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Revue de Pneumologie clinique (2015) xxx, xxx—xxx
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ARTICLE ORIGINAL
Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose Venous thromboembolism in patients with acute tuberculosis J. Ben Amar ∗, B. Dahri , H. Aouina , H. Bouacha Service de pneumologie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie
MOTS CLÉS Tuberculose ; Facteurs de risque ; Thrombose veineuse ; Embolie pulmonaire
∗
Résumé Introduction. — La tuberculose (TBC) est considérée comme un facteur de risque de maladie veineuse thromboembolique (MVTE). La prévalence de cette association varie entre 0,6 % et 10 %. Le but du travail était d’étudier les aspects épidémiologiques, cliniques, paracliniques, thérapeutiques et évolutifs de la MVTE chez les patients tuberculeux. Méthodes. — Étude rétrospective portant sur 26 dossiers de patients ayant une TBC compliquée de MVTE. Résultats. — Seize hommes et dix femmes âgés en moyenne de 42,58 ans ont été colligés. La complication thromboembolique était révélatrice de la TBC chez 5 patients, apparaissant au cours de l’hospitalisation chez 21 patients dont 16 parmi eux étaient sous traitement antituberculeux. On a recensé 10 cas d’embolie pulmonaire (EP) d’emblée et 16 cas de thrombose veineuse profonde compliquée d’EP dans 6 cas. L’anticoagulation était basée sur une héparinothérapie relayée par les AVK dans un délai moyen de 4,57 jours. Le délai d’atteinte d’une anticoagulation efficace était 21,05 jours. Deux patients étaient mis sous HBPM pendant 6 mois. L’évolution était favorable chez 14 patients, 4 étaient perdus de vue, l’évolution était fatale par une hémoptysie cataclysmique chez une patiente, un patient est décédé dans un tableau d’insuffisance hépatocellulaire et 6 par EP. Conclusion. — Des anomalies immunologiques et hématologiques sont incriminées dans la genèse de la MVTE au cours de la TBC, en créant un état d’hypercoagulabilité. Le cumul de la morbidité des deux affections ainsi que la difficulté de la prise en charge dus à l’interaction rifampicine-AVK, aggravent le pronostic. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Ben Amar).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2015.04.004 0761-8417/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Ben Amar J, et al. Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose. Rev Pneumol Clin (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2015.04.004
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J. Ben Amar et al.
KEYWORDS Tuberculosis; Risk factors; Venous thrombosis; Pulmonary embolism
Summary Background. — Studies have demonstrated a link between tuberculosis and hypercoagulable state, with reported rates of 0,6%—10% venous thromboembolism (VTE) in all adults with tuberculosis. The present study aimed to evaluate the current incidence and characteristics of VTE in a large sample of patients with acute tuberculosis. Methods. — We report a retrospective study about 26 patients who have confirmed tuberculosis complicated with VTE disease. Results. — Sixteen men and ten women were brought together. The mean age was 42.58 years. The thromboembolic complication revealed tuberculosis among 5 patients, appearing during hospitalization of 21 patients among which 16 of them receiving antituberculosis drug. We have listed 10 cases of immediate pulmonary thromboembolism and 16 cases of deep vein thrombosis complicated with pulmonary embolism in 6 cases. Oral anticoagulation drug were associated with heparin after a mean of 4.57 days. Duration average of achievement of an effective dose was of 21.05 days and we prescribe low molecular weight heparin for 6 months on 2 cases. There was favorable evolution among 14 patients, 4 of them have lost sight and the evolution was fatal by cataclysmic haemoptysis in one case, a patient died hepatocellular insufficiency and 6 died by pulmonary embolism. Conclusion. — Immunological and hematological abnormalities are incriminated in the genesis of VTE disease during tuberculosis by creating hypercoagulate state. The accumulation of morbidity of these two affections as well as the difficulty of therapeutic care made by medical interaction ifampicin-anticoagulants aggravate the prognostic. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Malgré les progrès scientifiques et thérapeutiques sans cesse croissants depuis plus d’un siècle, la tuberculose (TBC) reste un problème de santé majeur. En 2011, 8,7 millions de nouveaux cas ont été recensés par l’Organisation mondiale de la santé et la TBC est responsable de 1,4 million de décès par an [1]. La Tunisie est un pays à endémicité intermédiaire avec une incidence de 22,4 cas pour cent milles habitants en 2010 [2]. La TBC est considérée comme un facteur de risque de maladies veineuses thromboemboliques (MVTE). La prévalence de cette association varie entre 0,6 % et 10 % [3]. La survenue de ces accidents et notamment dans les formes graves de TBC soulève de nombreux problèmes d’ordre : • étiopathogénique : à l’opposé des états d’hypercoagulabilité en rapport avec un déficit connu en protéines de la coagulation, les mécanismes impliqués dans la MVTE associée à la TBC ne sont pas clairs, et les anomalies biochimiques des plaquettes ou de l’interaction plaquettes-paroi vasculaire ne sont pas établies de fac ¸on formelle ; • diagnostique : la MVTE est caractérisée par la grande diversité de sa présentation clinique, source de retard thérapeutique, surtout en milieu médical où l’évaluation du risque thromboembolique est moins bien codifiée qu’en chirurgie ; • thérapeutique : dus à l’interaction des antituberculeux et des anti-vitamines K (AVK) ; • enfin le cumul de la morbidité de ces deux affections est la cause d’une aggravation du pronostic et parfois même du décès du patient.
Le but de notre travail est de décrire les circonstances de survenue d’accidents thromboemboliques au cours de la TBC, relever leurs particularités cliniques et radiologiques et de déterminer les difficultés rencontrées lors du traitement anticoagulant chez les patients recevant un traitement antituberculeux.
Matériel et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur 26 dossiers de patients ayant une TBC pulmonaire ou extrapulmonaire confirmée et associée à une MVTE, sur une période de 15 ans, entre l’année 1999 et 2013. Le diagnostic de TBC été retenu sur des éléments cliniques et radiologiques avec confirmation bactériologique devant la mise en évidence du Bacille de Koch à l’examen direct ou à la culture ou par l’examen anatomopathologique, et ayant présenté une MVTE à type d’embolie pulmonaire (EP) ou de thrombose veineuse profonde (TVP) confirmée ou fortement suspectée et retenue devant un tableau clinique, gazométrique et électrocardiographique évocateur. La MVTE peut être révélatrice de la TBC, apparaître de fac ¸on concomitante ou survenir au cours du traitement antituberculeux.
