Übersicht
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Keratoconjunctivitis vernalis
Autoren
C. Heinz 1, 2, A. Heiligenhaus 1, 2, 3
Institute
1 2 3
Schlüsselwörter " Kornea l " Allergie l " Immunomodulation l " Keratoconjunctivitis vernalis l " Konjunktiva l Key words " cornea l " allergy l " immunomodulation l " vernal keratoconjunctivitis l " conjunctiva l
eingereicht 20. 1. 2014 akzeptiert 7. 3. 2014 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1368335 Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 505–511 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Priv.-Doz. Dr. Carsten Heinz, FEBO Augenabteilung St. Franziskus Hospital Hohenzollernring 74 48155 Münster [email protected]
Augenabteilung am St. Franziskus Hospital, Münster Augenheilkunde, Universität Duisburg-Essen, Essen Institut für Experimentelle Ophthalmologie, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster
Zusammenfassung
Abstract
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Die vernale Keratokonjunktivitis (VKC) gehört zu den allergischen Erkrankungen. Das Auftreten variiert erheblich in Abhängigkeit von der Klimazone. Kommt die VKC in gemäßigten Klimazonen nur saisonal vor, so finden sich in den Tropen meist ganzjährige und schwere Verläufe. Am häufigsten sind Jungen in der 1. Lebensdekade betroffen. Pathophysiologische Besonderheit ist ein dichtes, gemischtzelliges Infiltrat unter dem z. T. extrem verdickten Epithel. Es zeigen sich ausgeprägte Kapillarproliferationen, Fibrozytenstränge und eine verbreiterte extrazelluläre Matrix. Die Entzündungsreaktionen schließen IgE‑und nicht IgE-vermittelte Entzündungsreaktionen ein. Das klinische Bild zeichnet sich durch ausgeprägte subjektive Symptome und die Entstehung von Riesenpapillen der oberen tarsalen Bindehaut aus. Unterschieden werden eine limbale und eine palpebrale Form. Hornhautveränderungen sind die bedrohlichsten Komplikationen mit Entwicklung von Hornhauterosionen und Ulzera. Therapeutisch kommen vorwiegend Präparate zum Einsatz, welche die Freisetzung von entzündlichen Botenstoffen wie das Histamin blockieren. Dies sind meist lokale Antihistaminika, Mastzellstabilisatoren und Dual-Action-Präparate. Topische Steroide oder topische Calcineurininhibitoren sind schweren Verläufen vorbehalten. Gleiches gilt auch für den Einsatz von systemischen Kortikosteroiden oder neuen Biologika, z. B. IgE-Inhibitoren. Eine operative Therapie ist insbesondere bei Hornhautkomplikationen erforderlich. In den Phasen einer akuten Entzündung mit der Gefahr von sehbedrohenden Komplikationen ist eine Therapie immer angezeigt.
Vernal keratoconjunctivitis (VKC) belongs to the group of allergic eye diseases. The incidence varies considerably, depending on the climate zone. In temperate climates VKC occurs only seasonally, while in hot climates it is mostly all yearround and rather more severe. Most commonly boys are affected in the first decade of life. Pathophysiological feature is a dense mixed cellular infiltrate with sometimes extremely thickened epithelium. It shows pronounced capillary proliferation, fibrosis and a thickened extracellular matrix. Inflammatory responses can be divided into IgEmediated and non-IgE mediated inflammation. The clinical picture is characterised by pronounced subjective symptoms and the emergence of giant papillae, mostly on the upper tarsal conjunctiva. Distinction can be made into a limbal form and a palpebral form. Corneal changes are the most threatening complications with development of corneal erosions and shield ulcers. The therapeutic approach uses mainly drugs to block the release of inflammatory mediators such as histamine. These are usually local antihistamines and dual action preparations. Topical steroids or topical calcineurin inhibitors are only used in more severe situations. The same applies for the use of systemic corticosteroids or new biologics e.g., IgE inhibitors. Surgical therapy is predominantly required for the treatment of corneal complications. In general, VKC usually has a self-limiting course. However, during phases of inflammation with the risk of developing vision-threatening complications therapy is always indicated.
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Vernal Keratoconjunctivitis
Übersicht
Epidemiologische Daten und Symptomatik !
Die vernale Keratokonjunktivitis (VKC) zählt zu den allergischen Augenerkrankungen. Im Vergleich zur allergischen Rhinokonjunktivitis ist sie in Europa relativ selten. Hingegen ist VKC in warmen Klimazonen häufig, wie z. B. im Mittelmeerraum, in Zentralafrika, Indien und Südamerika. In Nigeria ist VKC bspw. die häufigste Diagnose einer Konjunktivitis im Kindesalter [1], in Kamerun die sechsthäufigste Erkrankung in der Augenheilkunde [2] und in Israel nimmt sie 10 % aller Patienten in Augenambulanzen ein [3]. In einer Studie in der italienischen Region von Padua betrug die Inzidenz 1/100 000 neue Fälle unabhängig von Alter und Geschlecht und 7/100 000 neue Fälle in der Altersgruppe der bis zu 15-Jährigen. In der Altersgruppe der über 16-Jährigen betrug die Inzidenz nur noch 0,06/100 000 [4]. VKC betrifft insbesondere Kinder und junge Erwachsene. Der Erkrankungsgipfel liegt bei 6 Jahren. Die 6–10-Jährigen sind am häufigsten betroffen, Jungen 2–4-mal häufiger als Mädchen [4– 6]. Die Symptomatik ist abhängig von den klimatischen Gegebenheiten. Während in den nördlichen Breitengraden die Symptome meist im Frühjahr beginnen und im Herbst wieder verschwinden, sind ganzjährige Verläufe in den Subtropen und Wüstenregionen häufiger. In den Tropen ist der Verlauf bevorzugt limbal.
testet wurden, oder noch unbekannt sind, oder vielmehr, weil die IgE-Produktion im Pathomechanismus eher eine untergeordnete Rolle spielt. Da die VKC in den heißen Klimazonen meist einen schwereren Verlauf zeigt, lässt es sich vermuten, dass infektiöse Bestandteile eine weitere Rolle spielen könnten.
Genetische Faktoren Neben Umweltfaktoren sind auch genetische Faktoren von Bedeutung. So wies eine Studie aus Nordeuropa nach, dass Kinder von Immigranten nordafrikanischer Herkunft eine höhere VKCPrävalenz aufweisen als die heimische Bevölkerung [9]. Welcher Genotyp mit VKC verbunden ist, bleibt unklar.
Hormonelle Faktoren Die Wendigkeit zum männlichen Geschlecht und die Ausheilung mit der Pubertät lassen einen Einfluss von hormonellen Faktoren vermuten [10]. Bislang sind aber keine klaren Zusammenhänge zwischen Geschlechtshormonen und der klinischen Manifestation bekannt. Endokrine und neuroendokrine Faktoren könnten eine Rolle spielen. Im Gewebe der VKC-Patienten finden sich eine gesteigerte Expression von Muskarin und adrenergen Rezeptoren und Neurotransmittern, die für die gesteigerte Schleimproduktion, Becherzellhyperplasie und Überreaktivität mit verantwortlich gemacht werden [11].
IgE-vermittelte Überempfindlichkeit vom Soforttyp Pathophysiologische Besonderheiten !
Histopathologie und Immunhistochemie der betroffenen Konjunktiva Bei der VKC finden sich im Bereich der konjunktivalen Papillen ein verdünntes Epithel und darunter ein dichtes, gemischtzelliges Infiltrat. Zu den Entzündungszellen zählen Lymphozyten, eosinophile und neutrophile Granulozyten, Plasmazellen, Mastzellen, Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen. Wie auch bei anderen allergischen Erkrankungen finden sich Mastzellen und Eosinophile im Epithel. Viele der Mastzellen sind im Stadium der Degranulation. In der Substantia propria befinden sich monströse Kapillarproliferationen und Neovaskularisation und dichte perivasale Fibrozytenstränge mit breiter extrazellulärer Matrix [7]. Die massive, subepitheliale zelluläre Infiltration in der Papillenspitze lässt vermuten, dass Riesenpapillen nicht durch eine mechanische Irritation, sondern vielmehr durch die Entzündung zustande kommen [8]. Die limbalen Knötchen bei VKC stellen lymphoide Follikel mit einem dichten entzündlichen Infiltrat dar, die von einem hyperproliferierenden Epithel bedeckt werden. Zwischen den subepithelialen Bindegewebeproliferationen finden sich viele eosinophile Granulozyten und eosinophile Granula. Typischerweise finden sich am Limbus erhabene weißliche gelatinöse Infiltrate, die als Trantas-Dots bezeichnet werden und vorrangig aus Pseudozysten aus degenerierten Epithelien und eosinophilen Granulozyten bestehen.
