Klinischer Fortschritt | Endokrinologie und Diabetologie
Neues beim Adrenogenitalen Syndrom
Autor Nicole Reisch Institut Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, München Bibliografie DOI https://doi.org/10.1055/s-0042-117270 Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 1490–1494 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 0012-0472 WA S I ST N E U?
Therapie Bei Erwachsenen steht neben Hydrokortison, Predniso(lo)n und Dexamethason auch Plenadren® (Hydrokortison mit veränderter Wirkstofffreisetzung) zur Hormonsubstitution zur Verfügung. Aktuell befindet sich zusätzlich Chronocort®, ein weiteres Hydrokortison-Präparat mit veränderter Wirkstofffreisetzung in der Phase III und wird voraussichtlich ab Ende 2018 für die Behandlung des adrenogenitalen Syndroms (AGS) zugelassen. Sonderfall pränatale Therapie mit Dexamethason Die pränatale Therapie mit Dexamethason ist eine experimentelle
Therapie zur Minimierung einer pränatalen Virilisierung von Mädchen in Schwangerschaften mit einem Risiko für ein Kind mit klassischem Adrenogenitalen Syndrom (AGS). Da die Therapie, um effektiv zu sein, zu einem frühen Zeitpunkt der Schwangerschaft ohne Kenntnis der Diagnose eingesetzt werden muss, ist sie ethisch höchst umstritten. Etwaige Langzeiteffekte auf die Gehirnentwicklung und metabolische Entwicklung von unnötig behandelten gesunden Feten sind mangels Studien mit ausreichender Fallzahl unklar. Es gibt eine neue S1-Leitlinie aller beteiligten Fachgesellschaften, die das ethische Dilemma klar darlegt und das aktuelle Vorgehen in Deutschland zusammenfasst. Morbidität und Mortalität Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Morbidität und Mortalität beim AGS erhöht ist. Die erhöhte Morbidität betrifft insbesondere die kardiovaskuläre und metabolische Gesundheit. Es sollte daher ein regelmäßiges Screening bezüglich etwaiger Komorbiditäten erfolgen. Die Haupttodesursache sind Nebennierenkrisen. Zur optimierten Nebennierenkrisenprävention wurde in Deutschland ein standardisiertes und zertifiziertes Schulungskonzept mit Fallbeispielen und praktischen Übungen entwickelt, welches neu an vielen spezialisierten Zentren zur Patientenschulung eingesetzt wird.
Aktueller Stand Das adrenogenitale Syndrom (AGS) wird autosomalrezessiv vererbt und umfasst eine Gruppe von Erkrankungen mit Defekten der Kortisolbiosynthese. In über 95 % der Fälle liegt dem AGS ein 21-Hydroxylasemangel zugrunde, daher wird dies oft synonym verwendet (▶ Abb. 1). Sehr selten liegen dem AGS andere Defekte wie ein 11-Beta-Hydroxylasemangel, ein 17-Hydroxylase/17 – 20-Lyase-Mangel, ein 3-Beta-HydroxysteroidDehydrogenase-Mangel, ein Oxidoreduktasemangel oder eine kongenitale Lipoidhyperplasie zugrunde. Dieser Artikel bezieht sich ausschließlich auf das AGS aufgrund eines 21-Hydroxylasemangels. Man unterscheidet eine schwere Form der Erkrankung, die sogenannte klassische Form, mit einem kompletten oder annähernd kompletten Ausfall der Enzymfunktion der 21-Hydroxylase von einer milden Form, das nicht klassische AGS (auch late-onset). Letzteres weist eine zwar herabgesetzte aber ausreichende Restfunktion der 21-Hydroxylase auf, sodass in der Regel eine ausreichen-
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de Kortisolbiosynthese gewährleistet ist, sich aber dennoch Glukokortikoidvorläufer vor dem Enzymblock anstauen und in Androgene umgewandelt werden (▶ Abb. 1). Diese Form des AGS manifestiert sich daher erst später im Laufe des Lebens, am häufigsten im Jugendlichenund jungen Erwachsenenalter. Liegt bei der klassischen Form zusätzlich ein Mineralokortikoidmangel vor, spricht man vom AGS mit Salzverlust, andernfalls vom einfach virilisierenden AGS. Seit 2005 gibt es deutschlandweit ein Neugeborenenscreening für die klassische Form des AGS. Die klassische Form hat eine Inzidenz von 1:10 000 bis 1:15 000 und ist bei beiden Geschlechtern gleich häufig. Die nicht klassische Form ist mit einer Häufigkeit von etwa 1:200 bis 1:1000 deutlich weiter verbreitet und wird vor allem bei Mädchen aufgrund von prämaturer Pubarche diagnostiziert und bei Frauen wegen Hirsutismus und Zyklusstörungen.