Résultats Notre population d’étude était à prédominance masculine (62 %) avec une moyenne d’âge de 42,58 ± 21,82 ans, 62 % des patients étaient âgés de moins de 40 ans. Nous avons noté une fréquence plus élevée dans la tranche d’âge 20—40 ans (62 %). Cette répartition était
Pour citer cet article : Ben Amar J, et al. Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose. Rev Pneumol Clin (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2015.04.004
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Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose Tableau 1 Antécédents médicaux et chirurgicaux de la population étudiée. No Patient o
N 1 No 2 No 3 No 4 No 5 No 6 No 7 No 8 No 9 No 10 No 11 No 12 No 13 No 14 No 15 No 16 No 17 No 18 No 19
No 20 No 21 No 22 No 23 No 24 No 25 No 26
Antécédents médicaux et chirurgicaux Embolie pulmonaire du post-partum 1 an auparavant BPCO Sclérodermie systémique sous corticothérapie orale BPCO, HTA Diabète type II insulino-nécessitant, HTA Ostéosynthèse des deux membres supérieurs 17 ans auparavant BPCO, asthme associé à une rhinite allergique BPCO Pas d’antécédents DDB, lobectomie inférieure gauche 3 ans auparavant Diabète type II, rétinopathie diabétique BPCO, HTA, opéré pour lithiase rénale 20 ans auparavant Diabète type II Salpingectomie gauche pour grossesse extra-utérine 7 mois auparavant BPCO DDB Thyroïdectomie pour goitre multinodulaire 3 ans auparavant IDM Drépanocytose homozygote, anémie hémolytique auto-immune sous corticoïde BPCO Diabète type II Pas d’antécédents Maladie cœliaque, TVP 5 ans auparavant BPCO Diabète type I, insuffisance rénale terminale Pas d’antécédents
superposable à celle de la tuberculose dans la population générale. La fréquence de la MVTE au cours de la TBC était similaire dans les deux sexes, avec 16 hommes soit une fréquence de 4,7 % versus 10 femmes soit une fréquence de 5,1 %. La majorité de nos malades appartenaient à un niveau socio-économique bas, expliqué par une forte incidence de la tuberculose dans les milieux défavorisés. Le Tableau 1 illustre les antécédents médicaux et chirurgicaux de nos patients. Le premier motif de consultation était la toux avec une fréquence de 62 %, suivi par la dyspnée et les douleurs thoraciques respectivement dans 38 % et 35 % des cas. L’hémoptysie était retrouvée dans 19 % des cas. Un patient a consulté suite à l’apparition d’une adénopathie cervicale droite associée à une symptomatologie clinique évoquant une tuberculose ganglionnaire.
3 Six cas de TBC ont été découverts au cours d’un contrôle radiologique systématique, lors du bilan de la MVTE chez cinq patients (19 %) et chez une patiente, lors d’un dépistage radiologique de la TBC. Chez les 26 patients, la durée moyenne d’évolution des signes cliniques de la TBC avant l’hospitalisation était de 45,61 jours avec un écart-type de 38,42 jours et des extrêmes entre 3 et 180 jours. La majorité de nos patients (21 cas) étaient hospitalisés pour prise en charge de TBC. La durée moyenne d’évolution de la symptomatologie évoquant une TBC était de 42,62 jours avec un écart-type de 29,42 jours et des extrêmes de 3 à 120 jours. Pour 5 patients, la TBC était découverte fortuitement lors du bilan de la MVTE (4 cas de TVP et un cas d’EP). La durée moyenne d’évolution de la symptomatologie évoquant une TBC était plus longue dans ces cas, (58,2 jours avec un écarttype de 68,2 jours et des extrêmes 21 à 180 jours). À l’examen initial, nous nous sommes intéressés surtout à relever la température et le poids des patients. La température moyenne était de 37,8 ◦ C avec des extrêmes de 37 ◦ C à 40 ◦ C. La majorité de nos patients avaient un faible poids à l’admission, avec un indice de masse corporelle inférieur à 18,5 retrouvé chez 14 patients. L’atteinte tuberculeuse était pulmonaire isolée dans 16 cas et pulmonaire associée à une localisation extrapulmonaire dans 3 cas. Dix patients avaient une forme extrapulmonaire ; il s’agit de la forme pleurale, péritonéale ganglionnaire et cérébrale (Tableau 2). La MVTE était découverte au cours de l’hospitalisation pour tuberculose chez 21 patients alors qu’elle était révélatrice de la TBC chez 5 patients. Il s’agit de 16 cas de TVP associée à une EP dans 6 cas et de 10 cas d’EP isolée. Deux de ces derniers avaient rec ¸u une anticoagulation prophylactique par une héparine de bas poids moléculaire. La survenue de l’accident thromboembolique par rapport à la mise sous traitement antituberculeux chez les 26 patients était dans un délai moyen de 9,73 jours avec un écart-type de 43,84 jours et des extrêmes de 33 jours avant le début du traitement à 210 jours en cours de traitement antituberculeux.