Auslöser/allergene Antigene Die Symptomatik tritt bevorzugt während der Pollenflugzeiten auf, sodass von einer immunologisch vermittelten Überempfindlichkeit gegen Antigene in der Umwelt ausgegangen wird. Nur bei einem Teil der Patienten können aber die auslösenden Antigene in kommerziellen Tests nachgewiesen werden. Bei vielen Patienten bleiben die spezifischen Antigene unbekannt, da sie nicht ge-
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Unterschiedliche klinische und experimentelle Beobachtungen weisen darauf hin, dass der VKC eine IgE-vermittelte Überempfindlichkeitreaktion von Soforttyp zugrunde liegt. Bei etwa jedem 2. VKC-Patienten sind IgE-vermittelte Reaktionen vom Soforttyp nachweisbar. Die Familienanamnese hinsichtlich allergischer Erkrankungen ist bei 35 % der VKC-Patienten positiv, was Asthma, Ekzem und Rhinokonjunktivitis einbezieht. Bei 50% sind ein positiver Haut-Pricktest oder mit kommerziellen Allergentests spezifische Serum-IgE nachweisbar. In der betroffenen Konjunktiva sind viele IgE-positive Zellen [12]. IgE-Antikörper binden auf Mastzellen und führen zur Aktivierung und Degranulation. Zu den in das Gewebe freigesetzten Mediatoren zählt insbesondere das Histamin, das zu sofortiger Vasodilatation, Ödem, Hyperämie und Rekrutierung anderer Entzündungszellen führt. Der häufige Nachweis einer spezifischen IgEReaktion allein im Tränenfilm weist auf eine bevorzugt lokale Antikörperproduktion und eine isolierte konjunktivale Überempfindlichkeit hin [13].
Nicht IgE-vermittelte Entzündungsreaktion Eosinophile Granulozyten Der fehlende Nachweis von IgE-Überempfindlichkeitsreaktionen bei etwa jedem 2. VKC-Patienten weist darauf hin, dass der Pathomechanismus sich nicht allein auf IgE-vermittelte Mechanismen beschränken kann, sondern dass andere Mechanismen eine Rolle spielen müssen. In diesem Zusammenhang ist bedeutungsvoll, dass sich in der Bindehaut von VKC-Patienten viele eosinophile Granulozyten und auch Faktoren befinden, die von eosinophilen Granulozyten produziert werden und sowohl chemotaktische als auch die Inflammationskaskade weiter aktivierende Eigenschaften aufweisen [14–17]. Im Tränenfilm von VKC-Patienten können hohe Konzentrationen von Enzymen aus Eosinophilen nachgewiesen werden. An der Attraktion von Eosinophilen in die Bindehaut von VKC-Patienten sind Chemokine beteiligt, die von antigenpräsentierenden Zellen und T-Lymphozyten gebildet werden. Von klinischer
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B‑ und T-Lymphozyten In der Bindehaut von VKC-Patienten lassen sich viele CD4-positive T-Lymphozyten nachweisen. Die T-Zellen werden von den dendritischen Zellen in der Bindehaut aktiviert [18, 19]. Die an der Regulation der Entzündungsreaktion beteiligten T-Lymphozyten weisen das typische Zytokinmuster von Th2-Zellen (z. B. IL-4, -5, -13) auf [20]. Th2-Zellen sind an der Rekrutierung und Aktivierung von Mastzellen beteiligt und an der Produktion von IgE in den Plasmazellen. Die IgE-Produktion von B-Zellen unterliegt der Expression von bestimmten Liganden, so z. B. CD23, CD21 und CD40 [21]. Die Th2-Zellen unterliegen wiederum einer Regulation durch Th1-typische Zytokine (z. B. Interferon gamma) [22]. Während der Phase aktiver Entzündung wird in der Bindehaut von VKCPatienten eine Mixtur unterschiedlicher Zytokine produziert [23].
Mastzellen und Makrophagen Im Gegensatz zu den typischen IgE-vermittelten saisonalen und periennalen Konjunktivitiden weist die Bindehaut von VKC-Patienten ein dichtes Infiltrat von Entzündungszellen auf. Wichtige Quellen für die Sekretion von Chemokinen (IL-8, monocyte chemoattractant protein; MCP-1, RANTES und Eotaxin) sind Mastzellen und Makrophagen.
Tränenfilm Im Tränenfilm von VKC-Patienten findet sich im Vergleich zu Gesunden eine hohe Zahl von Entzündungszellen. Zu diesen zählen Mastzellen, neutrophile, eosinophile, basophile Granulozyten, TLymphozyten, Makrophagen und natürliche Killerzellen. Zwischen den Papillen im Oberlid zeigt sich eine massive Ansammlung von diesen Zellen und von Zelldebris. Der Tränenfilm von VKC-Patienten beinhaltet hohe Konzentrationen unterschiedlicher Entzündungsmediatoren, wie z. B. von Histamin, Prostaglandinen, Leukotrienen, Platelet activating Factor (PAF) und Adhäsionsmolekülen (z. B. ICAM-1, VCAM-1). Histamin stammt aus den aktivierten Mastzellen und Basophilen, die beide eine hohe Affinität für IgE-Rezeptoren aufweisen. Das Augenlidreiben kann die nicht spezifische Histaminfreisetzung fördern und zur Exazerbation beitragen. Im Tränenfilm sind auch hohe Konzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen, welche die Attraktion von Zellen in die Bindehaut und die Aktivität von Monozyten und Lymphozyten in der Bindehaut steigern. Das sind Interleukine-1, -4, -5, -6, -8, -10, -13, TNF-alpha, IFN-gamma, Eotaxin, MCP, RANTES, Thymus and Activation-regulated Chemokine (TARC) und Mig [24]. Des Weiteren finden sich im Tränenfilm hohe Konzentrationen von toxischen Enzymen aus den aktivierten Eosinophilen [25, 26] und Neutrophilen (MPO), die mit den Läsionen im Oberflächenepithel in Zusammenhang gebracht werden.
„Tissue remodelling“ Eines der auffälligsten Merkmale der VKC ist die Bindehautumbildung, das sogenannte „tissue remodelling“. Die Veränderungen sind am Tarsus ausgeprägter als am Limbus. Beobachtet
werden Verdünnungen oder auch Hyperproliferationen des Epithels, pseudoglanduläre Hyperplasie, Becherzellproliferation oder squamöse Metaplasie. In der Substantia propria kommt es zur Ausbildung einer subepithelialen Fibrose, Neovaskularisation und Narbenbildung. Für das „tissue remodelling“ werden die gesteigerten Konzentrationen unterschiedlicher Wachstumsfaktoren im Gewebe verantwortlich gemacht. Dazu zählen Epidermal Growth Factor (EGF), aber auch Fibroblast Growth Factor (FGF), Platelet-derived Growth Factor (PDGF) und TGF-beta.
Oberflächenepithel Das Epithel kann bis zu einer Zellschicht vermindert sein, aber auch auf bis zu 40 Schichten verbreitert sein. Unter dem Einfluss des entzündlichen Milieus bei VKC, z. B. durch proinflammatorische Zytokine und Histamin, werden im Bindehautepithel Adhäsionsmoleküle (z. B. interzelluläres Adhäsionsmolekül-1, ICAM-1) sowie verschiedene Chemokine und proinflammatorische Moleküle exprimiert, was die Rekrutierung von Lymphozyten und Eosinophilen steigert [27]. Die Beobachtung, dass Epithelzellen der Bindehaut im entzündlichen Milieu kostimulatorische Moleküle (z. B. HLA‑DR und CD40) exprimieren, weist darauf hin, dass sie zur Regulation aktivierter Lymphozyten und zur Initiierung und Steigerung von Entzündungsprozessen beitragen können [28]. Die Epithelzellen werden durch die Interaktion mit Lymphozyten wiederum aktiviert.
Fibroblasten in der Konjunktiva In der Bindehaut von VKC-Patienten zeigt sich eine große Zahl von aktivierten Fibrozyten. Typisch sind eine gesteigerte Einlagerung von extrazellulärer Matrix und eine hyaline Degeneration. Die extrazelluläre Matrix besteht aus Alpha-smooth Muscle Actin (a-SMA) und Kollagenen-1 bis -5, mit einem besonders hohen Anteil an Kollagen 3. Nach experimentellen Beobachtungen spielen Fibroblasten eine wichtige Rolle bei der Initiierung der Entzündung. Unter dem Einfluss von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. TNF‑a, IL-4 oder IL-13) wird nämlich die Expression von Adhäsionsmolekülen (z. B. vascular cell adhesion molecule-1; VCAM-1), proinflammatorischen Zytokinen (z. B. IL-1 und -6) und Chemokinen gesteigert, wie z. B. Eotaxin, ein potentes Chemokin für Eosinophile [16, 29]. Aktivierte konjunktivale Fibroblasten steigern zudem die Vitalität und Zellaktivität von Eosinophilen [30].
