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Was ist neu bei der Behandlung der Helicobacter-pylori-Infektion?
Infektionen mit Helicobacter pylori sind häufig. Die Therapie mit Antibiotika wird dadurch erschwert, dass Resistenzen gegenüber dem Erreger in den letzten Jahren zugenommen haben. So finden sich beispielsweise Clarithromycin-Resistenzen bei über 20 % der Zuwanderer aus Südosteuropa und der Türkei. In der Folge ist die Therapie differenzierter geworden. Die Ethnizität und das Geburtsland des Patienten sollen bei der Therapieentscheidung beachtet werden. Was sich sonst noch in der Behandlung der Helicobacter-pylori-Infektion getan hat, lesen Sie in dieser Übersicht.
Helicobacter pylori und Krankheiten | Der Befall mit Helicobacter pylori (HP) ist die häufigste chronische bakterielle Infektion beim Menschen. Die pathogenetische Rolle des HP für folgende Erkrankungen ist gesichert: ▶▶ Magenkarzinom ▶▶ Magenschleimhautentzündung (Typ-B-Gastritis) ▶▶ Lymphom des Mukosa assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom) ▶▶ gastroduodenale Ulkuskrankheit Assoziationen mit einer Reihe von anderen gastralen und extragastralen Erkrankungen sind ebenfalls belegt. HP-Prävalenz rückläufig | In den letzten Jahrzehnten hat in Deutschland die Inzidenz des distalen Magenkarzinoms deutlich abgenommen. Dies wird zurückgeführt auf ▶▶ die Verbesserung der Lebensmittelsicherheit, ▶▶ die Verbesserung der allgemeinen Lebensverhältnisse und ▶▶ insbesondere auf die signifikante Abnahme der HP-Prävalenz. Nicht nur das Magenkarzinom, sondern auch die HP-bedingte gastroduodenale Ulkuskrankheit haben in der gleichen Zeit deutlich abgenommen. HP bei verschiedenen Personengruppen | In Deutschland sind ca. 5 % der Kinder und 30 % der Erwachsenen mit HP infiziert. Bei Zuwanderern der 1. Generation ist die HP-Prävalenz oftmals wesentlich höher (36–86 %). Bei Patienten mit Ulcera ventriculi findet sich bei ca. 70 % eine ursächliche HP-Infektion, bei Zwölffingerdarmgeschwüren in bis zu 98 % [1]. Die HP-Infektion wird i. d. R. in der Kindheit von anderen Familienmitgliedern erworben. Nach erfolgreicher Eradikation beträgt die Reinfektionsrate ca. 1 % pro Jahr.
Diagnostik Die Diagnose einer HP-Infektion kann auf zwei Arten erfolgen: ▶▶ direkt ▶▶Histologie (Magenspiegelung) ▶▶HP-Antigentest im Stuhl ▶▶ indirekt ▶▶Antikörpernachweis ▶▶Ureaseaktivität (13C-Harnstoff-Atemtest) Mittels Ösophagogastroduodenoskopie inkl. Biopsieentnahmen sollten mögliche Komplikationen der HP-Infektion sicher diagnostiziert werden. Im Falle eines Magenulkus dienen gezielt aus dem Ulkus(rand) entnommene Gewebeproben dazu, ein Magenkarzinom auszuschließen. Eradikationskontrolle | Bei der Erfolgskontrolle einer Eradikationstherapie ist auf die Mindestzeitabstände zwischen Testdurchführung und vorausgegangener Behandlung zu achten. Das Intervall sollte mindestens 2 Wochen nach der letzten Protonenpumpeninhibitor (PPI)-Einnahme und mindestens 4 Wochen nach der letzten Antibio tikumeinnahme liegen [1]. Warum Kontrolle wichtig ist | Angesichts weltweit zunehmender Antibiotikaresistenzen gegen HP kommt der Eradikationskontrolle eine immer größere Bedeutung zu. Die Kontrolluntersuchungen dienen zum einen der Dokumentation des Behandlungsergebnisses, zum anderen liefern sie wichtige Informationen zur Entwicklung von Antibiotikaresistenzen oder zu einer unzureichenden Therapieadhärenz [2].
▶▶ Die HP-Infektion ist die häufigste Ursache
gastroduodenaler Ulzera. ▶▶ Nicht-invasive Nachweismethoden:
Die Übertragung von HP erfolgt oral-oral, fäkal-oral und gastral-oral.
▶▶ 13C-Harnstoff-Atemtest ▶▶ HP-Stuhl-Antigentest
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Antibiotikaresistenzen Clarithromycin-Resistenz auf dem Vormarsch | Clarithromycin (CLA) ist das am häufigsten in der Standardtherapie angewandte Antibiotikum. Die Resistenz gegenüber dieser Substanz ist in Europa gestiegen [3]. Laut den veröffentlichten Daten des Nationalen Referenzzentrums (NRZ) liegt die Prävalenz der primären CLA-Resistenz in Deutschland bei etwa 10 %. Ähnlich verhält es sich in einzelnen Regionen innerhalb Deutschlands [4]. Im Gegensatz dazu liegt die Resistenz in manchen anderen Ländern (zum Beispiel in der Türkei) bei bis zu 35–50 % [3, 5–8]. Eine deutlich höhere CLA- Resistenzrate findet sich mit über 60 % nach Eradikationstherapien unterschiedlicher Art und Anzahl [9, 10]. Bei Kindern und Jugendlichen liegt die CLA-Resistenz bei 2 0–30 % [11]. Die bakterielle Resistenz ist neben einer geringen Therapieadhärenz der wichtigste Faktor für das Versagen einer HP-Eradikationstherapie. Es besteht eine deutliche Korrelation zwischen dem Makrolidverbrauch und der Häufigkeit der Resistenz [3].
Tab. 1 Indikationen zur HP-Eradikation.