Tableau 2 Répartition selon la forme clinique de la tuberculose. Localisation
Nombre
Forme pulmonaire isolée 16 Forme pulmonaire + pleurale 1 Forme pulmo1 naire + pleurale + péritonéale Forme 1 pulmonaire + ganglionnaire Forme pleu1 rale + péritonéale + cérébrale Forme pleurale isolée 4 Forme ganglionnaire isolée 1 Forme péritonéale isolée 1
Pourcentage (%) 61 4 4 4 4 15 4 4
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J. Ben Amar et al. Tableau 3 Signes physiques des thromboses veineuses profondes. Signes cliniques
Nombre
Pourcentage (%)
Douleur spontanée ou provoquée Diminution du ballottement du mollet Augmentation de la chaleur locale Fièvre Tachycardie Œdème avec des douleurs unilatérales droites du cou
14
54
13
50
8
30
7 6 1
27 23 4
Chez une seule patiente la complication thromboembolique est survenue tardivement à 210 jours du traitement antituberculeux. Il s’agissait d’une patiente âgée de 21 ans ayant présenté des effets indésirables majeurs dus au traitement antituberculeux, elle était suivie à la consultation externe et hospitalisée à deux reprises dans le service. Pour les patients hospitalisés pour prise en charge de TBC (21 cas), le délai moyen de survenue de la complication veineuse thromboembolique par rapport à l’hospitalisation était de 17,81 jours avec un écart-type de 19,80 jours et des extrêmes de 1 à 90 jours. Pour ces 21 patients, la MVTE était diagnostiquée dans un délai moyen de 16,28 jours après la mise en route du traitement antituberculeux avec un écart-type de 46,34 jours et des extrêmes de 31 jours avant le début du traitement à 210 jours en cours du traitement. Chez 5 patients, la MVTE était inaugurale de la TBC. En effet la durée moyenne d’évolution des signes cliniques de la TBC par rapport au diagnostic de la TVP ou de l’EP était de 58,20 jours avec un écart-type de 68,20 jours et des extrêmes de 21 à 180 jours. Seize patients (62 %) ont présenté une TVP. Le diagnostic de la thrombophlébite a été suspecté chez 12 patients au cours de l’hospitalisation, essentiellement suite à l’apparition d’œdèmes associés ou non à une douleur spontanée du mollet chez 11 patients (46 %) et chez un patient, qui avait une adénopathie cervicale droite, suite à l’apparition de douleur cervicale droite associée à un œdème unilatéral droit du cou. Chez 4 patients (15 %), le motif d’hospitalisation était la prise en charge d’une TVP associée à une symptomatologie clinique et un bilan radiologique évocateurs de TBC. Les signes les plus fréquemment retrouvés à l’examen sont résumés dans le tableau (Tableau 3). Le diagnostic d’EP a été suspecté au cours de l’hospitalisation chez 15 patients et chez une patiente, le motif d’hospitalisation était la prise en charge d’une EP avec un bilan radiologique évocateur de TBC. Plus de la moitié de nos patients avaient des lésions étendues à plus d’un tiers d’un champ pulmonaire ou des lésions bilatérales, soulignant la gravité de l’extension de la maladie dans notre série. L’échographie doppler veineux a été pratiquée chez tous les patients objectivant des signes de TVP dans tous les cas.
Cette TVP était localisée au niveau des membres inférieurs chez 14 patients ; elle était distale dans 2 cas, proximale dans 3 cas et étendue à tout le membre inférieur sans atteinte de la veine cave inférieure dans 9 cas dont un thrombus flottant siégeant au niveau de la veine fémorale profonde gauche a été trouvé chez un patient. Une TVP du membre supérieur gauche a été notée chez un patient. Une thrombose de la veine jugulaire interne droite était trouvée chez un patient qui présentait une tuberculose ganglionnaire avec adénopathie cervicale droite compressive. L’angioscanner thoracique a montré la présence de signes directs et indirects d’EP : • signes directs : lacunes endovasculaires ou visualisation directe de thrombus dans 9 cas. L’EP était bilatérale chez un seul patient ; • signes indirects : les plus fréquemment notés étaient l’infarctus pulmonaire (4 cas) et l’épanchement pleural unilatéral (1 cas). Des signes d’hypertension artérielle pulmonaire ont été retrouvés chez un seul patient.
Chez 6 patients, l’angioscanner thoracique n’était pas réalisé vu que les patients présentaient déjà une TP en cours du traitement anticoagulant, le diagnostic a été retenu devant l’apparition de signes cliniques, électrocardiographiques et gazométriques évocateurs d’EP. Les explorations hématologiques à la recherche de déficits en antithrombine III, protéine S et protéine C étaient sans anomalies dans tous les cas. Une fois le diagnostic de la TBC arrété et après un bilan pré-thérapeutique à la recherche d’une éventuelle contreindication à l’un des antituberculeux, le traitement a été débuté associant dans la majorité des cas une quadrithérapie à type de HRZE pendant deux mois relayée par une bithérapie HR. Pour certains patients le protocole a été modifié en fonction des effets indésirables du traitement antituberculeux. Tous les patients ont rec ¸u la rifampicine sauf deux patients en raison d’une intolérance digestive sévère. Une fois la MVTE fortement suspectée devant un tableau clinique évocateur et confirmée dans la majorité des cas par les examens radiologiques complémentaires, un traitement anticoagulant a été débuté. Le traitement curatif initial a fait appel dans tous les cas à une héparinothérapie. Il s’agissait le plus souvent d’une héparine de bas poids moléculaire, à raison de deux injections quotidiennes par voie sous cutanée, administrée chez 15 patients (57 %). Onze patients (43 %) ont bénéficié d’un traitement par héparine fractionnée. L’efficacité de ce traitement était jugée par la mesure du TCK qui devait être entre 2 et 3 fois le témoin. Le relais par les anti-vitamines K (AVK) était fait chez 21 patients dans un délai moyen de 4,57 jours avec un écarttype de 4,39 jours et des extrêmes de zéro à quinze jours. Ce relai n’a pas eu lieu chez 5 patients décédés précocement. L’augmentation progressive des AVK était faite sous contrôle régulier de l’INR jusqu’à l’obtention de la marge thérapeutique entre 2 et 3. L’association TBC-MVTE a posé un problème thérapeutique dû à l’interaction rifampicine-AVK.