Gleichgewicht von Matrix-Metalloproteinasen und ihren Inhibitoren In der Bindehaut von VKC-Patienten ist das Gleichgewicht zwischen der Expression von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und ihren gewebeständigen Inhibitoren (TIMPs) gestört. MMPs werden in den Entzündungszellen und Bindehautzellen überexprimiert, was wiederum die Entzündung steigert [31, 32]. MMPs spielen nicht nur bei der Bildung von Riesenpapillen eine Rolle, sondern auch bei der Irritation der Hornhaut.
Diagnostik !
Konjunktivaler Provokationstest Der konjunktivale Provokationstest sollte in der latenten Phase erfolgen. Die Testallergene sind Antigene aus der Umwelt. Im konjunktivalen Provokationstest weisen 20 % der VKC-Patienten auf einen spezifischen Antigenstimulus eine positive lokale IgEReaktion auf, aber einen negativen Haut-Pricktest und Serum-
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Bedeutung ist, dass Eosinophile ihre Funktionen auch ohne allergenspezifische Sensibilisierung ausüben können. Die gesteigerte Zahl von Eosinophilen und deren Toxinen trägt wesentlich zur Entstehung der Epitheldefekte und Ulkusbildung der Hornhaut bei [16].
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Tab. 1 Schweregarde einer Keratokonjunktivitis vernalis (VKC) nach Bonini 2 007 [34]. VKC-Grad 0 – ruhig 1 – mild zeitweilig 2A – moderat zeitweilig 2B – moderat andauernd 3 – schwer 4 – sehr schwer 5 – Narbenstadium
Symptome fehlend mild und vereinzelt mild bis zeitweilig mäßig mild bis andauernd mäßig mäßig bis andauernd schwer andauernd schwer fehlend bis mild vereinzelt
konjunktivale
konjunktivale
Vorhandensein
Hyperämie
Sekretion
von Papillen
Trantas Dots
Hornhaut-
fehlend gering gering
fehlend fehlend/gering gering
gering bis mäßig gering bis mäßig gering bis schwer
fehlend fehlend fehlend
fehlend fehlend fehlend
gering bis mäßig
gering bis mäßig
gering bis schwer
fehlend
mäßig bis schwer
mäßig bis schwer
mäßig bis schwer
wenige
mäßig bis schwer
schwere
mäßig bis schwer
viele
fehlend/gering
fehlend
geringe bis schwere Fibrose
fehlend
wenige punktuelle Hornhauterosionen punktuelle Hornhauterosionen korneale Erosionen und Ulzera fehlend
beteiligung
IgE-Test [4]. Nur 8% mit positivem Pricktest oder Serum-IgE zeigten bei konjunktivaler Provokation keine Reaktion.
Riesenpapillen sind das pathognomonische Zeichen einer VKC sowohl an der oberen tarsalen Konjunktiva als auch am Limbus.
Weitere Diagnostik
Limbale Form
Wie bei anderen allergischen Erkrankungen der Augenoberfläche finden sich auch bei VKC-Patienten bei bis zu 50 % der Patienten eine positive Allergieanamnese oder Allergien in der Familie [4]. Der Prick-Test gegen zumindest ein Allergen ist bei 44% und der Test auf spezifisches Serum-IgE bei etwa 57 % positiv [4]. In seltenen Fällen kann eine Abgrenzung von anderen Erkrankungen der Augenoberfläche notwendig sein (z. B. Neoplasien), sodass eine chirurgische Probenentnahme erforderlich ist. Hierbei findet man bei VKC-Patienten histologisch eosinophile Granulozyten, wie auch bei anderen allergischen Erkrankungen [33].
Bei der limbalen Form finden sich typische weißliche, gelatinöse Infiltrate am Limbus, die als Trantas Dots bezeichnet werden. Klinisch erscheinen diese bevorzugt in der oberen Zirkumferenz und können nachfolgend auch den gesamten Limbus einnehmen. " Abb. 1 a). Das Trantas Dots ragen gering auf die Hornhaut über (l angrenzende Hornhautstroma ist dann ödematös. Nach Abheilung der Einzelläsionen verbleiben ein etwas verdünnter und vernarbter Limbus und eine umschriebene Konjunktivalisierung der betroffenen peripheren Hornhautoberfläche. Gelegentlich erinnert das squamös hyperplastische weißliche Epithel auf den Trantas Dots an eine epitheliale Neoplasie [36].
Klinisches Bild
Palpebrale Form
!
Meist ist nur der obere Fornix betroffen, aber es finden sich auch vereinzelt Riesenpapillen im unteren Fornix [19]. Die Papillen der oberen tarsalen Konjunktiva sind in Größe variabel und können " Abb. 1 b). große zusammenhängende Flächen einnehmen (l Nicht selten imponiert klinisch eine Pseudoptosis. Im akuten Stadium sind die Riesenpapillen dunkelrot und von fädigem Schleim bedeckt, nach Abheilung sind diese narbig weißlich.
Im Vordergrund stehen bei Patienten mit einer VKC klinische Zeichen einer durchaus schweren Entzündung der Augenoberfläche. Die Erkrankung findet sich meist beidseitig. Sie verläuft in den gemäßigten Klimazonen in der Regel saisonal, in den Tropen hingegen nicht selten periennal [34]. Hauptsymptome sind Brennen, Jucken und Rötung der Augen, begleitet von einer Photophobie und Fremdkörpergefühl, sowie eine zähe muköse Sekretion, die zu einer Sehverschlechterung führen. Oft lassen sich morgendlich lange zähe Schleimfäden aus dem Bindehautsack ziehen. Neben dem Schwerpunkt der Manifestation in der 1. Lebensdekade finden sich aber auch VKC-ähnliche Verläufe bei Erwachsenen mit einem Erkrankungsbeginn von 20 ± 4 Jahren. Bei diesen Patienten gab es bis zum 16. Lebensjahr keine allergische Augenerkrankung oder eine atopische Dermatitis. Die Klinik unterscheidet sich nicht von der im Kindesalter, zeigt aber seltener eine korneale Beteiligung [35]. Zur Einteilung der Schwere kann die Skala nach Bonini genutzt " Tab. 1), welche die klinischen Symptome, die konwerden (l junktivale Hyperämie und Sekretion, das Ausmaß der Papillen und der Trantas Dots und die Hornhautmitbeteiligung auf einer Skala von 1–5 einordnet [34]. Zur Beurteilung und Klassifikation der Hornhautmitbeteiligung hat sich die modifizierte Oxford-Skala mit Fluoresceinanfärbung der Hornhaut etabliert. VKC tritt in 2 klinischen Varianten auf, mit einer bevorzugten Manifestation im Bereich des Limbus oder des Tarsus. Variable Kombinationen aus beiden Formen sind ebenfalls zu finden. Die
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Komplikationen !
Komplikationen, die im Rahmen einer Keratoconjunctivitis vernalis auftreten können, entstehen entweder durch die aktive Entzündung, das „Tissue remodelling“ oder die Reepithelisierungsstörung. Im Wesentlichen handelt es sich hierbei um korneale Komplikationen. Oft steht am Beginn eine Epitheliopathie. Durch mechanische Belastung (Erhabenheiten unter dem Oberlid) und/oder entzündiche Mediatoren (z. B. Toxine), bildet sich ein größerer Oberflächendefekt [37]. Bei Verlust der Basalmembran entsteht dann ein Schildulkus, das meist in der oberen Hornhauthälfte lo" Abb. 1 c). Diese Ulzera sind oft von einer mukösen kalisiert ist (l Plaque überlagert und haben eine sehr langsame Reepithelialisierungstendenz. Bei Abheilung folgt eine Defektheilung mit Sehminderung durch die Narbe oder den irregulären Astigmatismus. Bei sehr jungen Kindern kann dadurch auch immer eine Amblyopie ausgelöst werden.
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Abb. 1 Keratoconjunctivitis vernalis. a Mäßig aktive Trantas Dots am Limbus, teilweise bereits fibrotische Abheilung. b Akutes Stadium mit Riesen-
papillen der tarsalen Bindehaut am Oberlid, Injektion und Schleimauflagerung. c Hornhautulkus bei Keratoconjunctivitis vernalis.
Topische Kortikosteroide können die Reepithelisierung verzögern, den Augeninnendruck steigern und zur Kataraktentwicklung führen. Die Assoziation zwischen atopischen Erkrankungen und der Entwicklung eines Keratokonus ist hinlänglich bekannt. Auch für Patienten mit einer VKC ist diese Assoziation beschrieben worden [38, 39]. Im Vergleich zur allergischen Rhinokonjunktivitis sind die Sehminderung und Astigmatismen bei Erstdiagnose des Keratokonus bei VKC-Patienten ausgeprägter [39]. Als möglicher auslösender Faktor wird eine mechanische Belastung durch das Reiben der Augen diskutiert, alternativ steht eine dauerhafte Freisetzung von MMPs zur Diskussion [40]. Folglich sind die VKC-Patienten zum Zeitpunkt einer durchgreifenden Keratoplastik oft jünger, mit allen Konsequenzen für das postoperative Management einschließlich des höheren Risikos für eine Abstoßungsreaktion.