Klinische Folgen der CLA-Resistenz | Die CLA- Resistenz hat erhebliche klinische Konsequenzen: ▶▶ Es muss mit einer Reduktion der Eradikationsquote einer CLA-basierten Dreifachtherapie um bis zu 50 % gerechnet werden. ▶▶ Bei einer Prävalenz der Resistenz von über 20 % ist ein Therapieerfolg in deutlich weniger als 80 % der Fälle zu erwarten. ▶▶ Eine 80 %-Eradikationsrate gilt als minimale Schwelle für die Empfehlung eines speziellen Erstlinientherapie-Schemas. Dies weist auf die Notwendigkeit und Sinnhaftigkeit einer primären Resistenzprüfung hin.
Indikation zur HP-Eradikation Duodenal- / Magenulkus (einschl. komplizierter peptischer Ulkuserkrankungen) Nicht-ulzeröse Dyspepsie (d. h. funktionelle Dyspepsie; Diagnose: endoskopisch) MALT-Lymphom Atrophische Gastritis nach subtotaler Magenresektion positive Familienanamnese für Magenkarzinom Langzeiteinnahme von PPI vor Beginn einer chronischen NSAR-Einnahme bei ASS-induzierten Läsionen, die geblutet haben Spezielle Indikationen bei HP-Infektion ohne gastroduodenale Läsion bei Eisenmangelanämie ohne sonstige gesicherte Ursache
Metronidazol-Resistenz weltweit | Die Resistenz gegenüber Metronidazol (MET) ist weltweit deutlich häufiger als die CLA-Resistenz: ▶▶ 30–60 % in Europa ▶▶ bis zu 80 % bspw. in Mittelamerika, Afrika, China Im Patientengut des deutschen NRZ lag die durchschnittliche primäre MET-Resistenz bei knapp 30 %. Nach erfolgloser Eradikation stieg der Anteil resistenter Stämme –ähnlich wie bei der CLA- Resistenz – auf über 60 % [9, 10]. Dreifachtherapie | Die sog. Tripeltherapie besteht aus einem PPI und 2 verschiedenen Antibiotika (italienische Variante: CLA + MET; französische Variante: CLA + Amoxicillin). Im Rahmen einer solchen Therapie kann der Eradikationserfolg auf 70–80 % abfallen. Die Standard-Dreifachtherapie mit PPI, CLA und Amoxicillin (oder MET) hat in den letzten Jahren einen Wirkungsverlust hinnehmen müssen [3, 12]. Dies liegt u.a. an der zunehmenden Antibiotikaresistenz. Wirksame neue Schemata beinhalten sequentiell oder gleichzeitig verabreichte Antibiotika in Form von Vierfachtherapien. Vierfachtherapie | Ein Abfall des Eradikationserfolgs ist bei der „Quadrupeltherapie“ ( PPI + 3 verschiedene Antibiotika wie CLA, Amoxicillin und MET) kein großes Thema, vor allem dann nicht, wenn diese länger als 7 Tage gegeben wird [12, 13]. In diesen Fällen bestehen keine Unterschiede bei der Behandlung von Patienten mit METempfindlichen oder MET-resistenten Stämmen. Bismut kann den Platz eines der drei Antibiotika einnehmen, so dass solche Schemata nur zwei Antibiotika (z. B. Tetracyclin und Metronidazol) enthalten. Die Nitroimidazol-Resistenz hat deutlich weniger ausgeprägte klinische Konsequenzen als die CLA-Resistenz.
Resistenzen gegen andere Antibiotika | Die Prävalenz der Resistenz gegenüber Chinolonen und Rifamycinen beträgt weltweit 0–30 bzw. 0–5 %. Im Untersuchungsmaterial des deutschen NRZ wurden in den letzten Jahren eine durchschnittliche Chinolon-Resistenz von etwa 14,1 % bei Erwachsenen beobachtet; diese ist jedoch aufgrund des Verbrauchs von Chinolonen aufgrund anderer bakterieller Infektionen deutlich angestiegen [9, 10]. Resistenzen gegenüber Tetracyclin und Amoxicillin spielen hierzulande bisher keine Rolle. Europaweit nehmen die Antibiotikaresistenzen gegen HP (v. a. Clarithromycin und Chinolone) zu.
bei idiopathisch-thrombozytopenischer Purpura bei Vitamin-B12-Mangel nach Ausschluss anderer Ursachen MALT: Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe, PPI: Protonenpumpen-Inhibitor, NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika, ASS: Acetylsalicylsäure
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HP-Eradikationstherapie Wann gegen HP vorgehen? | Die Indikationen für eine HP-Eradikationstherapie sind in ▶ Tab. 1 auf-
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Übersicht gelistet [1, 14]. Basierend auf den Beschlüssen der Maastricht-IV / 2011-Konsensus-Konferenz [14] werden zur Initialtherapie die Kombinationen eines PPI mit CLA + AMO oder mit CLA + MET sowie eine (Bismut-)Vierfachtherapie empfohlen.
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Therapielinien: neue Empfehlungen
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Erstlinientherapie | In Regionen und Bevölkerungsgruppen mit einer CLA-Resistenz unter 15–20 % bleibt die Standard-Tripeltherapie die bevorzugte Erstlinienbehandlung (▶ Abb. 1). In Regionen bzw. Zuwanderergruppen mit einer CLA-Resistenz von > 20 % wird eine (Bismut- basierte) Vierfachtherapie als Erstlinientherapie empfohlen.