Reisch N. Neues beim Adrenogenitalen… Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 1490–1494
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What is New in Congenital Adrenal Hyperplasia?
CYP21A2 Cholesterol CYP11A1 HSD3B2
Pregnenolon CYP17A1
17Preg
Progesteron
CYP21A2
HSD3B2
1P7OH
Aldosteron
11-Deoxycortisol
CYP11B1
HSD11B2
Kortison
Kortisol HSD11B1
CYP17A1 HSD3B2
DHEA
CYP11B2
CYP17A1
CYP21A2 CYP17A1
CYP11B2 Kortiko- CYP11B2 18OH-KorDeoxycortikosteron ticosteron CYP11B1 steron
HSD17B3
Androstendion
SRD5A2
Testosteron
DHT
Therapie Neue Formen der Glukokortikoidsubstitution Die Therapie hat zum Ziel die fehlenden Hormone Kortisol und bei der Salzverlustform auch Aldosteron möglichst physiologisch und nebenwirkungsarm zu ersetzen. Die physiologische zirkadiane Freisetzung von Kortisol kann jedoch durch die aktuellen Möglichkeiten der oralen Hormonsubstitution nicht ideal nachgeahmt werden. In der Regel sind die Dosierungen, um die adrenalen Androgene zu supprimieren, höher als eine reine Substitutionsdosis und führen damit zu Glukokortikoid-assoziierter Komorbidiät. Zusätzlich zu den bisher für die Therapie verfügbaren Substanzen Hydrokortison, Prednis(ol)on und Dexamethason gibt es ein seit Ende 2011 zugelassenes Hydrokortison-Präparat mit zweiphasischer Hormonfreisetzung (dual release; Plenadren, Shire) [1]. Plenadren ist ein Hydrokortison mit veränderter Wirkstofffreisetzung mit einer äußeren Medikamentenummantelung, die eine sofortige Freisetzung von Hydrokortison bewirkt und einer inneren Medikamentenschicht mit einem verlängerten Freisetzungsmechanismus. Dadurch hat es eine deutlich längere Halbwertszeit und eine einmal morgendliche Gabe ahmt bei Patienten mit M. Addison die physiologischen Kortisolkonzentrationen im Blut besser nach als ein konventionelles Hydrokortison-Regime mit mehrmals täglicher Hydrokortison-Gabe [1]. Bei Patienten mit primärer Nebennierenrindeninsuffizienz konnte gezeigt werden, dass Plenadren im
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▶ Abb. 1 Übersicht über die Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde mit Enzymblock der 21-Hydroxylase. Dadurch kommt es bei der schweren Form mit Salzverlust zu einem Mangel an Mineralokortikoiden und Glukokortikoiden und einer vermehrten Bildung von Androgenen. Markerhormon ist 17-Hydroxyprogesteron, das Hormon, das sich direkt vor dem Enzymblock anstaut. Die Konversion zu den Androgenen Testosteron und Dihydrotestosteron findet vor allem in den Zielgeweben statt. CYP21A2 21-Hydroxylase, CYP11A1 Cholesterin-Monooxygenase, CYP17A1 17α-Hydroxylase, HSD3B2 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, CYP11B1 und CYP11B2 11β-Hydroxylasen, SRD5A2 5α-Reduktase TYP2, 17Preg 17-Pregnenolon, DHEA Dehydroepiandrostendion, 17OHP 17-Hydroxyprogesteron.
Vergleich zu einem konventionellen HydrokortisonRegime eine Abnahme des Körpergewichts, des systolischen und diastolischen Blutdrucks und einen verbesserten Glukosemetabolismus zur Folge hat [2, 3]. Studien zur Gabe bei AGS liegen nicht vor. Die persönliche Erfahrung zeigt jedoch, dass eine 1-mal tägliche morgendliche Dosis beim AGS oft nicht ausreicht, die Androgenkonzentrationen über 24 Stunden zu kontrollieren. Darüber hinaus befindet sich ein weiteres HydrokortisonPräparat mit veränderter Wirkstofffreisetzung aktuell in Phase III (Chronocort, Diurnal) [4]. Im Unterschied zu Plenadren hat es eine verzögerte und verlängerte Wirkung von Hydrokortison. Nach einer Einnahme vor dem Schlafengehen wird Hydrokortison mit einer Verzögerung von 4 Stunden freigesetzt und soll damit den nächtlichen und frühmorgendlichen Kortisolanstieg imitieren und dadurch speziell den frühmorgendlichen Androgenanstieg verhindern. Eine Phase-II-Studie zum Einsatz einer kontinuierlichen subkutanen Hydrokortison-Infusion bei 8 Patienten mit schwer einstellbarem AGS zeigte eine sehr gute Nachahmung des physiologischen zirkadianen Kortisoltagesprofils [5]. Langzeiteffekte und die Akzeptanz einer derartigen Therapie stehen aus.