Abb. 2 Therapie der Keratoconjunctivitis vernalis, NSAID nicht steroidales Antiphlogistikum.
Therapie !
Antihistaminika
Medikamentös Adjuvante Therapie
Einen deutlich rascheren Wirkungseintritt, meist innerhalb von 30 Minuten, weisen Antihistaminika auf. Wirkstoffe wie Azelastin, Emadastin und Levocabastin liegen nur konserviert vor, werden 2-mal pro Tag gegeben und wirken selektiv über den H1-Rezeptor ohne wesentliche Nebenwirkungen über antagonisierende Wirkungen an Serotonin-, Dopamin- und Muskarinrezeptoren.
Adjuvante Therapiestrategien mit Kühlung und dem regelmäßigen Einsatz von Tränenersatzstoffen können helfen, die oft sehr ausgeprägten subjektiven Symptome zu lindern. Wie bei allen langfristigen Therapien sollte versucht werden, auf unkonservierte Augentropfen zurückzugreifen, um eine weitere Irritation der Augenoberfläche zu verhindern. Die Therapie sollte der Schwere der Erkrankung angepasst werden und wird in der Regel " Abb. 2). Primär vasomit einer topischen Therapie begonnen (l konstriktorische Augentropfen sind nicht hilfreich. Bei ausgeprägtem Brennen kann eine passagere Beruhigung mit topischen nicht steroidalen Antiphlogistika (z. B. Diclofenac, Nepafenac) erreicht werden.
Dual-Action-Präparate Die effektivste Wirkstoffgruppe und aktuell die Therapie der ersten Wahl sind die sogenannten „Dual Action“-Präparate (z. B. Olopatadin, Epinastin und Ketotifen), die Wirkungsmechanismen von Mastzellstabilisatoren und Antihistaminika vereinen. Sie alle wirken innerhalb weniger Minuten. Einzig Ketotifen liegt auch unkonserviert vor.
Mastzellstabilisatoren Die am längsten bekannte Wirkstoffgruppe sind Mastzellstabilisatoren. Hier ist als erstes die Cromoglycinsäure zu erwähnen, die wegen des sehr langsamen Wirkungseintritts nunmehr lediglich eine Bedeutung als prophylaktische Therapie hat. Neuere Wirkstoffe mit einem Wirkungseintritt nach 6–48 h sind das unkonservierte Lodoxamid und auch Neodocromicil. Alle Wirkstoffe dieser Gruppe hemmen vorrangig die Freisetzung von Histamin und Leukotrienen.
Kortikosteroide Topische Kortikosteroide sind insbesondere bei schweren Verläufen oft nicht vermeidbar. Sie besitzen eine breite Wirkung auf unterschiedliche inflammatorische Prozesse und erzielen eine rasche Besserung. Um typische unerwünschte Nebenwirkungen im Auge zu verhindern, sollte bei längerer Anwendung auf oberflächenwirksame, weniger in das Auge penetrierende und auch nebenwirkungsärmere Präparate wie Fluorometholon, Rimexolon oder Loteprednol umgestellt werden.
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Calcineurin-Inhibitoren Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin A (CSA) und Tacrolimus hemmen die Proliferation und Aktivierung von T-Lymphozyten und blockieren letztlich die IgE-vermittelte Freisetzung von Histamin. Häufig wird 2%iges Cyclosporin genutzt [41], was aber wegen der Trägersubstanzen oftmals mit einem starken Brennen verbunden ist. Als Alternative kann CSA in einer 0,5 %-Zubereitung eingesetzt werden. Die kommerziell verfügbaren Tacrolimus-Zubereitungen besitzen eine dem CSA 2% vergleichbare Effektivität [42–44]. Beide Wirkstoffe haben sich zur Kortikoideinsparung etabliert, sind zurzeit aber nur im Off-Label-Verfahren einsetzbar.
Systemische Therapie Bei ausgeprägtem Befund, insbesondere auch im Zusammenhang mit anderen allergischen Symptomen, können die Patienten von dem Einsatz systemischer Antihistaminika profitieren. Um unerwünschte Nebenwirkungen wie Müdigkeit zu verhindern, sollten nur Antihistaminika ab der 2ten Generation genutzt werden, da hier die ZNS-Gängigkeit reduziert ist. Ebenfalls kann der Einsatz einer systemischen Kortikosteroidtherapie erforderlich werden, insbesondere zur Minderung der topischen Steroiddosis und der dadurch bedingten Wundheilungsstörungen. Dabei ist initial eine vollständige Blockade der Glukokortikoidrezeptoren erforderlich. Daher sollte die initiale Glukokortikoiddosis bei etwa 1 mg/kg Körpergewicht liegen. Um die typischen Glukokortikoidnebenwirkungen zu verhindern, ist eine schrittweise Reduktion innerhalb von 6 Wochen unter die individuelle Cushing-Dosis anzustreben. Erste erfolgversprechende Fallberichte zum Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen freies zirkulierendes IgE (z. B. Omalizumab) liegen vor [45, 46]. Verwendung fand diese subkutane Systemtherapie bei schwerster VKC-Manifestation mit Hornhautbeteiligung, insbesondere im Zusammenhang mit allergischen Systemerkrankungen. Weitere Wirkstoffe, die gezielt gegen Chemokine und Adhäsionsmoleküle gerichtet sind, werden folgen, da diese Gruppen entweder in ersten Tiermodellen oder bereits in klinischen Studien bei anderen allergischen Erkrankungen positive Ergebnisse erbracht haben.
Kryokoagulation der Riesenpapillen sollte abgesehen werden, um die Entzündung nicht anzuheizen. Zur Reduktion der Entzündungsaktivität und zur Beschleunigung der Abheilung nach der chirurgischen Exzision der Riesenpapillen kann auf die tarsale Bindehaut eine Amnionmembran aufgebracht werden [51].
Hornhautulkus Die Versorgung von persistierenden Epitheldefekten sollte mit einer Abrasio der überhängenden Epithelränder, die oft viele Entzündungszellen beinhaltet, und einer therapeutischen Kontaktlinse erfolgen. Ähnlich gestaltet sich das Konzept bei nicht infektiösen Schildulzera, bei denen eine vorhandene muköse Plaque mit dem lockeren Epithel ebenfalls entfernt werden sollte, gefolgt von einer Versorgung mit einer Kontaktlinse. Bei nicht abheilenden Ulzera oder Epitheldefekten besteht die Möglichkeit der Amnionmembran-Transplantation, bei oberflächlichen Defekten in Onlay-Technik und bei tiefen Defekten in Multilayer-Technik.
Hornhautnarben Zur visuellen Rehabilitation kommt entsprechend der Tiefe der Läsion eine superfizielle Keratektomie, eine phototherapeutische Keratektomie (PTK), eine anteriore lamelläre Keratoplastik und heutzutage nur in wenigen Fällen eine perforierende Keratoplastik in Betracht.
Prognose !
Die Keratoconjunctivitis vernalis ist eine oft selbstlimitierende Erkrankung, die in gemäßigten Klimazonen oft nur saisonal bei Kindern auftritt und nach einigen Jahren ausheilt. Erwachsene sind wesentlich seltener betroffen. Trotz allem ist aber eine erhebliche Beeinträchtigung der Sehfunktion möglich, die auch nach Abklingen der akuten Phasen durch eine Epitheliopathie, durch Hornhautnarben oder durch einen Keratokonus eine weitere Therapie erfordert. Da schwerere Verläufe mit hohem Entzündungsgrad mit einem höheren Risiko für Komplikationen verbunden sind, ist eine intensive Therapie erforderlich.
Injektionen In einzelnen Ausnahmen (z. B. Hornhautgefährdung) stellt die subtarsale Injektion von Kortikosteroiden eine effektive Maßnahme zur Reduktion der Entzündung in den Riesenpapillen und der Schleimproduktion dar. Verwendung fanden langwirkendes Triamcinolon und kurzwirksames Dexamethason und Hydrocortison [47, 48]. Da Steroidinjektionen die Entzündung fördern können, sollten sie sehr zurückhaltend eingesetzt werden.
Chirurgisch Riesenpapillen Gelegentlich bessern sich die Symptome und die Hornhautveränderungen nach einer chirurgischen Exzision von Riesenpapillen [49]. Dies ist aber nur angezeigt, wenn trotz antientzündlicher Therapie ein hoher Entzündungsgrad mit massiver Rötung und Schleimbildung fortbesteht. Eine subkonjunktivale Triamcinolon-Injektion in den betroffenen Tarsus erscheint zur Entzündungsminderung geeignet. Die gleichzeitige Applikation von MMC, die gelegentlich mit der Papillenexzision empfohlen wird [50], ist wegen der häufig korrespondierenden Reepithelialisierungsstörungen der Hornhaut aber risikobehaftet. Von einer
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Interessenkonflikt !
Nein.