Neue Zusammensetzung | Um die Therapieadhärenz zu einer Bismut-haltigen Vierfachtherapie zu verbessern, wurde vor kurzem eine neue galenische Zusammensetzung entwickelt, die in einer einzigen Kapsel die Wirkstoffe Bismutsubzitrat, MET und Tetracyclin enthält [12]. Zusätzlich wird 2 × täglich ein PPI eingenommen und für 10 Tage therapiert. Alternativ kann eine Nicht-Bismut- basierte Vierfachtherapie versucht werden. Zweitlinientherapie | Versagt die Erstlinientherapie, wird die Zweitlinientherapie in Abhängigkeit von der bereits durchgeführten Behandlung gewählt (▶ Abb. 1). Bislang galt in Deutschland Levofloxacin als das effektivste Antibiotikum für die Zweitlinienbehandlung; es wird meist mit Amoxicillin kombiniert. Allerdings haben in letzter Zeit auch die Resistenzen gegen Levofloxacin stark zugenommen [3, 4, 10]. Vor einem Einsatz
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dieses Chinolons sollte daher eine Resistenztestung erfolgen. Reservemedikament ist Rifabutin, das deshalb oftmals in der Drittlinienbehandlung zum Einsatz kommt und (bislang) nur sehr selten Resistenzen aufweist. Spätestens nach erfolgloser Zweitlinientherapie sollte eine HP-Resistenztestung erfolgen.
Vorsicht Ulkus! | Wichtig ist darauf hinzuweisen, dass unter bestimmten Umständen die erfolgreiche HP-Eradikation nicht ausreicht, um den Risikopatienten ausreichend vor einem gastroduodenalem Ulkus zu schützen. Cave Patienten, die langfristig nichtsteroidale Antirheumatika einnehmen und darunter gastroduodenale Ulzera entwickelt haben, müssen selbst nach erfolgreicher HP-Eradikation langfristig PPI einnehmen.
Abb. 2 Rate an primären Resistenzen von Clarithromycin gegen HP bei Erwachsenen in Europa (2008–2009) [3].
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In den neuen europäischen Empfehlungen wird die Erstlinientherapie in Abhängigkeit von der regionalen CLA-Resistenz ausgewählt.
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HP-Infektion und Migranten
Prof. Dr. med. Hans Scherübl ist Chefarzt der Klinik für Innere Medizin - Gastroenterologie, Gastrointestinale Onkologie und Infektiologie, Vivantes Klinikum Am Urban, Berlin [email protected]
Prof. Dr. med. Wolfgang Fischbach ist Chefarzt der Medizinischen Klinik II und Ärztlicher Driektor des Klinikums Aschaffenburg wolfgang.fischbach@ klinikum-aschaffenburg.de
Gesundheitsrisiken aus dem Ausland | Menschen, die im Laufe ihres Lebens das Land ihrer Eltern verlassen (müssen) und in ein anderes Land übersiedeln, konservieren oftmals für einige Zeit die epidemiologischen, sozioökonomischen und soziokulturellen Gesundheitsrisiken, welche das Land ihrer Kindheit kennzeichnen. Die Adaptation an die neue Umwelt erfolgt meist recht schnell. Bereits die nächste (oder übernächste) Generation weist i. d. R. die gleichen Krankheitsrisiken auf wie die in der neuen Heimat geborenen Menschen [15].
HP-Infektionshäufigkeit gleicht sich an | Zwar schwankt die Prävalenz der HP-Infektion zwischen einzelnen Ländern und Regionen erheblich, ihre Häufigkeit gleicht sich jedoch oftmals innerhalb einer Generation an die Infektionsrate der seit langem einheimischen Bevölkerung an [15– 17]. Bei der Behandlung der HP-Infektion stehen deshalb meist weniger die 2. oder 3. Generation, sondern vielmehr die 1. Generation, d. h. die in der früheren Heimat geborene Zuwanderer-Generation, im Fokus des Interesses. Da die HP-Infektion in der Regel in der Kindheit erworben wird, tragen 36–92 % der Zuwanderer die HP-Keime ihres Herkunftlandes im Magen [1, 18, 19]
PD Dr. med. Erik Glocker ist Facharzt für Medizinische Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie und arbeitet am Institut für Med. Mikrobiologie und Hygiene, Universitätsklinkum Freiburg Erik-Oliver.Glocker@ uniklinik-freiburg.de
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Peter Malfertheiner ist Direktor der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Magdeburg peter.malfertheiner@ med.ovgu.de Interessenkonflikt H.S.: Aptalis; P. M.: Aptalis, Takeda; W. F. und E. G.: keine DOI 10.1055/s-0041-100463 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 277–280 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
Resistenzraten im Vergleich | Megraud et al. [3] verglichen die CLA-Resistenzraten von HP aus verschiedenen europäischen Ländern (▶ Abb. 2). Die teilnehmenden Laboratorien von Österreich, Ungarn, Portugal, Italien und Griechenland gaben die jeweiligen Raten der HP-Keime mit deutlich > 20 % an. Werte aus Rumänien liegen ebenfalls > 20 % [5]. In der Türkei wird die CLA-Resistenzrate von einigen Autoren mit 40–50 % angegeben [6–8]. Heimatland des Patienten beachten | Bedürfen Touristen aus diesen Ländern einer HP-Eradikationstherapie, so wird es hilfreich sein, die genannten CLA-Resistenzraten bei der Wahl eines geeigneten Behandlungsschemas zu berücksichtigen oder zunächst eine Resistenztestung durchzuführen. Anders verhält es sich vermutlich bei der 2. und 3. Einwanderergeneration. Sind die Zuwandererkinder in Deutschland geboren und wachsen sie unter ähnlichen Lebensgewohnheiten auf, gleichen sich die HP-Prävalenzen und Resistenzraten an die der restlichen Bevölkerung an [20, 21]. To Dos für die Zukunft | Es ist zu begrüßen, wenn das NRZ in Zukunft ▶▶ die HP-Resistenzraten für einzelne Zuwanderergruppen differenziert, ▶▶ Ethnizitäten untersucht und ▶▶ beides dokumentieren wird.