Nicht-Glukokortikoid-basierte neue Therapieansätze Darüber hinaus gibt es nicht-Glukokortikoid-basierte neue Ansätze in der Therapie: Die Entwicklung von Androgensynthese-Hemmern und von CRH-Rezeptor-
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▶ Tab. 1 Neue therapeutische Entwicklungen beim AGS (GC Glukokortikoid, MC Mineralokortikoid). Therapeutikum
Art der Wirkung
Stand der Entwicklung
Bemerkung
Neue Formen der Glukokortikoidsubstitution Plenadren [1]
Hydrokortison mit veränderter Wirkstoff-freisetzung; Biphasische Hormonfreisetzung: Sofortige Wirkkomponente und verlängerte Wirkkomponente
Zugelassen seit November 2011
Chronocort [4]
Hydrokortison mit veränderter Wirkstoff-freisetzung; Verzögerte und verlängerte WirkstoffFreisetzung
Phase III, Zulassung voraussichtlich Ende 2018
Hydrokortison-Pumpe [5]
Subkutane permanente zirkadiane Hydrokortison-Infusion
Phase II
Arbirateron [6]
Hemmung von CYP17A1, einem zur Androgenbiosynthese notwendigen Enzym
CRH-Rezeptor Typ 1 Antagonist NBI-77 860 [7]
Hemmung der ACTH-Sekretion
Phase I
Zusätzlich GC und ggf. MC Substitution erforderlich
Antagonisten. In einer Phase-I-Studie wurde Arbirateron, ein CYP17A1-Inhibitor, bei Frauen mit AGS eingesetzt und normalisierte die Androgenkonzentration [6]. Diese Therapie kommt allerdings nur bei Frauen infrage, da es bei Männern die komplette Androgenbiosynthese blockieren würde. Zusätzlich erfordert sie eine Gluko- und evtl. Mineralokortikoidsubstitution. Außerdem konnte ein selektiver CRH-Rezeptor-Typ-I-Antagonist NBI-77 860 placebokontrolliert bei Patienten mit AGS erfolgreich eingesetzt werden [7]. Auch diese Therapie erfordert zusätzlich eine Substitution der Gluko- und evtl. Mineralokortikoide. Klinische Relevanz Es gibt mehrere neue therapeutische Ansätze beim AGS, sowohl neuartige Glukokortikoidsubstitutionen als auch nicht-Glukokortikoid-basierte Therapien, die in Zukunft vermutlich eine optimierte Therapie des AGS ermöglichen werden (▶ Tab. 1).
Sonderfall pränatale Therapie Seit 2015 gibt es eine S1-Leitlinie als Stellungnahme zur pränatalen Therapie des Adrenogenitalen Syndroms, die den Stand und die Vorgehensweise der experimentellen pränatalen Therapie des AGS in Deutschland zusammenfasst [8]. Insbesondere werden die ethischen Dilemmata der Therapie verdeutlicht und diskutiert. Es wird hervorgehoben, dass die pränatale Therapie ausschließlich in erfahrenen endokrinologischen und gynäkologischen Zentren nach einem standardisierten Studienprotokoll
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Nur bei Frauen einsetzbar, zusätzlich GC und ggf. MC Substitution erforderlich
durchgeführt werden sollte mit Gewährleistung der Langzeitnachsorge für behandelte Mütter und Kinder. Das klassische AGS führt bereits intrauterin zu einer Virilisierung des äußeren Genitale bei betroffenen weiblichen Feten. Das innere Genitale ist immer weiblich, d. h. Uterus und Ovarien sind angelegt. Eine experimentelle pränatale Therapie mit Dexamethason kann die intrauterine Virilisierung erfolgreich verhindern oder minimieren. Dadurch kann eine Genitalkorrekturoperation vermieden oder in geringerem Ausmaß durchgeführt werden. Des Weiteren reduziert sich dadurch die psychosoziale Belastung für die betroffenen Familien. Da die Geschlechtsdifferenzierung zwischen der 7. und 12. Schwangerschaftswoche abläuft, muss die Therapie jedoch unmittelbar nach Feststellen der Schwangerschaft begonnen werden. Da zu diesem Zeitpunkt noch keine pränatale Diagnostik möglich ist, werden zunächst alle Schwangerschaften mit Risiko für ein Kind mit klassischem AGS ohne Kenntnis der Diagnose therapiert. In der 11. Schwangerschaftswoche kann dann eine pränatale Diagnostik durch eine Chorionzottenbiopsie durchgeführt werden. Wenn die pränatale Diagnostik ergibt, dass der Fetus weiblich und vom klassischen AGS betroffen ist, wird die Therapie kontinuierlich bis zum Ende der Schwangerschaft fortgesetzt, in allen anderen Fällen wird sie beendet. Eine nicht invasive pränatale Geschlechtsdiagnostik aus dem Blut der Mutter zum Ausschluss unnötig behandelter männlicher Feten ist in Deutschland sowie weltweit noch keine Routinediagnostik. Daten aus standardisier-
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Nicht Glukokortikoid-basierte Therapieansätze
ten Follow-up-Programmen mit einer systematischen wissenschaftlichen Auswertung der Ergebnisse und Medikamentensicherheit in großen Kohorten fehlen. Ergebnisse aus Tierversuchen und jüngere Follow-up-Studien in kleinen Kohorten von behandelten Kindern stellen die Therapie jedoch aktuell mehr denn je in Frage [9]. Mehrere kleinere Studien legen nahe, dass die pränatale Therapie mit Dexamethason kognitive und psychosoziale Auswirkungen bei den behandelten Kindern auslösen kann. [10 – 12].