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Übersicht
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Keratoconjunctivitis vernalis
Autoren
C. Heinz 1, 2, A. Heiligenhaus 1, 2, 3
Institute
1 2 3
Schlüsselwörter " Kornea l " Allergie l " Immunomodulation l " Keratoconjunctivitis vernalis l " Konjunktiva l Key words " cornea l " allergy l " immunomodulation l " vernal keratoconjunctivitis l " conjunctiva l
eingereicht 20. 1. 2014 akzeptiert 7. 3. 2014 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1368335 Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 505–511 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Priv.-Doz. Dr. Carsten Heinz, FEBO Augenabteilung St. Franziskus Hospital Hohenzollernring 74 48155 Münster [email protected]
Augenabteilung am St. Franziskus Hospital, Münster Augenheilkunde, Universität Duisburg-Essen, Essen Institut für Experimentelle Ophthalmologie, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster
Zusammenfassung
Abstract
!
!
Die vernale Keratokonjunktivitis (VKC) gehört zu den allergischen Erkrankungen. Das Auftreten variiert erheblich in Abhängigkeit von der Klimazone. Kommt die VKC in gemäßigten Klimazonen nur saisonal vor, so finden sich in den Tropen meist ganzjährige und schwere Verläufe. Am häufigsten sind Jungen in der 1. Lebensdekade betroffen. Pathophysiologische Besonderheit ist ein dichtes, gemischtzelliges Infiltrat unter dem z. T. extrem verdickten Epithel. Es zeigen sich ausgeprägte Kapillarproliferationen, Fibrozytenstränge und eine verbreiterte extrazelluläre Matrix. Die Entzündungsreaktionen schließen IgE‑und nicht IgE-vermittelte Entzündungsreaktionen ein. Das klinische Bild zeichnet sich durch ausgeprägte subjektive Symptome und die Entstehung von Riesenpapillen der oberen tarsalen Bindehaut aus. Unterschieden werden eine limbale und eine palpebrale Form. Hornhautveränderungen sind die bedrohlichsten Komplikationen mit Entwicklung von Hornhauterosionen und Ulzera. Therapeutisch kommen vorwiegend Präparate zum Einsatz, welche die Freisetzung von entzündlichen Botenstoffen wie das Histamin blockieren. Dies sind meist lokale Antihistaminika, Mastzellstabilisatoren und Dual-Action-Präparate. Topische Steroide oder topische Calcineurininhibitoren sind schweren Verläufen vorbehalten. Gleiches gilt auch für den Einsatz von systemischen Kortikosteroiden oder neuen Biologika, z. B. IgE-Inhibitoren. Eine operative Therapie ist insbesondere bei Hornhautkomplikationen erforderlich. In den Phasen einer akuten Entzündung mit der Gefahr von sehbedrohenden Komplikationen ist eine Therapie immer angezeigt.
Vernal keratoconjunctivitis (VKC) belongs to the group of allergic eye diseases. The incidence varies considerably, depending on the climate zone. In temperate climates VKC occurs only seasonally, while in hot climates it is mostly all yearround and rather more severe. Most commonly boys are affected in the first decade of life. Pathophysiological feature is a dense mixed cellular infiltrate with sometimes extremely thickened epithelium. It shows pronounced capillary proliferation, fibrosis and a thickened extracellular matrix. Inflammatory responses can be divided into IgEmediated and non-IgE mediated inflammation. The clinical picture is characterised by pronounced subjective symptoms and the emergence of giant papillae, mostly on the upper tarsal conjunctiva. Distinction can be made into a limbal form and a palpebral form. Corneal changes are the most threatening complications with development of corneal erosions and shield ulcers. The therapeutic approach uses mainly drugs to block the release of inflammatory mediators such as histamine. These are usually local antihistamines and dual action preparations. Topical steroids or topical calcineurin inhibitors are only used in more severe situations. The same applies for the use of systemic corticosteroids or new biologics e.g., IgE inhibitors. Surgical therapy is predominantly required for the treatment of corneal complications. In general, VKC usually has a self-limiting course. However, during phases of inflammation with the risk of developing vision-threatening complications therapy is always indicated.
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Vernal Keratoconjunctivitis
Übersicht
Epidemiologische Daten und Symptomatik !
Die vernale Keratokonjunktivitis (VKC) zählt zu den allergischen Augenerkrankungen. Im Vergleich zur allergischen Rhinokonjunktivitis ist sie in Europa relativ selten. Hingegen ist VKC in warmen Klimazonen häufig, wie z. B. im Mittelmeerraum, in Zentralafrika, Indien und Südamerika. In Nigeria ist VKC bspw. die häufigste Diagnose einer Konjunktivitis im Kindesalter [1], in Kamerun die sechsthäufigste Erkrankung in der Augenheilkunde [2] und in Israel nimmt sie 10 % aller Patienten in Augenambulanzen ein [3]. In einer Studie in der italienischen Region von Padua betrug die Inzidenz 1/100 000 neue Fälle unabhängig von Alter und Geschlecht und 7/100 000 neue Fälle in der Altersgruppe der bis zu 15-Jährigen. In der Altersgruppe der über 16-Jährigen betrug die Inzidenz nur noch 0,06/100 000 [4]. VKC betrifft insbesondere Kinder und junge Erwachsene. Der Erkrankungsgipfel liegt bei 6 Jahren. Die 6–10-Jährigen sind am häufigsten betroffen, Jungen 2–4-mal häufiger als Mädchen [4– 6]. Die Symptomatik ist abhängig von den klimatischen Gegebenheiten. Während in den nördlichen Breitengraden die Symptome meist im Frühjahr beginnen und im Herbst wieder verschwinden, sind ganzjährige Verläufe in den Subtropen und Wüstenregionen häufiger. In den Tropen ist der Verlauf bevorzugt limbal.
testet wurden, oder noch unbekannt sind, oder vielmehr, weil die IgE-Produktion im Pathomechanismus eher eine untergeordnete Rolle spielt. Da die VKC in den heißen Klimazonen meist einen schwereren Verlauf zeigt, lässt es sich vermuten, dass infektiöse Bestandteile eine weitere Rolle spielen könnten.
Genetische Faktoren Neben Umweltfaktoren sind auch genetische Faktoren von Bedeutung. So wies eine Studie aus Nordeuropa nach, dass Kinder von Immigranten nordafrikanischer Herkunft eine höhere VKCPrävalenz aufweisen als die heimische Bevölkerung [9]. Welcher Genotyp mit VKC verbunden ist, bleibt unklar.
Hormonelle Faktoren Die Wendigkeit zum männlichen Geschlecht und die Ausheilung mit der Pubertät lassen einen Einfluss von hormonellen Faktoren vermuten [10]. Bislang sind aber keine klaren Zusammenhänge zwischen Geschlechtshormonen und der klinischen Manifestation bekannt. Endokrine und neuroendokrine Faktoren könnten eine Rolle spielen. Im Gewebe der VKC-Patienten finden sich eine gesteigerte Expression von Muskarin und adrenergen Rezeptoren und Neurotransmittern, die für die gesteigerte Schleimproduktion, Becherzellhyperplasie und Überreaktivität mit verantwortlich gemacht werden [11].
IgE-vermittelte Überempfindlichkeit vom Soforttyp Pathophysiologische Besonderheiten !
Histopathologie und Immunhistochemie der betroffenen Konjunktiva Bei der VKC finden sich im Bereich der konjunktivalen Papillen ein verdünntes Epithel und darunter ein dichtes, gemischtzelliges Infiltrat. Zu den Entzündungszellen zählen Lymphozyten, eosinophile und neutrophile Granulozyten, Plasmazellen, Mastzellen, Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen. Wie auch bei anderen allergischen Erkrankungen finden sich Mastzellen und Eosinophile im Epithel. Viele der Mastzellen sind im Stadium der Degranulation. In der Substantia propria befinden sich monströse Kapillarproliferationen und Neovaskularisation und dichte perivasale Fibrozytenstränge mit breiter extrazellulärer Matrix [7]. Die massive, subepitheliale zelluläre Infiltration in der Papillenspitze lässt vermuten, dass Riesenpapillen nicht durch eine mechanische Irritation, sondern vielmehr durch die Entzündung zustande kommen [8]. Die limbalen Knötchen bei VKC stellen lymphoide Follikel mit einem dichten entzündlichen Infiltrat dar, die von einem hyperproliferierenden Epithel bedeckt werden. Zwischen den subepithelialen Bindegewebeproliferationen finden sich viele eosinophile Granulozyten und eosinophile Granula. Typischerweise finden sich am Limbus erhabene weißliche gelatinöse Infiltrate, die als Trantas-Dots bezeichnet werden und vorrangig aus Pseudozysten aus degenerierten Epithelien und eosinophilen Granulozyten bestehen.