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Eine kontinuierliche Überwachung der HP-Resistenzraten ist essentiell, um auch in Zukunft eine hohe Eradikationsquote der Erstlinientherapie zu gewährleisten. Die Ethnizität soll bei der Auswahl des Eradikationsschemas in Zukunft möglicherweise mitberücksichtigt werden [20, 22]. Therapieadhärenz | Wie bereits erwähnt, ist neben möglichen Antibiotikaresistenzen die Therapieadhärenz der wichtigste Faktor für eine erfolgreiche HP-Eradikation. Eine hohe Therapieadhärenz bedarf eines engagierten Behandlungsteams und eines motivierten Patienten, um mögliche Hindernisse (wie z. B. Sprachbarrieren) gemeinsam zu meistern. Eine gute persönliche Arzt-Patienten-Beziehung steigert den Eradikationserfolg signifikant [23–25]. Konsequenz für Klinik und Praxis ▶▶ Weltweit nehmen die Antibiotikaresistenzen
gegen HP zu. ▶▶ Vor der Auswahl des HP-Eradikationsschemas
soll die Gabe von Antibiotika aufgrund anderer Infektionen evaluiert und das Geburtsland in Betracht gezogen werden. ▶▶ Die HP-Eradikationstherapie wird differenzierter. ▶▶ Der HP-Eradikationserfolg sollte in jedem Fall überprüft werden. Literatur 1 Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC et al. S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit” der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie, Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie – AWMFRegister-Nr. 021 / Z Gastroenterol 2009; 47: 1230–1263 2 Matthes J, Albus C: Improving adherence with medication – a selective literature review based on the example of hypertension treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 41–47 3 Megraud F, Coenen S, Versporten A et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013; 62: 34–42 4 Selgrad M, Meile J, Bornschein J et al. Antibiotic susceptibility of Helicobacter pylori in central Germany and its relationship with the number of eradication therapies. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013: 25: 1257–1260 5 Ilie M, Popa M, Chifiriuc MC et al. Helicobacter pylori cultivation from gastric biopsies and susceptibility to antibiotics used in empirical therapy. Roum Arch Microbiol Immunol 2011; 70: 60–64 6 Onder G, Aydin A, Akarca U et al. High Helicobacter pylori resistance rate to clarithromycin in Turkey. J Clin Gastroenterol 2007; 41: 747–750
Widmung Diese Arbeit ist Herrn Prof. Dr. med. Walter Londong, Ehrenmitglied der Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie in Berlin und Brandenburg e. V., anlässlich seines 75. Geburtstages gewidmet (H. S.).
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7 Sezgin O, Aslan G, Altintaş E et al. Detection of point mutations on 23S rRNA of Helicobacter pylori and resistance to clarithromycin with PCR-RFLP in gastric biopsy specimens in Mersin, Turkey. Turk J Gastroenterol 2008; 19: 163–167 8 Toros AB, Ince AT, Kesici B et al. A new modified concomitant therapy for Helicobacter pylori eradication in Turkey. Helicobacter 2011; 16: 225–228 9 Wüppenhorst N, Draeger S, Stüger HP et al. Prospective multicentre study on antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Germany. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 3127–3133 10 Wueppenhorst N, Stueger HP, Kist M, Glocker EO. High secondary resistance to quinolones in German Helicobacter pylori clinical isolates. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 1562–1566 11 Koletzko S, Jones N, Goodman K et al. Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for helicobacter pylori Infection in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 53: 230–243 12 Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, openlabel, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 905–913 13 Molina-Infante J, Romano M, Fernandez-Bermejo M et al. Optimized nonbismuth quadruple therapies cure most patients with Helicobacter pylori infection in populations with high rates of antibiotic resistance. Gastroenterology 2013; 145: 121–128 14 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646–664 15 Moradi T, Delfino RJ, Bergström SR et al. Cancer risk among Scandinavian immigrants in the US and Scandinavian residents compared with US whites, 1973-89. Eur J Cancer Prev 1998; 7: 117–125 16 Seery JP, Henshaw DJ, Sandhu PJ et al. Helicobacter pylori infection and upper gastrointestinal patholgy in a British immigrant Indian community. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 191–194
17 Tsai CJ, Perry S, Sanchez L, Parsonnet J. Helicobacter pylori infection in different generations of Hispanics in the San Francisco Bay Area. Am J Epidemiol 2005; 162: 351–357 18 den Hollander WJ, Holster IL, den Hoed CM et al. Ethnicity is a strong predictor for Helicobacter pylori infection in young women in a multi-ethnic European city. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 1705–1711 19 Ozaydin N, Turkyilmaz SA, Cali S. Prevalence and risk factors of helicobacter pylori in Turkey: a nationallyrepresentative, cross-sectional, screening with the 13C-Urea breath test. BMC Public Health 2013; 13: 1215 20 Loffeld RJ, Werdmuller BF. Changes in Antibiotic Susceptibility of Helicobacter pylori in the Course of Eight Years in the Zaanstreek Region in The Netherlands. Gastroenterol Res Pract 2013; 2013: 625937 21 Porsch-Ozcürümez M, Doppl W, Hardt PD et al. Impact of migration on Helicobacter pylori seroprevalence in the offspring of Turkish immigrants in Germany. Turk J Pediatr 2003; 45: 203–208 22 Uygun A, Ozel AM, Sivri B et al. Efficacy of a modified sequential therapy including bismuth subcitrate as first-line therapy to eradicate Helicobacter pylori in a Turkish population. Helicobacter 2012; 17: 486–490 23 Cho A, Chaudhry A, Minsky-Primus L et al. Follow-up care after a diagnosis of Helicobacter pylori infection in an Asian immigrant cohort. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 29–32 24 O’Connor J, Taneike I, O’Morain C. Improving Compliance with Helicobacter Pylori Eradication Therapy: When and How? Therap Adv Gastroenterol 2009; 2: 273–279 25 Zullo A, Hassan C, Andriani A et al. Eradication therapy for Helicobacter pylori in patients with gastric MALT lymphoma: a pooled data analysis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1932–1937
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Infektionen mit Helicobacter pylori sind häufig. Die Therapie mit Antibiotika wird dadurch erschwert, dass Resistenzen gegenüber dem Erreger in den letzten Jahren zugenommen haben. So finden sich beispielsweise Clarithromycin-Resistenzen bei über 20 % der Zuwanderer aus Südosteuropa und der Türkei. In der Folge ist die Therapie differenzierter geworden. Die Ethnizität und das Geburtsland des Patienten sollen bei der Therapieentscheidung beachtet werden. Was sich sonst noch in der Behandlung der Helicobacter-pylori-Infektion getan hat, lesen Sie in dieser Übersicht.