Klinische Relevanz Neue Daten zeigen, dass ein regelmäßiges Screening auf kardiovaskuläre und metabolische Begleiterkrankungen bei erwachsenen Patienten mit AGS zu empfehlen ist. Das Risiko von lebensbedrohlichen Nebennierenkrisen bei Patienten mit klassischem AGS darf nicht unterschätzt werden. Alle Patienten brauchen einen Notfallausweis sowie ein NotfallmedikamentenSet und sollten geschult werden.
Interessenkonflikt Zulassungsstudie (Phase III) für Chronocort an der Med. Klinik IV
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Klinische Relevanz Die pränatale Therapie mit Dexamethason ist experimentell und bedarf einer sorgfältigen Aufklärung über etwaige Risiken für Mutter und Kind. Sie sollte nur in erfahrenen Zentren standardisiert unter Studienbedingungen durchgeführt werden.
PD Dr. Nicole Reisch ist Funktionsoberärztin an der Medizinischen Klinik und Poliklinik IV, Lehrstuhl Endokrinologie/Diabetologie, am Klinikum der Universität München [email protected]
Morbidität und Mortalität Eine Reihe von Untersuchungen an Kohorten von erwachsenen Patienten zeigte eine erhöhte kardiovaskuläre und metabolische Morbidität sowie eine verminderte Knochengesundheit [13]. Die Patienten hatten häufiger Adipositas, Hypertension sowie Hyperlipidämie, Diabetes und Schlafapnoe im Vergleich zur Normalbevölkerung [13]. Auch Vorhofflimmern, thrombovenöse Ereignisse oder Schilddrüsenfunktionsstörungen waren häufiger [13]. Vermutlich sind die meisten Komorbiditäten therapieassoziiert und verdeutlichen damit den Bedarf an neuen und besseren Therapiemöglichkeiten. Ein regelmäßiges Screening bezüglich der Komorbiditäten ist empfohlen.
Korrespondenzadresse PD Dr. Nicole Reisch Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München Ziemssenstraße 1 80336 München [email protected]
Literatur
Erste Daten weisen zudem auf eine erhöhte Mortalität hin [14]. Als Haupttodesursache konnten Nebennierenkrisen identifiziert werden. Besonders gefährdet für Nebennierenkrisen sind Kinder bis zu einem Alter von 10 Jahren sowie junge Erwachsenen im Transitionsalter [15]. Dies verdeutlicht die dringende Notwendigkeit einer optimierten Nebennierenkrisenprävention. Als Antwort darauf wurde in Deutschland ein standardisiertes und zertifiziertes Schulungskonzept mit Fallbeispielen und praktischen Übungen entwickelt, welches neu an vielen spezialisierten Zentren zur Patientenschulung eingesetzt wird. Aktuelles Informationsmaterial sowohl für Patienten als auch Ärzte gibt es unter http://www.endokrinologie.net/krankheiten-nebenniereninsuffizienz.php.