Auslöser/allergene Antigene Die Symptomatik tritt bevorzugt während der Pollenflugzeiten auf, sodass von einer immunologisch vermittelten Überempfindlichkeit gegen Antigene in der Umwelt ausgegangen wird. Nur bei einem Teil der Patienten können aber die auslösenden Antigene in kommerziellen Tests nachgewiesen werden. Bei vielen Patienten bleiben die spezifischen Antigene unbekannt, da sie nicht ge-
Heinz C, Heiligenhaus A. Keratoconjunctivitis vernalis
Unterschiedliche klinische und experimentelle Beobachtungen weisen darauf hin, dass der VKC eine IgE-vermittelte Überempfindlichkeitreaktion von Soforttyp zugrunde liegt. Bei etwa jedem 2. VKC-Patienten sind IgE-vermittelte Reaktionen vom Soforttyp nachweisbar. Die Familienanamnese hinsichtlich allergischer Erkrankungen ist bei 35 % der VKC-Patienten positiv, was Asthma, Ekzem und Rhinokonjunktivitis einbezieht. Bei 50% sind ein positiver Haut-Pricktest oder mit kommerziellen Allergentests spezifische Serum-IgE nachweisbar. In der betroffenen Konjunktiva sind viele IgE-positive Zellen [12]. IgE-Antikörper binden auf Mastzellen und führen zur Aktivierung und Degranulation. Zu den in das Gewebe freigesetzten Mediatoren zählt insbesondere das Histamin, das zu sofortiger Vasodilatation, Ödem, Hyperämie und Rekrutierung anderer Entzündungszellen führt. Der häufige Nachweis einer spezifischen IgEReaktion allein im Tränenfilm weist auf eine bevorzugt lokale Antikörperproduktion und eine isolierte konjunktivale Überempfindlichkeit hin [13].
Nicht IgE-vermittelte Entzündungsreaktion Eosinophile Granulozyten Der fehlende Nachweis von IgE-Überempfindlichkeitsreaktionen bei etwa jedem 2. VKC-Patienten weist darauf hin, dass der Pathomechanismus sich nicht allein auf IgE-vermittelte Mechanismen beschränken kann, sondern dass andere Mechanismen eine Rolle spielen müssen. In diesem Zusammenhang ist bedeutungsvoll, dass sich in der Bindehaut von VKC-Patienten viele eosinophile Granulozyten und auch Faktoren befinden, die von eosinophilen Granulozyten produziert werden und sowohl chemotaktische als auch die Inflammationskaskade weiter aktivierende Eigenschaften aufweisen [14–17]. Im Tränenfilm von VKC-Patienten können hohe Konzentrationen von Enzymen aus Eosinophilen nachgewiesen werden. An der Attraktion von Eosinophilen in die Bindehaut von VKC-Patienten sind Chemokine beteiligt, die von antigenpräsentierenden Zellen und T-Lymphozyten gebildet werden. Von klinischer
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Übersicht
B‑ und T-Lymphozyten In der Bindehaut von VKC-Patienten lassen sich viele CD4-positive T-Lymphozyten nachweisen. Die T-Zellen werden von den dendritischen Zellen in der Bindehaut aktiviert [18, 19]. Die an der Regulation der Entzündungsreaktion beteiligten T-Lymphozyten weisen das typische Zytokinmuster von Th2-Zellen (z. B. IL-4, -5, -13) auf [20]. Th2-Zellen sind an der Rekrutierung und Aktivierung von Mastzellen beteiligt und an der Produktion von IgE in den Plasmazellen. Die IgE-Produktion von B-Zellen unterliegt der Expression von bestimmten Liganden, so z. B. CD23, CD21 und CD40 [21]. Die Th2-Zellen unterliegen wiederum einer Regulation durch Th1-typische Zytokine (z. B. Interferon gamma) [22]. Während der Phase aktiver Entzündung wird in der Bindehaut von VKCPatienten eine Mixtur unterschiedlicher Zytokine produziert [23].
Mastzellen und Makrophagen Im Gegensatz zu den typischen IgE-vermittelten saisonalen und periennalen Konjunktivitiden weist die Bindehaut von VKC-Patienten ein dichtes Infiltrat von Entzündungszellen auf. Wichtige Quellen für die Sekretion von Chemokinen (IL-8, monocyte chemoattractant protein; MCP-1, RANTES und Eotaxin) sind Mastzellen und Makrophagen.
Tränenfilm Im Tränenfilm von VKC-Patienten findet sich im Vergleich zu Gesunden eine hohe Zahl von Entzündungszellen. Zu diesen zählen Mastzellen, neutrophile, eosinophile, basophile Granulozyten, TLymphozyten, Makrophagen und natürliche Killerzellen. Zwischen den Papillen im Oberlid zeigt sich eine massive Ansammlung von diesen Zellen und von Zelldebris. Der Tränenfilm von VKC-Patienten beinhaltet hohe Konzentrationen unterschiedlicher Entzündungsmediatoren, wie z. B. von Histamin, Prostaglandinen, Leukotrienen, Platelet activating Factor (PAF) und Adhäsionsmolekülen (z. B. ICAM-1, VCAM-1). Histamin stammt aus den aktivierten Mastzellen und Basophilen, die beide eine hohe Affinität für IgE-Rezeptoren aufweisen. Das Augenlidreiben kann die nicht spezifische Histaminfreisetzung fördern und zur Exazerbation beitragen. Im Tränenfilm sind auch hohe Konzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen, welche die Attraktion von Zellen in die Bindehaut und die Aktivität von Monozyten und Lymphozyten in der Bindehaut steigern. Das sind Interleukine-1, -4, -5, -6, -8, -10, -13, TNF-alpha, IFN-gamma, Eotaxin, MCP, RANTES, Thymus and Activation-regulated Chemokine (TARC) und Mig [24]. Des Weiteren finden sich im Tränenfilm hohe Konzentrationen von toxischen Enzymen aus den aktivierten Eosinophilen [25, 26] und Neutrophilen (MPO), die mit den Läsionen im Oberflächenepithel in Zusammenhang gebracht werden.
„Tissue remodelling“ Eines der auffälligsten Merkmale der VKC ist die Bindehautumbildung, das sogenannte „tissue remodelling“. Die Veränderungen sind am Tarsus ausgeprägter als am Limbus. Beobachtet
werden Verdünnungen oder auch Hyperproliferationen des Epithels, pseudoglanduläre Hyperplasie, Becherzellproliferation oder squamöse Metaplasie. In der Substantia propria kommt es zur Ausbildung einer subepithelialen Fibrose, Neovaskularisation und Narbenbildung. Für das „tissue remodelling“ werden die gesteigerten Konzentrationen unterschiedlicher Wachstumsfaktoren im Gewebe verantwortlich gemacht. Dazu zählen Epidermal Growth Factor (EGF), aber auch Fibroblast Growth Factor (FGF), Platelet-derived Growth Factor (PDGF) und TGF-beta.
Oberflächenepithel Das Epithel kann bis zu einer Zellschicht vermindert sein, aber auch auf bis zu 40 Schichten verbreitert sein. Unter dem Einfluss des entzündlichen Milieus bei VKC, z. B. durch proinflammatorische Zytokine und Histamin, werden im Bindehautepithel Adhäsionsmoleküle (z. B. interzelluläres Adhäsionsmolekül-1, ICAM-1) sowie verschiedene Chemokine und proinflammatorische Moleküle exprimiert, was die Rekrutierung von Lymphozyten und Eosinophilen steigert [27]. Die Beobachtung, dass Epithelzellen der Bindehaut im entzündlichen Milieu kostimulatorische Moleküle (z. B. HLA‑DR und CD40) exprimieren, weist darauf hin, dass sie zur Regulation aktivierter Lymphozyten und zur Initiierung und Steigerung von Entzündungsprozessen beitragen können [28]. Die Epithelzellen werden durch die Interaktion mit Lymphozyten wiederum aktiviert.
Fibroblasten in der Konjunktiva In der Bindehaut von VKC-Patienten zeigt sich eine große Zahl von aktivierten Fibrozyten. Typisch sind eine gesteigerte Einlagerung von extrazellulärer Matrix und eine hyaline Degeneration. Die extrazelluläre Matrix besteht aus Alpha-smooth Muscle Actin (a-SMA) und Kollagenen-1 bis -5, mit einem besonders hohen Anteil an Kollagen 3. Nach experimentellen Beobachtungen spielen Fibroblasten eine wichtige Rolle bei der Initiierung der Entzündung. Unter dem Einfluss von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. TNF‑a, IL-4 oder IL-13) wird nämlich die Expression von Adhäsionsmolekülen (z. B. vascular cell adhesion molecule-1; VCAM-1), proinflammatorischen Zytokinen (z. B. IL-1 und -6) und Chemokinen gesteigert, wie z. B. Eotaxin, ein potentes Chemokin für Eosinophile [16, 29]. Aktivierte konjunktivale Fibroblasten steigern zudem die Vitalität und Zellaktivität von Eosinophilen [30].