Helicobacter pylori und Krankheiten | Der Befall mit Helicobacter pylori (HP) ist die häufigste chronische bakterielle Infektion beim Menschen. Die pathogenetische Rolle des HP für folgende Erkrankungen ist gesichert: ▶▶ Magenkarzinom ▶▶ Magenschleimhautentzündung (Typ-B-Gastritis) ▶▶ Lymphom des Mukosa assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom) ▶▶ gastroduodenale Ulkuskrankheit Assoziationen mit einer Reihe von anderen gastralen und extragastralen Erkrankungen sind ebenfalls belegt. HP-Prävalenz rückläufig | In den letzten Jahrzehnten hat in Deutschland die Inzidenz des distalen Magenkarzinoms deutlich abgenommen. Dies wird zurückgeführt auf ▶▶ die Verbesserung der Lebensmittelsicherheit, ▶▶ die Verbesserung der allgemeinen Lebensverhältnisse und ▶▶ insbesondere auf die signifikante Abnahme der HP-Prävalenz. Nicht nur das Magenkarzinom, sondern auch die HP-bedingte gastroduodenale Ulkuskrankheit haben in der gleichen Zeit deutlich abgenommen. HP bei verschiedenen Personengruppen | In Deutschland sind ca. 5 % der Kinder und 30 % der Erwachsenen mit HP infiziert. Bei Zuwanderern der 1. Generation ist die HP-Prävalenz oftmals wesentlich höher (36–86 %). Bei Patienten mit Ulcera ventriculi findet sich bei ca. 70 % eine ursächliche HP-Infektion, bei Zwölffingerdarmgeschwüren in bis zu 98 % [1]. Die HP-Infektion wird i. d. R. in der Kindheit von anderen Familienmitgliedern erworben. Nach erfolgreicher Eradikation beträgt die Reinfektionsrate ca. 1 % pro Jahr.
Diagnostik Die Diagnose einer HP-Infektion kann auf zwei Arten erfolgen: ▶▶ direkt ▶▶Histologie (Magenspiegelung) ▶▶HP-Antigentest im Stuhl ▶▶ indirekt ▶▶Antikörpernachweis ▶▶Ureaseaktivität (13C-Harnstoff-Atemtest) Mittels Ösophagogastroduodenoskopie inkl. Biopsieentnahmen sollten mögliche Komplikationen der HP-Infektion sicher diagnostiziert werden. Im Falle eines Magenulkus dienen gezielt aus dem Ulkus(rand) entnommene Gewebeproben dazu, ein Magenkarzinom auszuschließen. Eradikationskontrolle | Bei der Erfolgskontrolle einer Eradikationstherapie ist auf die Mindestzeitabstände zwischen Testdurchführung und vorausgegangener Behandlung zu achten. Das Intervall sollte mindestens 2 Wochen nach der letzten Protonenpumpeninhibitor (PPI)-Einnahme und mindestens 4 Wochen nach der letzten Antibio tikumeinnahme liegen [1]. Warum Kontrolle wichtig ist | Angesichts weltweit zunehmender Antibiotikaresistenzen gegen HP kommt der Eradikationskontrolle eine immer größere Bedeutung zu. Die Kontrolluntersuchungen dienen zum einen der Dokumentation des Behandlungsergebnisses, zum anderen liefern sie wichtige Informationen zur Entwicklung von Antibiotikaresistenzen oder zu einer unzureichenden Therapieadhärenz [2].
▶▶ Die HP-Infektion ist die häufigste Ursache
gastroduodenaler Ulzera. ▶▶ Nicht-invasive Nachweismethoden:
Die Übertragung von HP erfolgt oral-oral, fäkal-oral und gastral-oral.
▶▶ 13C-Harnstoff-Atemtest ▶▶ HP-Stuhl-Antigentest
Scherübl H et al. Was ist neu ... Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 277–280
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Hans Scherübl, Wolfgang Fischbach, Erik Glocker, Peter Malfertheiner
Übersicht
Antibiotikaresistenzen Clarithromycin-Resistenz auf dem Vormarsch | Clarithromycin (CLA) ist das am häufigsten in der Standardtherapie angewandte Antibiotikum. Die Resistenz gegenüber dieser Substanz ist in Europa gestiegen [3]. Laut den veröffentlichten Daten des Nationalen Referenzzentrums (NRZ) liegt die Prävalenz der primären CLA-Resistenz in Deutschland bei etwa 10 %. Ähnlich verhält es sich in einzelnen Regionen innerhalb Deutschlands [4]. Im Gegensatz dazu liegt die Resistenz in manchen anderen Ländern (zum Beispiel in der Türkei) bei bis zu 35–50 % [3, 5–8]. Eine deutlich höhere CLA- Resistenzrate findet sich mit über 60 % nach Eradikationstherapien unterschiedlicher Art und Anzahl [9, 10]. Bei Kindern und Jugendlichen liegt die CLA-Resistenz bei 2 0–30 % [11]. Die bakterielle Resistenz ist neben einer geringen Therapieadhärenz der wichtigste Faktor für das Versagen einer HP-Eradikationstherapie. Es besteht eine deutliche Korrelation zwischen dem Makrolidverbrauch und der Häufigkeit der Resistenz [3].
Tab. 1 Indikationen zur HP-Eradikation.