Pour citer cet article : Ben Amar J, et al. Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose. Rev Pneumol Clin (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2015.04.004
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Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose Tableau 4
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Évolution de nos patients à court et à moyen terme. Court terme inférieur à 2 mois
Thrombose veineuse profonde
Favorable clinique
Extension Embolie pulmonaire
Embolie pulmonaire d’emblée
Moyen terme plus que 2 mois
6 cas Favorable Décès
9 cas
Favorable Décès
1 cas 3 cas 3 cas 6 cas 4 cas
Seulement deux patients n’ont pas rec ¸u la rifampicine. La dose efficace en AVK était de 2 mg (1/2 comprimé d’acénocoumarol) atteinte dans un délai de 7 jours dans les deux cas. Chez 5 patients le délai d’atteinte d’une dose efficace en AVK a été supérieur à 30 jours et chez deux patients l’obtention d’un INR dans la marge thérapeutique étant impossible au bout de 42 jours, les AVK ont été arrêtés et ces deux patients ont poursuivi une héparinothérapie par héparine de bas poids moléculaire pendant 6 mois. En éliminant les patients qui n’avaient pas pris les AVK et ceux pour qui l’atteinte d’un INR dans la marge thérapeutique était impossible, le délai moyen d’atteinte de la dose efficace était de 21,05 jours avec un écart-type de 11,5 jours et des extrêmes entre 7 et 45 jours. La dose moyenne efficace d’AVK était de 6 mg avec un écart-type de 2,68 mg et des extrêmes de 2 mg (1/2 comprimé d’acénocoumarol) à 12 mg (3 comprimés d’acénocoumarol). Chez les 14 patients suivis régulièrement à notre consultation externe, la durée moyenne du traitement anticoagulant était de 7 mois avec un écart-type de 1 mois. La durée moyenne d’hospitalisation était de 43,96 jours avec un écart-type de 24,79 jours et des extrêmes de 6 à 103 jours. Quatorze patients suivis régulièrement à la consultation externe, étaient jugés guéris devant la régression de la symptomatologie clinique, l’amélioration nette de l’état général, la négativation bacilloscopique et l’amélioration ou la stabilité des lésions radiologiques. Des séquelles radiologiques ont persisté chez cinq patients à type de lésions fibreuses ou nodules séquellaires. Quatre patients étaient perdus de vue après un suivi régulier de plus de deux mois.
Tableau 5
Favorable Favorable Décès Favorable Favorable Favorable
clinique et échographique clinique clinique et échographique clinique et échographique clinique
Favorable clinique
5 cas 3 cas 1 cas 1 cas 2 cas 1 cas 3 cas 6 cas 4 cas
L’évolution était d’emblée favorable chez 15 malades (9 cas de TVP et 6 cas d’EP isolée). Chez les patients qui avaient une TVP, l’évolution sous traitement anticoagulant était défavorable chez 7 patients soit par l’extension de la TVP au membre controlatéral (1 cas), soit par la survenue d’un accident embolique pulmonaire chez 6 patients dont 3 sont décédés. Chez les patients présentant une EP isolée (10 cas), l’issue était fatale suite à une EP massive chez 3 patients et par hémoptysie de grande abondance dans 1 cas. L’évolution des patients est résumée dans le Tableau 4.
Discussion La majorité des études rapportent, chez les patients tuberculeux, une prévalence de la MVTE qui se situe entre 0,6 % et 3,9 % (Tableau 5). Cependant, certains auteurs ont estimé que la prévalence réelle de la MVTE pourrait être supérieure à 10 % mais elle était méconnue dans les deux tiers des cas [4]. Dès 1856, R. Virchow a décrit dans sa triade les mécanismes pouvant concourir à la formation d’un thrombus : l’altération de la coagulation, la lésion de la paroi vasculaire et la stase veineuse, ces 3 mécanismes étant souvent intriqués. La TBC agit à ces 3 niveaux. En effet, au cours de la TBC plusieurs mécanismes peuvent induire un état d’hypercoagulabilité sanguine à l’origine des complications thromboemboliques. La TBC, dans ses différentes localisations, peut induire au niveau du sang une activation des cellules mononuclées dont l’interaction avec Mycobactérium tuberculosis induit une synthèse accrue de l’interleukine 6 (IL6), l’interleukine 1 et du TNF alfa [9—11].
Fréquence de l’association TBC et MVTE rapportée dans la littérature.
Auteur
Pays
Année
Nombre de cas de TBC
Prévalence de la MVTE (%)
Sharif-Kashani [5] White [6] Ambrosetti [7] Robson [8] Notre série
Iran Afrique du sud Italie Afrique du sud Tunisie
2010 1986 2006 1991 2013
3293 1366 1237 127 538
1,4 3,4 0,6 33 4,83
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L’IL6 stimule la synthèse des protéines de la phase aiguë de l’inflammation parmi lesquelles le fibrinogène et la C4bBP complexant la protéine S et le facteur VIII, ce qui favorise un état pro-coagulant [12]. Ceci a été rapporté par une étude Nigérienne ayant dosé la concentration sanguine en fibrinogène chez 100 patients tuberculeux et une population témoin. Selon cette étude, la concentration de fibrinogène était significativement plus élevée chez les patients tuberculeux par rapport au groupe contrôle (6,3 ± 2,5 g/L versus 3,17 ± 0,55 g/L) [13]. Koster et al. ont montré que le risque de TVP augmente lorsque le taux de fibrinogène dépasse 5 g/L [14]. Le rôle joué par l’IL6 dans l’augmentation de la mégacaryocytopoièse a été décrit, cependant l’action des cytokines sur les fonctions plaquettaires reste peu connue [12]. D’autre part, certaines études ont démontré qu’au cours de la TBC le nombre de plaquettes était augmenté avec non seulement une diminution de leur taille, mais en plus une augmentation de leur agrégabilité [8,13,15]. L’immobilité et l’alitement prolongé en raison de la morbidité causée par la maladie tuberculeuse constituent l’un des facteurs de risque de la thrombose. En effet, ils sont à l’origine d’un ralentissement circulatoire et d’une stase veineuse qui majore le risque d’hypercoagulabilité [11]. La compression locale vasculaire notamment par les adénopathies, à l’origine d’un ralentissement circulatoire local, a également été décrite comme une cause de genèse de la thrombose. Gogna a rapporté deux patients âgés de 21 et 60 ans et porteurs d’adénopathies rétropéritonéales, paraaortiques et iliaques d’origine tuberculeuse ayant présenté une thrombophlébite ilio-fémorale et de la veine cave inférieure [16]. Dans notre étude, une thrombose de la veine jugulaire interne droite était trouvée chez un patient âgé de 45 ans ayant une TBC ganglionnaire avec adénopathie cervicale droite compressive. Au cours de la TBC, il y a une synthèse d’IL1, d’IL6 et du TNF alfa soit directement ou suite à une interaction entre système monocyte-macrophage et le bacille de Koch induisant ainsi une perturbation au niveau de l’endothélium vasculaire [9—11]. En effet, ces cytokines par leur caractère proinflammatoire, vont activer l’intima vasculaire et rendre l’endothélium thrombogène. Elles vont induire aussi une stimulation de la synthèse hépatique des protéines de la coagulation [17,18]. La stase veineuse peut précipiter la survenue d’une thrombose en causant un dommage endothélial vasculaire secondaire à une hypoxie locale d’une part et à une diminution de la clairance des facteurs activés de la coagulation d’autre part, intéressant la surface vasculaire lésée. Les données de la littérature restent controversées concernant le rôle de la rifampicine dans la genèse de la MVTE [19]. L’administration de la rifampicine s’accompagne d’une prolifération du réticulium endoplasmique de l’hépatocyte avec une induction enzymatique du cytochrome P450, cette induction peut altérer la balance des protéines coagulantes et anticoagulantes synthétisées par le foie favorisant ainsi un état d’hypercoagulabilité [20].
