des bactéries dominantes de l’écosystème microbien intestinal. Cela représente plus de 7 millions de gènes, c’est-à-dire 350 fois le génome humain [4], ce qui est considérable et qui explique que cet écosystème soit une véritable usine biochimique dont l’Homme a besoin.
D’où vient cet écosystème ? En fait, quand on réfléchit à l’origine de la vie, on est obligé de se reporter aux premiers êtres vivants indépendants, les plus simples, c’est-à-dire les bactéries sans lesquelles la vie n’existerait pas sur terre. Et parmi celles-ci les cyanobactéries qui, il y a 3,8 milliards d’années, ont été à l’origine de la production d’oxygène par photosynthèse [5]. C’est à partir de là que s’est produite l’évolution avec l’apparition des eucaryotes monocellulaires puis pluricellulaires se poursuivant avec les animaux évolués et l’Homme [6]. Pendant toute cette période évolutive, les bactéries ont elles aussi continué d’évoluer, certaines allant jusqu’à intégrer les cellules des êtres pluricellulaires pour devenir les mitochondries, d’autres (et on est au cœur du sujet) se
faisant héberger par leur hôte dans son tube digestif et vivant progressivement en symbiose avec lui [7].
Comment considérer ce microbiote par rapport à l’hôte qui l’héberge ? C’est d’abord une population de cellules indépendantes les unes des autres mais qui vivent en communauté. Peut-on la considérer comme un tissu ou même comme un organe qui n’est pas d’origine humaine mais qui s’est installé sur un organe humain ? A priori, non, car le microbiote n’est pas un tissu et un organe est composé d’un seul tissu ou de la réunion de plusieurs tissus qui assurent ensemble des propriétés spécifiques de l’organe. En fait il faut se reporter à la théorie hologénomique de l’évolution qui considère l’holobionte (animal ou plante associé à leurs microorganismes) comme une unité de sélection de l’évolution [8]. L’hologénome se définit alors comme la somme de l’information génétique de l’hôte et de ses microorganismes. On est parfaitement en accord avec la notion de supra-organisme tel que proposée par Wilson et Sober [9]. Certains auteurs lui donnent le nom d’espace métabolique intégré [10].
Alors, pourquoi trouve-t-on chez l’Homme et chez les animaux autant de bactéries, notamment au niveau intestinal ? Quel endroit plus propice que le tube digestif pour trouver un habitat protecteur et riche en éléments nutritifs ? Mais ce que les bactéries trouvent chez l’hôte, elles le lui rendent sous la forme de métabolites qui participent au maintien de l’homéostasie intestinale de l’hôte, facteur de bonne santé. Cette population bactérienne, dynamique, est en effet en constants échanges mutualistiques avec
Pour citer cet article : Bourlioux P, et al. Pourquoi la flore intestinale a-t-elle vocation à devenir médicament ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.03.005
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Transfert de microbiote intestinal l’hôte lui apportant ainsi des fonctions physiologiques essentielles telles que des fonctions métaboliques, de barrière et d’immunostimulation. Ces fonctions sont liées à trois types d’interactions : les interactions bactéries-aliments, bactéries-cellules de l’hôte et bactéries-bactéries. Concernant les interactions bactéries-aliments, tous les aliments non digérés ou non assimilés dans l’intestin grêle se retrouvent dans le côlon, où ils sont transformés en nutriments par le microbiote. Seuls les nutriments sont capables de traverser la barrière intestinale, sous forme d’acides aminés, di- et tripeptides, monoglycérides ou acides gras à chaîne courte, dont certains comme le butyrate, sont des substrats énergétiques indispensables pour les colonocytes [11,12]. De véritables dialogues s’installent entre les bactéries et les cellules, dialogues qui concernent notamment la production de mucus, la trophicité et le renouvellement de l’épithélium cellulaire, l’éducation et la stimulation du système immunitaire, le comportement via un axe maintenant bien reconnu « microbiote intestinal-cerveau », et aussi la régulation de la pression sanguine [13—16]. Enfin, les interactions bactéries-bactéries sont permanentes. C’est le quorum sensing [17] qui permet aux bactéries de dialoguer entre elles via des molécules signal qui vont réguler la composition du microbiote en fonction de l’environnement. Dans ces interactions interviennent également la production de métabolites et bactériocines, ainsi que la compétition pour des nutriments. C’est à ce niveau que l’on trouve l’effet barrière ou résistance à la colonisation qui protège l’hôte contre des envahisseurs potentiellement dangereux. Ainsi, le microbiote intestinal est un écosystème associé à l’hôte avec lequel il vit en symbiose pour le bien-être commun, à condition qu’il ne soit pas perturbé. Sa composition est propre à chaque être humain et dépend de facteurs multiples. La rupture de son équilibre et du dialogue organique va être à l’origine de perturbations avec, potentiellement, des conséquences pathologiques.