Klinische Folgen der CLA-Resistenz | Die CLA- Resistenz hat erhebliche klinische Konsequenzen: ▶▶ Es muss mit einer Reduktion der Eradikationsquote einer CLA-basierten Dreifachtherapie um bis zu 50 % gerechnet werden. ▶▶ Bei einer Prävalenz der Resistenz von über 20 % ist ein Therapieerfolg in deutlich weniger als 80 % der Fälle zu erwarten. ▶▶ Eine 80 %-Eradikationsrate gilt als minimale Schwelle für die Empfehlung eines speziellen Erstlinientherapie-Schemas. Dies weist auf die Notwendigkeit und Sinnhaftigkeit einer primären Resistenzprüfung hin.
Indikation zur HP-Eradikation Duodenal- / Magenulkus (einschl. komplizierter peptischer Ulkuserkrankungen) Nicht-ulzeröse Dyspepsie (d. h. funktionelle Dyspepsie; Diagnose: endoskopisch) MALT-Lymphom Atrophische Gastritis nach subtotaler Magenresektion positive Familienanamnese für Magenkarzinom Langzeiteinnahme von PPI vor Beginn einer chronischen NSAR-Einnahme bei ASS-induzierten Läsionen, die geblutet haben Spezielle Indikationen bei HP-Infektion ohne gastroduodenale Läsion bei Eisenmangelanämie ohne sonstige gesicherte Ursache
Metronidazol-Resistenz weltweit | Die Resistenz gegenüber Metronidazol (MET) ist weltweit deutlich häufiger als die CLA-Resistenz: ▶▶ 30–60 % in Europa ▶▶ bis zu 80 % bspw. in Mittelamerika, Afrika, China Im Patientengut des deutschen NRZ lag die durchschnittliche primäre MET-Resistenz bei knapp 30 %. Nach erfolgloser Eradikation stieg der Anteil resistenter Stämme –ähnlich wie bei der CLA- Resistenz – auf über 60 % [9, 10]. Dreifachtherapie | Die sog. Tripeltherapie besteht aus einem PPI und 2 verschiedenen Antibiotika (italienische Variante: CLA + MET; französische Variante: CLA + Amoxicillin). Im Rahmen einer solchen Therapie kann der Eradikationserfolg auf 70–80 % abfallen. Die Standard-Dreifachtherapie mit PPI, CLA und Amoxicillin (oder MET) hat in den letzten Jahren einen Wirkungsverlust hinnehmen müssen [3, 12]. Dies liegt u.a. an der zunehmenden Antibiotikaresistenz. Wirksame neue Schemata beinhalten sequentiell oder gleichzeitig verabreichte Antibiotika in Form von Vierfachtherapien. Vierfachtherapie | Ein Abfall des Eradikationserfolgs ist bei der „Quadrupeltherapie“ ( PPI + 3 verschiedene Antibiotika wie CLA, Amoxicillin und MET) kein großes Thema, vor allem dann nicht, wenn diese länger als 7 Tage gegeben wird [12, 13]. In diesen Fällen bestehen keine Unterschiede bei der Behandlung von Patienten mit METempfindlichen oder MET-resistenten Stämmen. Bismut kann den Platz eines der drei Antibiotika einnehmen, so dass solche Schemata nur zwei Antibiotika (z. B. Tetracyclin und Metronidazol) enthalten. Die Nitroimidazol-Resistenz hat deutlich weniger ausgeprägte klinische Konsequenzen als die CLA-Resistenz.
Resistenzen gegen andere Antibiotika | Die Prävalenz der Resistenz gegenüber Chinolonen und Rifamycinen beträgt weltweit 0–30 bzw. 0–5 %. Im Untersuchungsmaterial des deutschen NRZ wurden in den letzten Jahren eine durchschnittliche Chinolon-Resistenz von etwa 14,1 % bei Erwachsenen beobachtet; diese ist jedoch aufgrund des Verbrauchs von Chinolonen aufgrund anderer bakterieller Infektionen deutlich angestiegen [9, 10]. Resistenzen gegenüber Tetracyclin und Amoxicillin spielen hierzulande bisher keine Rolle. Europaweit nehmen die Antibiotikaresistenzen gegen HP (v. a. Clarithromycin und Chinolone) zu.
bei idiopathisch-thrombozytopenischer Purpura bei Vitamin-B12-Mangel nach Ausschluss anderer Ursachen MALT: Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe, PPI: Protonenpumpen-Inhibitor, NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika, ASS: Acetylsalicylsäure
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HP-Eradikationstherapie Wann gegen HP vorgehen? | Die Indikationen für eine HP-Eradikationstherapie sind in ▶ Tab. 1 auf-
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Übersicht gelistet [1, 14]. Basierend auf den Beschlüssen der Maastricht-IV / 2011-Konsensus-Konferenz [14] werden zur Initialtherapie die Kombinationen eines PPI mit CLA + AMO oder mit CLA + MET sowie eine (Bismut-)Vierfachtherapie empfohlen.
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Therapielinien: neue Empfehlungen
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Erstlinientherapie | In Regionen und Bevölkerungsgruppen mit einer CLA-Resistenz unter 15–20 % bleibt die Standard-Tripeltherapie die bevorzugte Erstlinienbehandlung (▶ Abb. 1). In Regionen bzw. Zuwanderergruppen mit einer CLA-Resistenz von > 20 % wird eine (Bismut- basierte) Vierfachtherapie als Erstlinientherapie empfohlen.