Selon White, la rifampicine était associée à un risque accru de survenue de TVP avec une fréquence de 4,74 % chez les patients recevant la rifampicine [6]. Raschilas a réalisé une étude de l’hémostase chez dix patients hospitalisés pour TBC, avant et un mois après la mise sous un traitement antituberculeux comprenant la rifampicine. Il a conclu qu’aucune anomalie n’était découverte expliquant l’augmentation de la fréquence des TVP rapportées à l’utilisation de la rifampicine, et notamment pas de résistance acquise à la protéine C comme ce qui a été décrit avec les contraceptifs oraux [19]. Toutefois, malgré cette incrimination probable de la rifampicine dans la genèse des MVTE, son utilisation reste indiquée mais des mesures préventives contre la survenue des complications thromboemboliques doivent être prises telles que la mobilisation active des membres, avec éventuellement un traitement préventif par les anticoagulants. L’atteinte pulmonaire était de loin la localisation de la TBC la plus fréquente rapportée par la littérature [21,22]. Cependant les complications thromboemboliques ont été rapportées avec les différentes localisations, pulmonaires ou extrapulmonaires [16,23—26]. Pour plusieurs auteurs la sévérité de la TBC était liée à la fragilité du terrain (comorbidités associées) et pour d’autres, à l’étendue des lésions radiologiques de la tuberculose, l’atteinte étant le plus souvent étendue et bilatérale [8,27]. Plusieurs études ont trouvé une corrélation entre le risque de développer une MVTE et la sévérité de la maladie tuberculeuse [3,28,26]. Dans notre étude, plus de la moitié de nos patients avaient des lésions étendues à plus d’un tiers d’un champ pulmonaire ou des lésions bilatérales, soulignant la sévérité de la maladie. Le délai d’apparition de la MVTE était variable. En effet, celle-ci peut précéder les manifestations de la TBC, apparaître de fac ¸on concomitante ou dans certains cas, survenir au cours du traitement antituberculeux [4,9,28], mais dans la majorité des cas, de fac ¸on précoce, à un stade où le patient est encore alité et le taux sanguin des cytokines pro-inflammatoires encore élevé [17,18]. En cas d’association avec la TBC, le tableau clinique aussi bien de la TVP que de l’EP, n’a présenté aucune particularité. La plupart des études s’accordent sur le fait que la localisation la plus fréquente de la TVP était au niveau du membre inférieur, avec surtout une atteinte des veines fémorales et poplitées [5,16,3,27]. Toutefois, d’autres localisations ont été rapportées, notamment hémorroïdaire [10], cérébrale [17], veine cave supérieure [24], intestinale [25], rénale [26], rétinienne [29] et cutanée [30]. Du point de vue thérapeutique, si l’interaction rifampicine-AVK est bien démontrée, aucun consensus n’était établi, malgré les difficultés rencontrées dans la prise en charge des deux pathologies associées. La rifampicine, agent anti-infectieux bactéricide utilisé principalement comme antituberculeux, possède un puissant potentiel inducteur enzymatique du cytochrome P450. Des interactions entre rifampicine et AVK sont décrites, la rifampicine induisant une accélération du catabolisme des
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Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose AVK et donc une diminution de l’efficacité de l’anticoagulant oral [31]. Cet effet inducteur s’observe dès la posologie de 600 mg/jour, il se développe en quelques jours, atteint son maximum en 3 semaines environ et se maintient 1 à 4 semaines après l’arrêt de la rifampicine. L’interaction pharmacocinétique semble majeure, la rifampicine induisant plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 (CYP2C9, 2C19, 1A2 et 3A4). L’isoenzyme CYP2C9 est impliqué de manière importante dans la métabolisation de la warfarine et de l’acénocoumarol. L’induction de ces enzymes conduit donc à une dégradation accrue des anticoagulants oraux administrés et à une diminution importante de leur activité [31,32]. L’autre mécanisme qui peut être impliqué est l’induction de la glycoprotéine P par la rifampicine conduisant à une diminution des concentrations des médicaments associés [33]. Les héparines de bas poids moléculaire peuvent être une bonne alternative ; mais leur coût élevé est une cause de mauvaise observance des malades au traitement et donc de son arrêt. Ceci nous incite à conseiller une activité physique avec mobilisation des membres chez les patients présentant une TBC notamment si celle-ci est associée à des pathologies à risque de thrombose veineuse. L’héparinothérapie à dose préventive doit être prescrite chez les patients tuberculeux alités et ayant une forme étendue et grave de leur maladie ou présentant des pathologies à risque de TVP. Un effet bénéfique a été rapporté malgré la possibilité de survenue de la complication thromboembolique [5,27,28].