C’est un atout majeur de santé qu’il convient de protéger En effet, dans certaines circonstances, la perturbation qualitative ou quantitative de cet écosystème peut être à l’origine de maladies aiguës ou chroniques nécessitant une intervention pour rétablir l’équilibre. Grâce à l’étude du métagénome, il a été possible de montrer que certaines pathologies étaient étroitement liées à une dysbiose caractérisée par une diminution de la diversité bactérienne et donc par la diminution du nombre de gènes bactériens [18]. C’est ce qu’on observe dans les colites à Clostridium difficile, qui apparaissent après un traitement antibiotique qui détruit une grande partie de l’écosystème[19]. Des dysbioses ont été décrites dans un certain nombre de pathologies comme les maladies allergiques [20], les maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique) [21], l’obésité [22], le syndrome métabolique [23] notamment le diabète et les complications cardiovasculaires associées, et même l’autisme [24]. On peut aussi penser que ce type de traitement pourrait être
3 utile lorsqu’une thérapeutique, comme une chimiothérapie anticancéreuse ou une radiothérapie, est responsable d’une dysbiose.
La flore microbienne : médicament ? Il apparaît donc souhaitable sinon impératif de développer des moyens pour rétablir un microbiote bien diversifié en quantité et en qualité permettant le retour des dialogues équilibrés entre les bactéries et l’hôte. Pour cela, le transfert du microbiote intestinal d’un sujet sain à un patient porteur d’une de ces maladies paraît une solution attractive à condition que l’on ait des résultats expérimentaux permettant d’évaluer l’efficacité de ce transfert ainsi que la balance « bénéfice-risque », laquelle dépend du profil du receveur comme du donneur. Bien qu’aucun accident n’ait été à déplorer au cours de tous les essais cliniques publiés, la notion de « bénéfice-risque » l’emporte ici sur celle d’« efficacité-tolérance », car cette dernière notion suppose la connaissance des propriétés intrinsèques d’une substance ou d’une composition déterminée et stable. Or, par définition, le microbiote intestinal est un ensemble d’éléments d’une grande complexité qui varie dans le temps et selon les sujets. Son transfert du donneur au receveur vise, grâce au rééquilibrage de la biodiversité, à restaurer un dialogue rompu. Ce type de thérapeutique est connu depuis longtemps puisque le premier transfert publié pour traiter la colite pseudomembraneuse à C. difficile date de 1958 [25]. L’utilisation des antibiotiques a relégué cette pratique au second plan, mais les rechutes fréquentes malgré une antibiothérapie adaptée ont fait ré-émerger cette approche [26]. En fait, on peut qualifier le transfert de microbiote intestinal de naturel dans le règne animal quand on sait que certains animaux sont coprophages et que la première installation d’un microbiote exogène a lieu à la naissance. D’ailleurs, certains praticiens préconisent un ensemencement du tube digestif du nouveau-né dès la naissance avec le microbiote de la mère pour les enfants nés par césarienne car on connaît les différences très importantes dans leur microbiote en comparaison d’enfants nés par voie naturelle [27]. Certaines publications ont relevé des conséquences possibles néfastes en termes de santé [28]. Le transfert de microbiote apparaît ainsi être un médicament dont on pressent le potentiel dans nombre d’indications. Sa simple pratique le qualifie déjà juridiquement comme tel : l’inoculum vise en effet à restaurer des fonctions physiologiques, en exerc ¸ant une action de type immunologique et/ou métabolique et/ou pharmacologique (le mécanisme exact de son effet échappe encore à la compréhension scientifique)1 . Si la nature de la modification de l’écosystème et du dialogue reste à définir, les résultats cliniques obtenus depuis des années ont validé une application décisive du transfert de microbiote pour le traitement des infections chroniques sévères récidivantes par C. difficile [26]. Une récente étude suggère même que 1 Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal a finalité therapeutique: quel droit applicable en France? Ann Pharm Fr, soumis pour publication.