Neue Zusammensetzung | Um die Therapieadhärenz zu einer Bismut-haltigen Vierfachtherapie zu verbessern, wurde vor kurzem eine neue galenische Zusammensetzung entwickelt, die in einer einzigen Kapsel die Wirkstoffe Bismutsubzitrat, MET und Tetracyclin enthält [12]. Zusätzlich wird 2 × täglich ein PPI eingenommen und für 10 Tage therapiert. Alternativ kann eine Nicht-Bismut- basierte Vierfachtherapie versucht werden. Zweitlinientherapie | Versagt die Erstlinientherapie, wird die Zweitlinientherapie in Abhängigkeit von der bereits durchgeführten Behandlung gewählt (▶ Abb. 1). Bislang galt in Deutschland Levofloxacin als das effektivste Antibiotikum für die Zweitlinienbehandlung; es wird meist mit Amoxicillin kombiniert. Allerdings haben in letzter Zeit auch die Resistenzen gegen Levofloxacin stark zugenommen [3, 4, 10]. Vor einem Einsatz
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/LQLH 1DFK5HVLVWHQ]WHVWXQJ Abb. 1 Derzeitige Empfehlungen zur medikamentösen HP-Eradikationstherapie (Maastricht-IV / 2011-Konsensus-Konferenz [14]).
dieses Chinolons sollte daher eine Resistenztestung erfolgen. Reservemedikament ist Rifabutin, das deshalb oftmals in der Drittlinienbehandlung zum Einsatz kommt und (bislang) nur sehr selten Resistenzen aufweist. Spätestens nach erfolgloser Zweitlinientherapie sollte eine HP-Resistenztestung erfolgen.
Vorsicht Ulkus! | Wichtig ist darauf hinzuweisen, dass unter bestimmten Umständen die erfolgreiche HP-Eradikation nicht ausreicht, um den Risikopatienten ausreichend vor einem gastroduodenalem Ulkus zu schützen. Cave Patienten, die langfristig nichtsteroidale Antirheumatika einnehmen und darunter gastroduodenale Ulzera entwickelt haben, müssen selbst nach erfolgreicher HP-Eradikation langfristig PPI einnehmen.
Abb. 2 Rate an primären Resistenzen von Clarithromycin gegen HP bei Erwachsenen in Europa (2008–2009) [3].
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In den neuen europäischen Empfehlungen wird die Erstlinientherapie in Abhängigkeit von der regionalen CLA-Resistenz ausgewählt.
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Übersicht
HP-Infektion und Migranten
Prof. Dr. med. Hans Scherübl ist Chefarzt der Klinik für Innere Medizin - Gastroenterologie, Gastrointestinale Onkologie und Infektiologie, Vivantes Klinikum Am Urban, Berlin [email protected]
Prof. Dr. med. Wolfgang Fischbach ist Chefarzt der Medizinischen Klinik II und Ärztlicher Driektor des Klinikums Aschaffenburg wolfgang.fischbach@ klinikum-aschaffenburg.de
Gesundheitsrisiken aus dem Ausland | Menschen, die im Laufe ihres Lebens das Land ihrer Eltern verlassen (müssen) und in ein anderes Land übersiedeln, konservieren oftmals für einige Zeit die epidemiologischen, sozioökonomischen und soziokulturellen Gesundheitsrisiken, welche das Land ihrer Kindheit kennzeichnen. Die Adaptation an die neue Umwelt erfolgt meist recht schnell. Bereits die nächste (oder übernächste) Generation weist i. d. R. die gleichen Krankheitsrisiken auf wie die in der neuen Heimat geborenen Menschen [15].
HP-Infektionshäufigkeit gleicht sich an | Zwar schwankt die Prävalenz der HP-Infektion zwischen einzelnen Ländern und Regionen erheblich, ihre Häufigkeit gleicht sich jedoch oftmals innerhalb einer Generation an die Infektionsrate der seit langem einheimischen Bevölkerung an [15– 17]. Bei der Behandlung der HP-Infektion stehen deshalb meist weniger die 2. oder 3. Generation, sondern vielmehr die 1. Generation, d. h. die in der früheren Heimat geborene Zuwanderer-Generation, im Fokus des Interesses. Da die HP-Infektion in der Regel in der Kindheit erworben wird, tragen 36–92 % der Zuwanderer die HP-Keime ihres Herkunftlandes im Magen [1, 18, 19]
PD Dr. med. Erik Glocker ist Facharzt für Medizinische Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie und arbeitet am Institut für Med. Mikrobiologie und Hygiene, Universitätsklinkum Freiburg Erik-Oliver.Glocker@ uniklinik-freiburg.de
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Peter Malfertheiner ist Direktor der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Magdeburg peter.malfertheiner@ med.ovgu.de Interessenkonflikt H.S.: Aptalis; P. M.: Aptalis, Takeda; W. F. und E. G.: keine DOI 10.1055/s-0041-100463 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 277–280 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
Resistenzraten im Vergleich | Megraud et al. [3] verglichen die CLA-Resistenzraten von HP aus verschiedenen europäischen Ländern (▶ Abb. 2). Die teilnehmenden Laboratorien von Österreich, Ungarn, Portugal, Italien und Griechenland gaben die jeweiligen Raten der HP-Keime mit deutlich > 20 % an. Werte aus Rumänien liegen ebenfalls > 20 % [5]. In der Türkei wird die CLA-Resistenzrate von einigen Autoren mit 40–50 % angegeben [6–8]. Heimatland des Patienten beachten | Bedürfen Touristen aus diesen Ländern einer HP-Eradikationstherapie, so wird es hilfreich sein, die genannten CLA-Resistenzraten bei der Wahl eines geeigneten Behandlungsschemas zu berücksichtigen oder zunächst eine Resistenztestung durchzuführen. Anders verhält es sich vermutlich bei der 2. und 3. Einwanderergeneration. Sind die Zuwandererkinder in Deutschland geboren und wachsen sie unter ähnlichen Lebensgewohnheiten auf, gleichen sich die HP-Prävalenzen und Resistenzraten an die der restlichen Bevölkerung an [20, 21]. To Dos für die Zukunft | Es ist zu begrüßen, wenn das NRZ in Zukunft ▶▶ die HP-Resistenzraten für einzelne Zuwanderergruppen differenziert, ▶▶ Ethnizitäten untersucht und ▶▶ beides dokumentieren wird.