Conclusion Compte tenu de ces données, chez les patients tuberculeux ayant des facteurs et des pathologies à risque de thrombose, une activité doit être maintenue avec mobilisation des membres, l’hospitalisation prolongée doit être évitée et l’indication d’une héparinothérapie à dose préventive peut s’avérer utile et doit être discutée au cas par cas particulièrement chez les patients ayant des pathologies à risque de complications thromboemboliques et présentant une tuberculose grave et étendue.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Ben Amar J, et al. Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose. Rev Pneumol Clin (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2015.04.004
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Pour citer cet article : Ben Amar J, et al. Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose. Rev Pneumol Clin (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2015.04.004
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Revue de Pneumologie clinique (2015) xxx, xxx—xxx
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ARTICLE ORIGINAL
Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose Venous thromboembolism in patients with acute tuberculosis J. Ben Amar ∗, B. Dahri , H. Aouina , H. Bouacha Service de pneumologie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie
MOTS CLÉS Tuberculose ; Facteurs de risque ; Thrombose veineuse ; Embolie pulmonaire
∗
Résumé Introduction. — La tuberculose (TBC) est considérée comme un facteur de risque de maladie veineuse thromboembolique (MVTE). La prévalence de cette association varie entre 0,6 % et 10 %. Le but du travail était d’étudier les aspects épidémiologiques, cliniques, paracliniques, thérapeutiques et évolutifs de la MVTE chez les patients tuberculeux. Méthodes. — Étude rétrospective portant sur 26 dossiers de patients ayant une TBC compliquée de MVTE. Résultats. — Seize hommes et dix femmes âgés en moyenne de 42,58 ans ont été colligés. La complication thromboembolique était révélatrice de la TBC chez 5 patients, apparaissant au cours de l’hospitalisation chez 21 patients dont 16 parmi eux étaient sous traitement antituberculeux. On a recensé 10 cas d’embolie pulmonaire (EP) d’emblée et 16 cas de thrombose veineuse profonde compliquée d’EP dans 6 cas. L’anticoagulation était basée sur une héparinothérapie relayée par les AVK dans un délai moyen de 4,57 jours. Le délai d’atteinte d’une anticoagulation efficace était 21,05 jours. Deux patients étaient mis sous HBPM pendant 6 mois. L’évolution était favorable chez 14 patients, 4 étaient perdus de vue, l’évolution était fatale par une hémoptysie cataclysmique chez une patiente, un patient est décédé dans un tableau d’insuffisance hépatocellulaire et 6 par EP. Conclusion. — Des anomalies immunologiques et hématologiques sont incriminées dans la genèse de la MVTE au cours de la TBC, en créant un état d’hypercoagulabilité. Le cumul de la morbidité des deux affections ainsi que la difficulté de la prise en charge dus à l’interaction rifampicine-AVK, aggravent le pronostic. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Ben Amar).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2015.04.004 0761-8417/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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J. Ben Amar et al.
KEYWORDS Tuberculosis; Risk factors; Venous thrombosis; Pulmonary embolism
Summary Background. — Studies have demonstrated a link between tuberculosis and hypercoagulable state, with reported rates of 0,6%—10% venous thromboembolism (VTE) in all adults with tuberculosis. The present study aimed to evaluate the current incidence and characteristics of VTE in a large sample of patients with acute tuberculosis. Methods. — We report a retrospective study about 26 patients who have confirmed tuberculosis complicated with VTE disease. Results. — Sixteen men and ten women were brought together. The mean age was 42.58 years. The thromboembolic complication revealed tuberculosis among 5 patients, appearing during hospitalization of 21 patients among which 16 of them receiving antituberculosis drug. We have listed 10 cases of immediate pulmonary thromboembolism and 16 cases of deep vein thrombosis complicated with pulmonary embolism in 6 cases. Oral anticoagulation drug were associated with heparin after a mean of 4.57 days. Duration average of achievement of an effective dose was of 21.05 days and we prescribe low molecular weight heparin for 6 months on 2 cases. There was favorable evolution among 14 patients, 4 of them have lost sight and the evolution was fatal by cataclysmic haemoptysis in one case, a patient died hepatocellular insufficiency and 6 died by pulmonary embolism. Conclusion. — Immunological and hematological abnormalities are incriminated in the genesis of VTE disease during tuberculosis by creating hypercoagulate state. The accumulation of morbidity of these two affections as well as the difficulty of therapeutic care made by medical interaction ifampicin-anticoagulants aggravate the prognostic. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Malgré les progrès scientifiques et thérapeutiques sans cesse croissants depuis plus d’un siècle, la tuberculose (TBC) reste un problème de santé majeur. En 2011, 8,7 millions de nouveaux cas ont été recensés par l’Organisation mondiale de la santé et la TBC est responsable de 1,4 million de décès par an [1]. La Tunisie est un pays à endémicité intermédiaire avec une incidence de 22,4 cas pour cent milles habitants en 2010 [2]. La TBC est considérée comme un facteur de risque de maladies veineuses thromboemboliques (MVTE). La prévalence de cette association varie entre 0,6 % et 10 % [3]. La survenue de ces accidents et notamment dans les formes graves de TBC soulève de nombreux problèmes d’ordre : • étiopathogénique : à l’opposé des états d’hypercoagulabilité en rapport avec un déficit connu en protéines de la coagulation, les mécanismes impliqués dans la MVTE associée à la TBC ne sont pas clairs, et les anomalies biochimiques des plaquettes ou de l’interaction plaquettes-paroi vasculaire ne sont pas établies de fac ¸on formelle ; • diagnostique : la MVTE est caractérisée par la grande diversité de sa présentation clinique, source de retard thérapeutique, surtout en milieu médical où l’évaluation du risque thromboembolique est moins bien codifiée qu’en chirurgie ; • thérapeutique : dus à l’interaction des antituberculeux et des anti-vitamines K (AVK) ; • enfin le cumul de la morbidité de ces deux affections est la cause d’une aggravation du pronostic et parfois même du décès du patient.
Le but de notre travail est de décrire les circonstances de survenue d’accidents thromboemboliques au cours de la TBC, relever leurs particularités cliniques et radiologiques et de déterminer les difficultés rencontrées lors du traitement anticoagulant chez les patients recevant un traitement antituberculeux.
Matériel et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur 26 dossiers de patients ayant une TBC pulmonaire ou extrapulmonaire confirmée et associée à une MVTE, sur une période de 15 ans, entre l’année 1999 et 2013. Le diagnostic de TBC été retenu sur des éléments cliniques et radiologiques avec confirmation bactériologique devant la mise en évidence du Bacille de Koch à l’examen direct ou à la culture ou par l’examen anatomopathologique, et ayant présenté une MVTE à type d’embolie pulmonaire (EP) ou de thrombose veineuse profonde (TVP) confirmée ou fortement suspectée et retenue devant un tableau clinique, gazométrique et électrocardiographique évocateur. La MVTE peut être révélatrice de la TBC, apparaître de fac ¸on concomitante ou survenir au cours du traitement antituberculeux.