[1] Johannsson G, Bergthorsdottir R, Nilsson AG et al. Improving glucocorticoid replacement therapy using a novel modifiedrelease hydrocortisone tablet: a pharmacokinetic study. Eur J Endocrinol 2009; 161: 119 – 130 [2] Quinkler M, Miodini NilsenR, Zopf K et al. Modified-release hydrocortisone decreases BMI and HbA1c in patients with primary and secondary adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol 2015; 172: 619 – 626 [3] Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R et al. Improved cortisol exposure-time profile and outcome in patients with adrenal insufficiency: a prospective randomized trial of a novel hydrocortisone dual-release formulation. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 473 – 481 [4] Mallappa A, Sinaii N, Kumar P et al. A phase 2 study of Chronocort, a modified-release formulation of hydrocortisone, in the treatment of adults with classic congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 1137 – 1145 [5] Nella AA, Mallappa A, Perritt AF et al. A Phase 2 Study of Continuous Subcutaneous Hydrocortisone Infusion in Adults With Congenital Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 4690 – 4698
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[13] Falhammar H, Frisen L, Hirschberg AL et al. Increased Cardiovascular and Metabolic Morbidity in Patients With 21-Hydroxylase Deficiency: A Swedish Population-Based National Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 3520 – 3528 [14] Falhammar H, Frisen L, Norrby C et al. Increased mortality in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E2715 – E2721 [15] Reisch N, Willige M, Kohn D et al. Frequency and causes of adrenal crises over lifetime in patients with 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol 2012; 167: 35 – 42
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Therapie Bei Erwachsenen steht neben Hydrokortison, Predniso(lo)n und Dexamethason auch Plenadren® (Hydrokortison mit veränderter Wirkstofffreisetzung) zur Hormonsubstitution zur Verfügung. Aktuell befindet sich zusätzlich Chronocort®, ein weiteres Hydrokortison-Präparat mit veränderter Wirkstofffreisetzung in der Phase III und wird voraussichtlich ab Ende 2018 für die Behandlung des adrenogenitalen Syndroms (AGS) zugelassen. Sonderfall pränatale Therapie mit Dexamethason Die pränatale Therapie mit Dexamethason ist eine experimentelle
Therapie zur Minimierung einer pränatalen Virilisierung von Mädchen in Schwangerschaften mit einem Risiko für ein Kind mit klassischem Adrenogenitalen Syndrom (AGS). Da die Therapie, um effektiv zu sein, zu einem frühen Zeitpunkt der Schwangerschaft ohne Kenntnis der Diagnose eingesetzt werden muss, ist sie ethisch höchst umstritten. Etwaige Langzeiteffekte auf die Gehirnentwicklung und metabolische Entwicklung von unnötig behandelten gesunden Feten sind mangels Studien mit ausreichender Fallzahl unklar. Es gibt eine neue S1-Leitlinie aller beteiligten Fachgesellschaften, die das ethische Dilemma klar darlegt und das aktuelle Vorgehen in Deutschland zusammenfasst. Morbidität und Mortalität Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Morbidität und Mortalität beim AGS erhöht ist. Die erhöhte Morbidität betrifft insbesondere die kardiovaskuläre und metabolische Gesundheit. Es sollte daher ein regelmäßiges Screening bezüglich etwaiger Komorbiditäten erfolgen. Die Haupttodesursache sind Nebennierenkrisen. Zur optimierten Nebennierenkrisenprävention wurde in Deutschland ein standardisiertes und zertifiziertes Schulungskonzept mit Fallbeispielen und praktischen Übungen entwickelt, welches neu an vielen spezialisierten Zentren zur Patientenschulung eingesetzt wird.
Aktueller Stand Das adrenogenitale Syndrom (AGS) wird autosomalrezessiv vererbt und umfasst eine Gruppe von Erkrankungen mit Defekten der Kortisolbiosynthese. In über 95 % der Fälle liegt dem AGS ein 21-Hydroxylasemangel zugrunde, daher wird dies oft synonym verwendet (▶ Abb. 1). Sehr selten liegen dem AGS andere Defekte wie ein 11-Beta-Hydroxylasemangel, ein 17-Hydroxylase/17 – 20-Lyase-Mangel, ein 3-Beta-HydroxysteroidDehydrogenase-Mangel, ein Oxidoreduktasemangel oder eine kongenitale Lipoidhyperplasie zugrunde. Dieser Artikel bezieht sich ausschließlich auf das AGS aufgrund eines 21-Hydroxylasemangels. Man unterscheidet eine schwere Form der Erkrankung, die sogenannte klassische Form, mit einem kompletten oder annähernd kompletten Ausfall der Enzymfunktion der 21-Hydroxylase von einer milden Form, das nicht klassische AGS (auch late-onset). Letzteres weist eine zwar herabgesetzte aber ausreichende Restfunktion der 21-Hydroxylase auf, sodass in der Regel eine ausreichen-
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de Kortisolbiosynthese gewährleistet ist, sich aber dennoch Glukokortikoidvorläufer vor dem Enzymblock anstauen und in Androgene umgewandelt werden (▶ Abb. 1). Diese Form des AGS manifestiert sich daher erst später im Laufe des Lebens, am häufigsten im Jugendlichenund jungen Erwachsenenalter. Liegt bei der klassischen Form zusätzlich ein Mineralokortikoidmangel vor, spricht man vom AGS mit Salzverlust, andernfalls vom einfach virilisierenden AGS. Seit 2005 gibt es deutschlandweit ein Neugeborenenscreening für die klassische Form des AGS. Die klassische Form hat eine Inzidenz von 1:10 000 bis 1:15 000 und ist bei beiden Geschlechtern gleich häufig. Die nicht klassische Form ist mit einer Häufigkeit von etwa 1:200 bis 1:1000 deutlich weiter verbreitet und wird vor allem bei Mädchen aufgrund von prämaturer Pubarche diagnostiziert und bei Frauen wegen Hirsutismus und Zyklusstörungen.