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Eine kontinuierliche Überwachung der HP-Resistenzraten ist essentiell, um auch in Zukunft eine hohe Eradikationsquote der Erstlinientherapie zu gewährleisten. Die Ethnizität soll bei der Auswahl des Eradikationsschemas in Zukunft möglicherweise mitberücksichtigt werden [20, 22]. Therapieadhärenz | Wie bereits erwähnt, ist neben möglichen Antibiotikaresistenzen die Therapieadhärenz der wichtigste Faktor für eine erfolgreiche HP-Eradikation. Eine hohe Therapieadhärenz bedarf eines engagierten Behandlungsteams und eines motivierten Patienten, um mögliche Hindernisse (wie z. B. Sprachbarrieren) gemeinsam zu meistern. Eine gute persönliche Arzt-Patienten-Beziehung steigert den Eradikationserfolg signifikant [23–25]. Konsequenz für Klinik und Praxis ▶▶ Weltweit nehmen die Antibiotikaresistenzen
gegen HP zu. ▶▶ Vor der Auswahl des HP-Eradikationsschemas
soll die Gabe von Antibiotika aufgrund anderer Infektionen evaluiert und das Geburtsland in Betracht gezogen werden. ▶▶ Die HP-Eradikationstherapie wird differenzierter. ▶▶ Der HP-Eradikationserfolg sollte in jedem Fall überprüft werden. Literatur 1 Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC et al. S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit” der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie, Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie – AWMFRegister-Nr. 021 / Z Gastroenterol 2009; 47: 1230–1263 2 Matthes J, Albus C: Improving adherence with medication – a selective literature review based on the example of hypertension treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 41–47 3 Megraud F, Coenen S, Versporten A et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013; 62: 34–42 4 Selgrad M, Meile J, Bornschein J et al. Antibiotic susceptibility of Helicobacter pylori in central Germany and its relationship with the number of eradication therapies. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013: 25: 1257–1260 5 Ilie M, Popa M, Chifiriuc MC et al. Helicobacter pylori cultivation from gastric biopsies and susceptibility to antibiotics used in empirical therapy. Roum Arch Microbiol Immunol 2011; 70: 60–64 6 Onder G, Aydin A, Akarca U et al. High Helicobacter pylori resistance rate to clarithromycin in Turkey. J Clin Gastroenterol 2007; 41: 747–750
Widmung Diese Arbeit ist Herrn Prof. Dr. med. Walter Londong, Ehrenmitglied der Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie in Berlin und Brandenburg e. V., anlässlich seines 75. Geburtstages gewidmet (H. S.).
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7 Sezgin O, Aslan G, Altintaş E et al. Detection of point mutations on 23S rRNA of Helicobacter pylori and resistance to clarithromycin with PCR-RFLP in gastric biopsy specimens in Mersin, Turkey. Turk J Gastroenterol 2008; 19: 163–167 8 Toros AB, Ince AT, Kesici B et al. A new modified concomitant therapy for Helicobacter pylori eradication in Turkey. Helicobacter 2011; 16: 225–228 9 Wüppenhorst N, Draeger S, Stüger HP et al. Prospective multicentre study on antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Germany. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 3127–3133 10 Wueppenhorst N, Stueger HP, Kist M, Glocker EO. High secondary resistance to quinolones in German Helicobacter pylori clinical isolates. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 1562–1566 11 Koletzko S, Jones N, Goodman K et al. Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for helicobacter pylori Infection in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 53: 230–243 12 Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, openlabel, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 905–913 13 Molina-Infante J, Romano M, Fernandez-Bermejo M et al. Optimized nonbismuth quadruple therapies cure most patients with Helicobacter pylori infection in populations with high rates of antibiotic resistance. Gastroenterology 2013; 145: 121–128 14 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646–664 15 Moradi T, Delfino RJ, Bergström SR et al. Cancer risk among Scandinavian immigrants in the US and Scandinavian residents compared with US whites, 1973-89. Eur J Cancer Prev 1998; 7: 117–125 16 Seery JP, Henshaw DJ, Sandhu PJ et al. Helicobacter pylori infection and upper gastrointestinal patholgy in a British immigrant Indian community. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 191–194
17 Tsai CJ, Perry S, Sanchez L, Parsonnet J. Helicobacter pylori infection in different generations of Hispanics in the San Francisco Bay Area. Am J Epidemiol 2005; 162: 351–357 18 den Hollander WJ, Holster IL, den Hoed CM et al. Ethnicity is a strong predictor for Helicobacter pylori infection in young women in a multi-ethnic European city. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 1705–1711 19 Ozaydin N, Turkyilmaz SA, Cali S. Prevalence and risk factors of helicobacter pylori in Turkey: a nationallyrepresentative, cross-sectional, screening with the 13C-Urea breath test. BMC Public Health 2013; 13: 1215 20 Loffeld RJ, Werdmuller BF. Changes in Antibiotic Susceptibility of Helicobacter pylori in the Course of Eight Years in the Zaanstreek Region in The Netherlands. Gastroenterol Res Pract 2013; 2013: 625937 21 Porsch-Ozcürümez M, Doppl W, Hardt PD et al. Impact of migration on Helicobacter pylori seroprevalence in the offspring of Turkish immigrants in Germany. Turk J Pediatr 2003; 45: 203–208 22 Uygun A, Ozel AM, Sivri B et al. Efficacy of a modified sequential therapy including bismuth subcitrate as first-line therapy to eradicate Helicobacter pylori in a Turkish population. Helicobacter 2012; 17: 486–490 23 Cho A, Chaudhry A, Minsky-Primus L et al. Follow-up care after a diagnosis of Helicobacter pylori infection in an Asian immigrant cohort. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 29–32 24 O’Connor J, Taneike I, O’Morain C. Improving Compliance with Helicobacter Pylori Eradication Therapy: When and How? Therap Adv Gastroenterol 2009; 2: 273–279 25 Zullo A, Hassan C, Andriani A et al. Eradication therapy for Helicobacter pylori in patients with gastric MALT lymphoma: a pooled data analysis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1932–1937
Scherübl H et al. Was ist neu ... Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 277–280
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