Résultats Notre population d’étude était à prédominance masculine (62 %) avec une moyenne d’âge de 42,58 ± 21,82 ans, 62 % des patients étaient âgés de moins de 40 ans. Nous avons noté une fréquence plus élevée dans la tranche d’âge 20—40 ans (62 %). Cette répartition était
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Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose Tableau 1 Antécédents médicaux et chirurgicaux de la population étudiée. No Patient o
N 1 No 2 No 3 No 4 No 5 No 6 No 7 No 8 No 9 No 10 No 11 No 12 No 13 No 14 No 15 No 16 No 17 No 18 No 19
No 20 No 21 No 22 No 23 No 24 No 25 No 26
Antécédents médicaux et chirurgicaux Embolie pulmonaire du post-partum 1 an auparavant BPCO Sclérodermie systémique sous corticothérapie orale BPCO, HTA Diabète type II insulino-nécessitant, HTA Ostéosynthèse des deux membres supérieurs 17 ans auparavant BPCO, asthme associé à une rhinite allergique BPCO Pas d’antécédents DDB, lobectomie inférieure gauche 3 ans auparavant Diabète type II, rétinopathie diabétique BPCO, HTA, opéré pour lithiase rénale 20 ans auparavant Diabète type II Salpingectomie gauche pour grossesse extra-utérine 7 mois auparavant BPCO DDB Thyroïdectomie pour goitre multinodulaire 3 ans auparavant IDM Drépanocytose homozygote, anémie hémolytique auto-immune sous corticoïde BPCO Diabète type II Pas d’antécédents Maladie cœliaque, TVP 5 ans auparavant BPCO Diabète type I, insuffisance rénale terminale Pas d’antécédents
superposable à celle de la tuberculose dans la population générale. La fréquence de la MVTE au cours de la TBC était similaire dans les deux sexes, avec 16 hommes soit une fréquence de 4,7 % versus 10 femmes soit une fréquence de 5,1 %. La majorité de nos malades appartenaient à un niveau socio-économique bas, expliqué par une forte incidence de la tuberculose dans les milieux défavorisés. Le Tableau 1 illustre les antécédents médicaux et chirurgicaux de nos patients. Le premier motif de consultation était la toux avec une fréquence de 62 %, suivi par la dyspnée et les douleurs thoraciques respectivement dans 38 % et 35 % des cas. L’hémoptysie était retrouvée dans 19 % des cas. Un patient a consulté suite à l’apparition d’une adénopathie cervicale droite associée à une symptomatologie clinique évoquant une tuberculose ganglionnaire.
3 Six cas de TBC ont été découverts au cours d’un contrôle radiologique systématique, lors du bilan de la MVTE chez cinq patients (19 %) et chez une patiente, lors d’un dépistage radiologique de la TBC. Chez les 26 patients, la durée moyenne d’évolution des signes cliniques de la TBC avant l’hospitalisation était de 45,61 jours avec un écart-type de 38,42 jours et des extrêmes entre 3 et 180 jours. La majorité de nos patients (21 cas) étaient hospitalisés pour prise en charge de TBC. La durée moyenne d’évolution de la symptomatologie évoquant une TBC était de 42,62 jours avec un écart-type de 29,42 jours et des extrêmes de 3 à 120 jours. Pour 5 patients, la TBC était découverte fortuitement lors du bilan de la MVTE (4 cas de TVP et un cas d’EP). La durée moyenne d’évolution de la symptomatologie évoquant une TBC était plus longue dans ces cas, (58,2 jours avec un écarttype de 68,2 jours et des extrêmes 21 à 180 jours). À l’examen initial, nous nous sommes intéressés surtout à relever la température et le poids des patients. La température moyenne était de 37,8 ◦ C avec des extrêmes de 37 ◦ C à 40 ◦ C. La majorité de nos patients avaient un faible poids à l’admission, avec un indice de masse corporelle inférieur à 18,5 retrouvé chez 14 patients. L’atteinte tuberculeuse était pulmonaire isolée dans 16 cas et pulmonaire associée à une localisation extrapulmonaire dans 3 cas. Dix patients avaient une forme extrapulmonaire ; il s’agit de la forme pleurale, péritonéale ganglionnaire et cérébrale (Tableau 2). La MVTE était découverte au cours de l’hospitalisation pour tuberculose chez 21 patients alors qu’elle était révélatrice de la TBC chez 5 patients. Il s’agit de 16 cas de TVP associée à une EP dans 6 cas et de 10 cas d’EP isolée. Deux de ces derniers avaient rec ¸u une anticoagulation prophylactique par une héparine de bas poids moléculaire. La survenue de l’accident thromboembolique par rapport à la mise sous traitement antituberculeux chez les 26 patients était dans un délai moyen de 9,73 jours avec un écart-type de 43,84 jours et des extrêmes de 33 jours avant le début du traitement à 210 jours en cours de traitement antituberculeux.
Tableau 2 Répartition selon la forme clinique de la tuberculose. Localisation
Nombre
Forme pulmonaire isolée 16 Forme pulmonaire + pleurale 1 Forme pulmo1 naire + pleurale + péritonéale Forme 1 pulmonaire + ganglionnaire Forme pleu1 rale + péritonéale + cérébrale Forme pleurale isolée 4 Forme ganglionnaire isolée 1 Forme péritonéale isolée 1
Pourcentage (%) 61 4 4 4 4 15 4 4
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J. Ben Amar et al. Tableau 3 Signes physiques des thromboses veineuses profondes. Signes cliniques
Nombre
Pourcentage (%)
Douleur spontanée ou provoquée Diminution du ballottement du mollet Augmentation de la chaleur locale Fièvre Tachycardie Œdème avec des douleurs unilatérales droites du cou
14
54
13
50
8
30
7 6 1
27 23 4
Chez une seule patiente la complication thromboembolique est survenue tardivement à 210 jours du traitement antituberculeux. Il s’agissait d’une patiente âgée de 21 ans ayant présenté des effets indésirables majeurs dus au traitement antituberculeux, elle était suivie à la consultation externe et hospitalisée à deux reprises dans le service. Pour les patients hospitalisés pour prise en charge de TBC (21 cas), le délai moyen de survenue de la complication veineuse thromboembolique par rapport à l’hospitalisation était de 17,81 jours avec un écart-type de 19,80 jours et des extrêmes de 1 à 90 jours. Pour ces 21 patients, la MVTE était diagnostiquée dans un délai moyen de 16,28 jours après la mise en route du traitement antituberculeux avec un écart-type de 46,34 jours et des extrêmes de 31 jours avant le début du traitement à 210 jours en cours du traitement. Chez 5 patients, la MVTE était inaugurale de la TBC. En effet la durée moyenne d’évolution des signes cliniques de la TBC par rapport au diagnostic de la TVP ou de l’EP était de 58,20 jours avec un écart-type de 68,20 jours et des extrêmes de 21 à 180 jours. Seize patients (62 %) ont présenté une TVP. Le diagnostic de la thrombophlébite a été suspecté chez 12 patients au cours de l’hospitalisation, essentiellement suite à l’apparition d’œdèmes associés ou non à une douleur spontanée du mollet chez 11 patients (46 %) et chez un patient, qui avait une adénopathie cervicale droite, suite à l’apparition de douleur cervicale droite associée à un œdème unilatéral droit du cou. Chez 4 patients (15 %), le motif d’hospitalisation était la prise en charge d’une TVP associée à une symptomatologie clinique et un bilan radiologique évocateurs de TBC. Les signes les plus fréquemment retrouvés à l’examen sont résumés dans le tableau (Tableau 3). Le diagnostic d’EP a été suspecté au cours de l’hospitalisation chez 15 patients et chez une patiente, le motif d’hospitalisation était la prise en charge d’une EP avec un bilan radiologique évocateur de TBC. Plus de la moitié de nos patients avaient des lésions étendues à plus d’un tiers d’un champ pulmonaire ou des lésions bilatérales, soulignant la gravité de l’extension de la maladie dans notre série. L’échographie doppler veineux a été pratiquée chez tous les patients objectivant des signes de TVP dans tous les cas.