Reisch N. Neues beim Adrenogenitalen… Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 1490–1494
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What is New in Congenital Adrenal Hyperplasia?
CYP21A2 Cholesterol CYP11A1 HSD3B2
Pregnenolon CYP17A1
17Preg
Progesteron
CYP21A2
HSD3B2
1P7OH
Aldosteron
11-Deoxycortisol
CYP11B1
HSD11B2
Kortison
Kortisol HSD11B1
CYP17A1 HSD3B2
DHEA
CYP11B2
CYP17A1
CYP21A2 CYP17A1
CYP11B2 Kortiko- CYP11B2 18OH-KorDeoxycortikosteron ticosteron CYP11B1 steron
HSD17B3
Androstendion
SRD5A2
Testosteron
DHT
Therapie Neue Formen der Glukokortikoidsubstitution Die Therapie hat zum Ziel die fehlenden Hormone Kortisol und bei der Salzverlustform auch Aldosteron möglichst physiologisch und nebenwirkungsarm zu ersetzen. Die physiologische zirkadiane Freisetzung von Kortisol kann jedoch durch die aktuellen Möglichkeiten der oralen Hormonsubstitution nicht ideal nachgeahmt werden. In der Regel sind die Dosierungen, um die adrenalen Androgene zu supprimieren, höher als eine reine Substitutionsdosis und führen damit zu Glukokortikoid-assoziierter Komorbidiät. Zusätzlich zu den bisher für die Therapie verfügbaren Substanzen Hydrokortison, Prednis(ol)on und Dexamethason gibt es ein seit Ende 2011 zugelassenes Hydrokortison-Präparat mit zweiphasischer Hormonfreisetzung (dual release; Plenadren, Shire) [1]. Plenadren ist ein Hydrokortison mit veränderter Wirkstofffreisetzung mit einer äußeren Medikamentenummantelung, die eine sofortige Freisetzung von Hydrokortison bewirkt und einer inneren Medikamentenschicht mit einem verlängerten Freisetzungsmechanismus. Dadurch hat es eine deutlich längere Halbwertszeit und eine einmal morgendliche Gabe ahmt bei Patienten mit M. Addison die physiologischen Kortisolkonzentrationen im Blut besser nach als ein konventionelles Hydrokortison-Regime mit mehrmals täglicher Hydrokortison-Gabe [1]. Bei Patienten mit primärer Nebennierenrindeninsuffizienz konnte gezeigt werden, dass Plenadren im
Heruntergeladen von: Universitätsbibliothek. Urheberrechtlich geschützt.
▶ Abb. 1 Übersicht über die Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde mit Enzymblock der 21-Hydroxylase. Dadurch kommt es bei der schweren Form mit Salzverlust zu einem Mangel an Mineralokortikoiden und Glukokortikoiden und einer vermehrten Bildung von Androgenen. Markerhormon ist 17-Hydroxyprogesteron, das Hormon, das sich direkt vor dem Enzymblock anstaut. Die Konversion zu den Androgenen Testosteron und Dihydrotestosteron findet vor allem in den Zielgeweben statt. CYP21A2 21-Hydroxylase, CYP11A1 Cholesterin-Monooxygenase, CYP17A1 17α-Hydroxylase, HSD3B2 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, CYP11B1 und CYP11B2 11β-Hydroxylasen, SRD5A2 5α-Reduktase TYP2, 17Preg 17-Pregnenolon, DHEA Dehydroepiandrostendion, 17OHP 17-Hydroxyprogesteron.