Pour citer cet article : Bourlioux P, et al. Pourquoi la flore intestinale a-t-elle vocation à devenir médicament ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.03.005
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ne pas y procéder serait non éthique, compte tenu de l’impuissance des antibiothérapies dans ce cas [29]. Le transfert de microbiote à visée thérapeutique marque ainsi une évolution profonde de la pensée, compte tenu de sa nouveauté conceptuelle, méthodologique, et l’on peut bien dire culturelle, du fait du siège intestinal de cette symbiose. Il reste à en déterminer le statut réglementaire et à en valider l’usage selon les indications, les modes de préparation et d’administration, afin d’écarter les risques (inhérents à sa production humaine) pour les patients bénéficiaires.
Les questions qui sont posées Le transfert de microbiote constitue donc une approche thérapeutique que l’on peut qualifier de nouvelle, au sens où : • cette pratique change d’échelle du fait de l’épuisement des antibiothérapies pour éradiquer C. difficile, et son intérêt croît à mesure de la découverte de son potentiel clinique dans d’autres indications ; • cette pratique ne relève pas des catégories établies dans la réglementation actuelle des médicaments en ¸ais et européen — ce qui n’a pas l’effet de droit franc l’interdire, mais place ses acteurs dans l’incertitude. L’intérêt bien documenté du transfert de microbiote pour le traitement de C. difficile est à l’origine de nombreuses demandes par les patients eux-mêmes, et son potentiel thérapeutique pressenti dans d’autres indications est à l’origine de demandes d’essais cliniques pour le traitement d’autres maladies. L’étiologie nous invite à considérer l’hypothèse qu’une rupture de l’équilibre microbien intestinal puisse être un facteur associé, voire même principal, de maladies graves et coûteuses. Cette pratique émergente qui nécessite d’être étudiée [1] nous conduit à poser les 3 grandes questions suivantes : • en l’absence encore de validation institutionnelle et de réglementation dédiée au plan communautaire et national, quelles sont les indications pour lesquelles sa pratique actuelle est éthique ? • en tant que médicament, quelle est la réglementation applicable ou potentiellement applicable, compte tenu de la spécificité de l’origine et de la variabilité du produit administré ? • quel est l’état des protocoles déposés auprès des différentes agences nationales, en vue de l’expérimentation clinique du transfert de microbiote intestinal et pour quelles indications ? Comment choisir le donneur ? Comment définir un microbiote sain et établir le bilan clinique et biologique permettant de limiter les éventuels risques liés à ce transfert ? Qui doit préparer le microbiote à administrer et comment ? Quelle voie d’administration choisir, et quels protocoles suivre ?
Déclarations d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article et remercient les personnalités auditées : Dr. Joël Doré, Pr. Harry Sokol, Pr. Francisca Joly, Pr. Antoine Andremont.
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Pour citer cet article : Bourlioux P, et al. Pourquoi la flore intestinale a-t-elle vocation à devenir médicament ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.03.005
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Pour citer cet article : Bourlioux P, et al. Pourquoi la flore intestinale a-t-elle vocation à devenir médicament ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.03.005