Gleichgewicht von Matrix-Metalloproteinasen und ihren Inhibitoren In der Bindehaut von VKC-Patienten ist das Gleichgewicht zwischen der Expression von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und ihren gewebeständigen Inhibitoren (TIMPs) gestört. MMPs werden in den Entzündungszellen und Bindehautzellen überexprimiert, was wiederum die Entzündung steigert [31, 32]. MMPs spielen nicht nur bei der Bildung von Riesenpapillen eine Rolle, sondern auch bei der Irritation der Hornhaut.
Diagnostik !
Konjunktivaler Provokationstest Der konjunktivale Provokationstest sollte in der latenten Phase erfolgen. Die Testallergene sind Antigene aus der Umwelt. Im konjunktivalen Provokationstest weisen 20 % der VKC-Patienten auf einen spezifischen Antigenstimulus eine positive lokale IgEReaktion auf, aber einen negativen Haut-Pricktest und Serum-
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Bedeutung ist, dass Eosinophile ihre Funktionen auch ohne allergenspezifische Sensibilisierung ausüben können. Die gesteigerte Zahl von Eosinophilen und deren Toxinen trägt wesentlich zur Entstehung der Epitheldefekte und Ulkusbildung der Hornhaut bei [16].
507
Übersicht
Tab. 1 Schweregarde einer Keratokonjunktivitis vernalis (VKC) nach Bonini 2 007 [34]. VKC-Grad 0 – ruhig 1 – mild zeitweilig 2A – moderat zeitweilig 2B – moderat andauernd 3 – schwer 4 – sehr schwer 5 – Narbenstadium
Symptome fehlend mild und vereinzelt mild bis zeitweilig mäßig mild bis andauernd mäßig mäßig bis andauernd schwer andauernd schwer fehlend bis mild vereinzelt
konjunktivale
konjunktivale
Vorhandensein
Hyperämie
Sekretion
von Papillen
Trantas Dots
Hornhaut-
fehlend gering gering
fehlend fehlend/gering gering
gering bis mäßig gering bis mäßig gering bis schwer
fehlend fehlend fehlend
fehlend fehlend fehlend
gering bis mäßig
gering bis mäßig
gering bis schwer
fehlend
mäßig bis schwer
mäßig bis schwer
mäßig bis schwer
wenige
mäßig bis schwer
schwere
mäßig bis schwer
viele
fehlend/gering
fehlend
geringe bis schwere Fibrose
fehlend
wenige punktuelle Hornhauterosionen punktuelle Hornhauterosionen korneale Erosionen und Ulzera fehlend
beteiligung
IgE-Test [4]. Nur 8% mit positivem Pricktest oder Serum-IgE zeigten bei konjunktivaler Provokation keine Reaktion.
Riesenpapillen sind das pathognomonische Zeichen einer VKC sowohl an der oberen tarsalen Konjunktiva als auch am Limbus.
Weitere Diagnostik
Limbale Form
Wie bei anderen allergischen Erkrankungen der Augenoberfläche finden sich auch bei VKC-Patienten bei bis zu 50 % der Patienten eine positive Allergieanamnese oder Allergien in der Familie [4]. Der Prick-Test gegen zumindest ein Allergen ist bei 44% und der Test auf spezifisches Serum-IgE bei etwa 57 % positiv [4]. In seltenen Fällen kann eine Abgrenzung von anderen Erkrankungen der Augenoberfläche notwendig sein (z. B. Neoplasien), sodass eine chirurgische Probenentnahme erforderlich ist. Hierbei findet man bei VKC-Patienten histologisch eosinophile Granulozyten, wie auch bei anderen allergischen Erkrankungen [33].
Bei der limbalen Form finden sich typische weißliche, gelatinöse Infiltrate am Limbus, die als Trantas Dots bezeichnet werden. Klinisch erscheinen diese bevorzugt in der oberen Zirkumferenz und können nachfolgend auch den gesamten Limbus einnehmen. " Abb. 1 a). Das Trantas Dots ragen gering auf die Hornhaut über (l angrenzende Hornhautstroma ist dann ödematös. Nach Abheilung der Einzelläsionen verbleiben ein etwas verdünnter und vernarbter Limbus und eine umschriebene Konjunktivalisierung der betroffenen peripheren Hornhautoberfläche. Gelegentlich erinnert das squamös hyperplastische weißliche Epithel auf den Trantas Dots an eine epitheliale Neoplasie [36].
Klinisches Bild
Palpebrale Form
!
Meist ist nur der obere Fornix betroffen, aber es finden sich auch vereinzelt Riesenpapillen im unteren Fornix [19]. Die Papillen der oberen tarsalen Konjunktiva sind in Größe variabel und können " Abb. 1 b). große zusammenhängende Flächen einnehmen (l Nicht selten imponiert klinisch eine Pseudoptosis. Im akuten Stadium sind die Riesenpapillen dunkelrot und von fädigem Schleim bedeckt, nach Abheilung sind diese narbig weißlich.
Im Vordergrund stehen bei Patienten mit einer VKC klinische Zeichen einer durchaus schweren Entzündung der Augenoberfläche. Die Erkrankung findet sich meist beidseitig. Sie verläuft in den gemäßigten Klimazonen in der Regel saisonal, in den Tropen hingegen nicht selten periennal [34]. Hauptsymptome sind Brennen, Jucken und Rötung der Augen, begleitet von einer Photophobie und Fremdkörpergefühl, sowie eine zähe muköse Sekretion, die zu einer Sehverschlechterung führen. Oft lassen sich morgendlich lange zähe Schleimfäden aus dem Bindehautsack ziehen. Neben dem Schwerpunkt der Manifestation in der 1. Lebensdekade finden sich aber auch VKC-ähnliche Verläufe bei Erwachsenen mit einem Erkrankungsbeginn von 20 ± 4 Jahren. Bei diesen Patienten gab es bis zum 16. Lebensjahr keine allergische Augenerkrankung oder eine atopische Dermatitis. Die Klinik unterscheidet sich nicht von der im Kindesalter, zeigt aber seltener eine korneale Beteiligung [35]. Zur Einteilung der Schwere kann die Skala nach Bonini genutzt " Tab. 1), welche die klinischen Symptome, die konwerden (l junktivale Hyperämie und Sekretion, das Ausmaß der Papillen und der Trantas Dots und die Hornhautmitbeteiligung auf einer Skala von 1–5 einordnet [34]. Zur Beurteilung und Klassifikation der Hornhautmitbeteiligung hat sich die modifizierte Oxford-Skala mit Fluoresceinanfärbung der Hornhaut etabliert. VKC tritt in 2 klinischen Varianten auf, mit einer bevorzugten Manifestation im Bereich des Limbus oder des Tarsus. Variable Kombinationen aus beiden Formen sind ebenfalls zu finden. Die
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Komplikationen !
Komplikationen, die im Rahmen einer Keratoconjunctivitis vernalis auftreten können, entstehen entweder durch die aktive Entzündung, das „Tissue remodelling“ oder die Reepithelisierungsstörung. Im Wesentlichen handelt es sich hierbei um korneale Komplikationen. Oft steht am Beginn eine Epitheliopathie. Durch mechanische Belastung (Erhabenheiten unter dem Oberlid) und/oder entzündiche Mediatoren (z. B. Toxine), bildet sich ein größerer Oberflächendefekt [37]. Bei Verlust der Basalmembran entsteht dann ein Schildulkus, das meist in der oberen Hornhauthälfte lo" Abb. 1 c). Diese Ulzera sind oft von einer mukösen kalisiert ist (l Plaque überlagert und haben eine sehr langsame Reepithelialisierungstendenz. Bei Abheilung folgt eine Defektheilung mit Sehminderung durch die Narbe oder den irregulären Astigmatismus. Bei sehr jungen Kindern kann dadurch auch immer eine Amblyopie ausgelöst werden.
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Abb. 1 Keratoconjunctivitis vernalis. a Mäßig aktive Trantas Dots am Limbus, teilweise bereits fibrotische Abheilung. b Akutes Stadium mit Riesen-
papillen der tarsalen Bindehaut am Oberlid, Injektion und Schleimauflagerung. c Hornhautulkus bei Keratoconjunctivitis vernalis.
Topische Kortikosteroide können die Reepithelisierung verzögern, den Augeninnendruck steigern und zur Kataraktentwicklung führen. Die Assoziation zwischen atopischen Erkrankungen und der Entwicklung eines Keratokonus ist hinlänglich bekannt. Auch für Patienten mit einer VKC ist diese Assoziation beschrieben worden [38, 39]. Im Vergleich zur allergischen Rhinokonjunktivitis sind die Sehminderung und Astigmatismen bei Erstdiagnose des Keratokonus bei VKC-Patienten ausgeprägter [39]. Als möglicher auslösender Faktor wird eine mechanische Belastung durch das Reiben der Augen diskutiert, alternativ steht eine dauerhafte Freisetzung von MMPs zur Diskussion [40]. Folglich sind die VKC-Patienten zum Zeitpunkt einer durchgreifenden Keratoplastik oft jünger, mit allen Konsequenzen für das postoperative Management einschließlich des höheren Risikos für eine Abstoßungsreaktion.