Vergleich zu einem konventionellen HydrokortisonRegime eine Abnahme des Körpergewichts, des systolischen und diastolischen Blutdrucks und einen verbesserten Glukosemetabolismus zur Folge hat [2, 3]. Studien zur Gabe bei AGS liegen nicht vor. Die persönliche Erfahrung zeigt jedoch, dass eine 1-mal tägliche morgendliche Dosis beim AGS oft nicht ausreicht, die Androgenkonzentrationen über 24 Stunden zu kontrollieren. Darüber hinaus befindet sich ein weiteres HydrokortisonPräparat mit veränderter Wirkstofffreisetzung aktuell in Phase III (Chronocort, Diurnal) [4]. Im Unterschied zu Plenadren hat es eine verzögerte und verlängerte Wirkung von Hydrokortison. Nach einer Einnahme vor dem Schlafengehen wird Hydrokortison mit einer Verzögerung von 4 Stunden freigesetzt und soll damit den nächtlichen und frühmorgendlichen Kortisolanstieg imitieren und dadurch speziell den frühmorgendlichen Androgenanstieg verhindern. Eine Phase-II-Studie zum Einsatz einer kontinuierlichen subkutanen Hydrokortison-Infusion bei 8 Patienten mit schwer einstellbarem AGS zeigte eine sehr gute Nachahmung des physiologischen zirkadianen Kortisoltagesprofils [5]. Langzeiteffekte und die Akzeptanz einer derartigen Therapie stehen aus.
Nicht-Glukokortikoid-basierte neue Therapieansätze Darüber hinaus gibt es nicht-Glukokortikoid-basierte neue Ansätze in der Therapie: Die Entwicklung von Androgensynthese-Hemmern und von CRH-Rezeptor-
Reisch N. Neues beim Adrenogenitalen… Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 1490–1494
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▶ Tab. 1 Neue therapeutische Entwicklungen beim AGS (GC Glukokortikoid, MC Mineralokortikoid). Therapeutikum
Art der Wirkung
Stand der Entwicklung
Bemerkung
Neue Formen der Glukokortikoidsubstitution Plenadren [1]
Hydrokortison mit veränderter Wirkstoff-freisetzung; Biphasische Hormonfreisetzung: Sofortige Wirkkomponente und verlängerte Wirkkomponente
Zugelassen seit November 2011
Chronocort [4]
Hydrokortison mit veränderter Wirkstoff-freisetzung; Verzögerte und verlängerte WirkstoffFreisetzung
Phase III, Zulassung voraussichtlich Ende 2018
Hydrokortison-Pumpe [5]
Subkutane permanente zirkadiane Hydrokortison-Infusion
Phase II
Arbirateron [6]
Hemmung von CYP17A1, einem zur Androgenbiosynthese notwendigen Enzym
CRH-Rezeptor Typ 1 Antagonist NBI-77 860 [7]
Hemmung der ACTH-Sekretion
Phase I
Zusätzlich GC und ggf. MC Substitution erforderlich
Antagonisten. In einer Phase-I-Studie wurde Arbirateron, ein CYP17A1-Inhibitor, bei Frauen mit AGS eingesetzt und normalisierte die Androgenkonzentration [6]. Diese Therapie kommt allerdings nur bei Frauen infrage, da es bei Männern die komplette Androgenbiosynthese blockieren würde. Zusätzlich erfordert sie eine Gluko- und evtl. Mineralokortikoidsubstitution. Außerdem konnte ein selektiver CRH-Rezeptor-Typ-I-Antagonist NBI-77 860 placebokontrolliert bei Patienten mit AGS erfolgreich eingesetzt werden [7]. Auch diese Therapie erfordert zusätzlich eine Substitution der Gluko- und evtl. Mineralokortikoide. Klinische Relevanz Es gibt mehrere neue therapeutische Ansätze beim AGS, sowohl neuartige Glukokortikoidsubstitutionen als auch nicht-Glukokortikoid-basierte Therapien, die in Zukunft vermutlich eine optimierte Therapie des AGS ermöglichen werden (▶ Tab. 1).
Sonderfall pränatale Therapie Seit 2015 gibt es eine S1-Leitlinie als Stellungnahme zur pränatalen Therapie des Adrenogenitalen Syndroms, die den Stand und die Vorgehensweise der experimentellen pränatalen Therapie des AGS in Deutschland zusammenfasst [8]. Insbesondere werden die ethischen Dilemmata der Therapie verdeutlicht und diskutiert. Es wird hervorgehoben, dass die pränatale Therapie ausschließlich in erfahrenen endokrinologischen und gynäkologischen Zentren nach einem standardisierten Studienprotokoll
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Nur bei Frauen einsetzbar, zusätzlich GC und ggf. MC Substitution erforderlich
durchgeführt werden sollte mit Gewährleistung der Langzeitnachsorge für behandelte Mütter und Kinder. Das klassische AGS führt bereits intrauterin zu einer Virilisierung des äußeren Genitale bei betroffenen weiblichen Feten. Das innere Genitale ist immer weiblich, d. h. Uterus und Ovarien sind angelegt. Eine experimentelle pränatale Therapie mit Dexamethason kann die intrauterine Virilisierung erfolgreich verhindern oder minimieren. Dadurch kann eine Genitalkorrekturoperation vermieden oder in geringerem Ausmaß durchgeführt werden. Des Weiteren reduziert sich dadurch die psychosoziale Belastung für die betroffenen Familien. Da die Geschlechtsdifferenzierung zwischen der 7. und 12. Schwangerschaftswoche abläuft, muss die Therapie jedoch unmittelbar nach Feststellen der Schwangerschaft begonnen werden. Da zu diesem Zeitpunkt noch keine pränatale Diagnostik möglich ist, werden zunächst alle Schwangerschaften mit Risiko für ein Kind mit klassischem AGS ohne Kenntnis der Diagnose therapiert. In der 11. Schwangerschaftswoche kann dann eine pränatale Diagnostik durch eine Chorionzottenbiopsie durchgeführt werden. Wenn die pränatale Diagnostik ergibt, dass der Fetus weiblich und vom klassischen AGS betroffen ist, wird die Therapie kontinuierlich bis zum Ende der Schwangerschaft fortgesetzt, in allen anderen Fällen wird sie beendet. Eine nicht invasive pränatale Geschlechtsdiagnostik aus dem Blut der Mutter zum Ausschluss unnötig behandelter männlicher Feten ist in Deutschland sowie weltweit noch keine Routinediagnostik. Daten aus standardisier-
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Nicht Glukokortikoid-basierte Therapieansätze
ten Follow-up-Programmen mit einer systematischen wissenschaftlichen Auswertung der Ergebnisse und Medikamentensicherheit in großen Kohorten fehlen. Ergebnisse aus Tierversuchen und jüngere Follow-up-Studien in kleinen Kohorten von behandelten Kindern stellen die Therapie jedoch aktuell mehr denn je in Frage [9]. Mehrere kleinere Studien legen nahe, dass die pränatale Therapie mit Dexamethason kognitive und psychosoziale Auswirkungen bei den behandelten Kindern auslösen kann. [10 – 12].
Klinische Relevanz Neue Daten zeigen, dass ein regelmäßiges Screening auf kardiovaskuläre und metabolische Begleiterkrankungen bei erwachsenen Patienten mit AGS zu empfehlen ist. Das Risiko von lebensbedrohlichen Nebennierenkrisen bei Patienten mit klassischem AGS darf nicht unterschätzt werden. Alle Patienten brauchen einen Notfallausweis sowie ein NotfallmedikamentenSet und sollten geschult werden.
Interessenkonflikt Zulassungsstudie (Phase III) für Chronocort an der Med. Klinik IV
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Klinische Relevanz Die pränatale Therapie mit Dexamethason ist experimentell und bedarf einer sorgfältigen Aufklärung über etwaige Risiken für Mutter und Kind. Sie sollte nur in erfahrenen Zentren standardisiert unter Studienbedingungen durchgeführt werden.
PD Dr. Nicole Reisch ist Funktionsoberärztin an der Medizinischen Klinik und Poliklinik IV, Lehrstuhl Endokrinologie/Diabetologie, am Klinikum der Universität München [email protected]
Morbidität und Mortalität Eine Reihe von Untersuchungen an Kohorten von erwachsenen Patienten zeigte eine erhöhte kardiovaskuläre und metabolische Morbidität sowie eine verminderte Knochengesundheit [13]. Die Patienten hatten häufiger Adipositas, Hypertension sowie Hyperlipidämie, Diabetes und Schlafapnoe im Vergleich zur Normalbevölkerung [13]. Auch Vorhofflimmern, thrombovenöse Ereignisse oder Schilddrüsenfunktionsstörungen waren häufiger [13]. Vermutlich sind die meisten Komorbiditäten therapieassoziiert und verdeutlichen damit den Bedarf an neuen und besseren Therapiemöglichkeiten. Ein regelmäßiges Screening bezüglich der Komorbiditäten ist empfohlen.
Korrespondenzadresse PD Dr. Nicole Reisch Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München Ziemssenstraße 1 80336 München [email protected]
Literatur
Erste Daten weisen zudem auf eine erhöhte Mortalität hin [14]. Als Haupttodesursache konnten Nebennierenkrisen identifiziert werden. Besonders gefährdet für Nebennierenkrisen sind Kinder bis zu einem Alter von 10 Jahren sowie junge Erwachsenen im Transitionsalter [15]. Dies verdeutlicht die dringende Notwendigkeit einer optimierten Nebennierenkrisenprävention. Als Antwort darauf wurde in Deutschland ein standardisiertes und zertifiziertes Schulungskonzept mit Fallbeispielen und praktischen Übungen entwickelt, welches neu an vielen spezialisierten Zentren zur Patientenschulung eingesetzt wird. Aktuelles Informationsmaterial sowohl für Patienten als auch Ärzte gibt es unter http://www.endokrinologie.net/krankheiten-nebenniereninsuffizienz.php.
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Klinischer Fortschritt | Endokrinologie und Diabetologie
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