Abb. 2 Therapie der Keratoconjunctivitis vernalis, NSAID nicht steroidales Antiphlogistikum.
Therapie !
Antihistaminika
Medikamentös Adjuvante Therapie
Einen deutlich rascheren Wirkungseintritt, meist innerhalb von 30 Minuten, weisen Antihistaminika auf. Wirkstoffe wie Azelastin, Emadastin und Levocabastin liegen nur konserviert vor, werden 2-mal pro Tag gegeben und wirken selektiv über den H1-Rezeptor ohne wesentliche Nebenwirkungen über antagonisierende Wirkungen an Serotonin-, Dopamin- und Muskarinrezeptoren.
Adjuvante Therapiestrategien mit Kühlung und dem regelmäßigen Einsatz von Tränenersatzstoffen können helfen, die oft sehr ausgeprägten subjektiven Symptome zu lindern. Wie bei allen langfristigen Therapien sollte versucht werden, auf unkonservierte Augentropfen zurückzugreifen, um eine weitere Irritation der Augenoberfläche zu verhindern. Die Therapie sollte der Schwere der Erkrankung angepasst werden und wird in der Regel " Abb. 2). Primär vasomit einer topischen Therapie begonnen (l konstriktorische Augentropfen sind nicht hilfreich. Bei ausgeprägtem Brennen kann eine passagere Beruhigung mit topischen nicht steroidalen Antiphlogistika (z. B. Diclofenac, Nepafenac) erreicht werden.
Dual-Action-Präparate Die effektivste Wirkstoffgruppe und aktuell die Therapie der ersten Wahl sind die sogenannten „Dual Action“-Präparate (z. B. Olopatadin, Epinastin und Ketotifen), die Wirkungsmechanismen von Mastzellstabilisatoren und Antihistaminika vereinen. Sie alle wirken innerhalb weniger Minuten. Einzig Ketotifen liegt auch unkonserviert vor.
Mastzellstabilisatoren Die am längsten bekannte Wirkstoffgruppe sind Mastzellstabilisatoren. Hier ist als erstes die Cromoglycinsäure zu erwähnen, die wegen des sehr langsamen Wirkungseintritts nunmehr lediglich eine Bedeutung als prophylaktische Therapie hat. Neuere Wirkstoffe mit einem Wirkungseintritt nach 6–48 h sind das unkonservierte Lodoxamid und auch Neodocromicil. Alle Wirkstoffe dieser Gruppe hemmen vorrangig die Freisetzung von Histamin und Leukotrienen.
Kortikosteroide Topische Kortikosteroide sind insbesondere bei schweren Verläufen oft nicht vermeidbar. Sie besitzen eine breite Wirkung auf unterschiedliche inflammatorische Prozesse und erzielen eine rasche Besserung. Um typische unerwünschte Nebenwirkungen im Auge zu verhindern, sollte bei längerer Anwendung auf oberflächenwirksame, weniger in das Auge penetrierende und auch nebenwirkungsärmere Präparate wie Fluorometholon, Rimexolon oder Loteprednol umgestellt werden.
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Übersicht
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Calcineurin-Inhibitoren Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin A (CSA) und Tacrolimus hemmen die Proliferation und Aktivierung von T-Lymphozyten und blockieren letztlich die IgE-vermittelte Freisetzung von Histamin. Häufig wird 2%iges Cyclosporin genutzt [41], was aber wegen der Trägersubstanzen oftmals mit einem starken Brennen verbunden ist. Als Alternative kann CSA in einer 0,5 %-Zubereitung eingesetzt werden. Die kommerziell verfügbaren Tacrolimus-Zubereitungen besitzen eine dem CSA 2% vergleichbare Effektivität [42–44]. Beide Wirkstoffe haben sich zur Kortikoideinsparung etabliert, sind zurzeit aber nur im Off-Label-Verfahren einsetzbar.
Systemische Therapie Bei ausgeprägtem Befund, insbesondere auch im Zusammenhang mit anderen allergischen Symptomen, können die Patienten von dem Einsatz systemischer Antihistaminika profitieren. Um unerwünschte Nebenwirkungen wie Müdigkeit zu verhindern, sollten nur Antihistaminika ab der 2ten Generation genutzt werden, da hier die ZNS-Gängigkeit reduziert ist. Ebenfalls kann der Einsatz einer systemischen Kortikosteroidtherapie erforderlich werden, insbesondere zur Minderung der topischen Steroiddosis und der dadurch bedingten Wundheilungsstörungen. Dabei ist initial eine vollständige Blockade der Glukokortikoidrezeptoren erforderlich. Daher sollte die initiale Glukokortikoiddosis bei etwa 1 mg/kg Körpergewicht liegen. Um die typischen Glukokortikoidnebenwirkungen zu verhindern, ist eine schrittweise Reduktion innerhalb von 6 Wochen unter die individuelle Cushing-Dosis anzustreben. Erste erfolgversprechende Fallberichte zum Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen freies zirkulierendes IgE (z. B. Omalizumab) liegen vor [45, 46]. Verwendung fand diese subkutane Systemtherapie bei schwerster VKC-Manifestation mit Hornhautbeteiligung, insbesondere im Zusammenhang mit allergischen Systemerkrankungen. Weitere Wirkstoffe, die gezielt gegen Chemokine und Adhäsionsmoleküle gerichtet sind, werden folgen, da diese Gruppen entweder in ersten Tiermodellen oder bereits in klinischen Studien bei anderen allergischen Erkrankungen positive Ergebnisse erbracht haben.
Kryokoagulation der Riesenpapillen sollte abgesehen werden, um die Entzündung nicht anzuheizen. Zur Reduktion der Entzündungsaktivität und zur Beschleunigung der Abheilung nach der chirurgischen Exzision der Riesenpapillen kann auf die tarsale Bindehaut eine Amnionmembran aufgebracht werden [51].
Hornhautulkus Die Versorgung von persistierenden Epitheldefekten sollte mit einer Abrasio der überhängenden Epithelränder, die oft viele Entzündungszellen beinhaltet, und einer therapeutischen Kontaktlinse erfolgen. Ähnlich gestaltet sich das Konzept bei nicht infektiösen Schildulzera, bei denen eine vorhandene muköse Plaque mit dem lockeren Epithel ebenfalls entfernt werden sollte, gefolgt von einer Versorgung mit einer Kontaktlinse. Bei nicht abheilenden Ulzera oder Epitheldefekten besteht die Möglichkeit der Amnionmembran-Transplantation, bei oberflächlichen Defekten in Onlay-Technik und bei tiefen Defekten in Multilayer-Technik.
Hornhautnarben Zur visuellen Rehabilitation kommt entsprechend der Tiefe der Läsion eine superfizielle Keratektomie, eine phototherapeutische Keratektomie (PTK), eine anteriore lamelläre Keratoplastik und heutzutage nur in wenigen Fällen eine perforierende Keratoplastik in Betracht.
Prognose !
Die Keratoconjunctivitis vernalis ist eine oft selbstlimitierende Erkrankung, die in gemäßigten Klimazonen oft nur saisonal bei Kindern auftritt und nach einigen Jahren ausheilt. Erwachsene sind wesentlich seltener betroffen. Trotz allem ist aber eine erhebliche Beeinträchtigung der Sehfunktion möglich, die auch nach Abklingen der akuten Phasen durch eine Epitheliopathie, durch Hornhautnarben oder durch einen Keratokonus eine weitere Therapie erfordert. Da schwerere Verläufe mit hohem Entzündungsgrad mit einem höheren Risiko für Komplikationen verbunden sind, ist eine intensive Therapie erforderlich.
Injektionen In einzelnen Ausnahmen (z. B. Hornhautgefährdung) stellt die subtarsale Injektion von Kortikosteroiden eine effektive Maßnahme zur Reduktion der Entzündung in den Riesenpapillen und der Schleimproduktion dar. Verwendung fanden langwirkendes Triamcinolon und kurzwirksames Dexamethason und Hydrocortison [47, 48]. Da Steroidinjektionen die Entzündung fördern können, sollten sie sehr zurückhaltend eingesetzt werden.
Chirurgisch Riesenpapillen Gelegentlich bessern sich die Symptome und die Hornhautveränderungen nach einer chirurgischen Exzision von Riesenpapillen [49]. Dies ist aber nur angezeigt, wenn trotz antientzündlicher Therapie ein hoher Entzündungsgrad mit massiver Rötung und Schleimbildung fortbesteht. Eine subkonjunktivale Triamcinolon-Injektion in den betroffenen Tarsus erscheint zur Entzündungsminderung geeignet. Die gleichzeitige Applikation von MMC, die gelegentlich mit der Papillenexzision empfohlen wird [50], ist wegen der häufig korrespondierenden Reepithelialisierungsstörungen der Hornhaut aber risikobehaftet. Von einer
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Interessenkonflikt !
Nein.
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