Cette TVP était localisée au niveau des membres inférieurs chez 14 patients ; elle était distale dans 2 cas, proximale dans 3 cas et étendue à tout le membre inférieur sans atteinte de la veine cave inférieure dans 9 cas dont un thrombus flottant siégeant au niveau de la veine fémorale profonde gauche a été trouvé chez un patient. Une TVP du membre supérieur gauche a été notée chez un patient. Une thrombose de la veine jugulaire interne droite était trouvée chez un patient qui présentait une tuberculose ganglionnaire avec adénopathie cervicale droite compressive. L’angioscanner thoracique a montré la présence de signes directs et indirects d’EP : • signes directs : lacunes endovasculaires ou visualisation directe de thrombus dans 9 cas. L’EP était bilatérale chez un seul patient ; • signes indirects : les plus fréquemment notés étaient l’infarctus pulmonaire (4 cas) et l’épanchement pleural unilatéral (1 cas). Des signes d’hypertension artérielle pulmonaire ont été retrouvés chez un seul patient.
Chez 6 patients, l’angioscanner thoracique n’était pas réalisé vu que les patients présentaient déjà une TP en cours du traitement anticoagulant, le diagnostic a été retenu devant l’apparition de signes cliniques, électrocardiographiques et gazométriques évocateurs d’EP. Les explorations hématologiques à la recherche de déficits en antithrombine III, protéine S et protéine C étaient sans anomalies dans tous les cas. Une fois le diagnostic de la TBC arrété et après un bilan pré-thérapeutique à la recherche d’une éventuelle contreindication à l’un des antituberculeux, le traitement a été débuté associant dans la majorité des cas une quadrithérapie à type de HRZE pendant deux mois relayée par une bithérapie HR. Pour certains patients le protocole a été modifié en fonction des effets indésirables du traitement antituberculeux. Tous les patients ont rec ¸u la rifampicine sauf deux patients en raison d’une intolérance digestive sévère. Une fois la MVTE fortement suspectée devant un tableau clinique évocateur et confirmée dans la majorité des cas par les examens radiologiques complémentaires, un traitement anticoagulant a été débuté. Le traitement curatif initial a fait appel dans tous les cas à une héparinothérapie. Il s’agissait le plus souvent d’une héparine de bas poids moléculaire, à raison de deux injections quotidiennes par voie sous cutanée, administrée chez 15 patients (57 %). Onze patients (43 %) ont bénéficié d’un traitement par héparine fractionnée. L’efficacité de ce traitement était jugée par la mesure du TCK qui devait être entre 2 et 3 fois le témoin. Le relais par les anti-vitamines K (AVK) était fait chez 21 patients dans un délai moyen de 4,57 jours avec un écarttype de 4,39 jours et des extrêmes de zéro à quinze jours. Ce relai n’a pas eu lieu chez 5 patients décédés précocement. L’augmentation progressive des AVK était faite sous contrôle régulier de l’INR jusqu’à l’obtention de la marge thérapeutique entre 2 et 3. L’association TBC-MVTE a posé un problème thérapeutique dû à l’interaction rifampicine-AVK.
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Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose Tableau 4
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Évolution de nos patients à court et à moyen terme. Court terme inférieur à 2 mois
Thrombose veineuse profonde
Favorable clinique
Extension Embolie pulmonaire
Embolie pulmonaire d’emblée
Moyen terme plus que 2 mois
6 cas Favorable Décès
9 cas
Favorable Décès
1 cas 3 cas 3 cas 6 cas 4 cas
Seulement deux patients n’ont pas rec ¸u la rifampicine. La dose efficace en AVK était de 2 mg (1/2 comprimé d’acénocoumarol) atteinte dans un délai de 7 jours dans les deux cas. Chez 5 patients le délai d’atteinte d’une dose efficace en AVK a été supérieur à 30 jours et chez deux patients l’obtention d’un INR dans la marge thérapeutique étant impossible au bout de 42 jours, les AVK ont été arrêtés et ces deux patients ont poursuivi une héparinothérapie par héparine de bas poids moléculaire pendant 6 mois. En éliminant les patients qui n’avaient pas pris les AVK et ceux pour qui l’atteinte d’un INR dans la marge thérapeutique était impossible, le délai moyen d’atteinte de la dose efficace était de 21,05 jours avec un écart-type de 11,5 jours et des extrêmes entre 7 et 45 jours. La dose moyenne efficace d’AVK était de 6 mg avec un écart-type de 2,68 mg et des extrêmes de 2 mg (1/2 comprimé d’acénocoumarol) à 12 mg (3 comprimés d’acénocoumarol). Chez les 14 patients suivis régulièrement à notre consultation externe, la durée moyenne du traitement anticoagulant était de 7 mois avec un écart-type de 1 mois. La durée moyenne d’hospitalisation était de 43,96 jours avec un écart-type de 24,79 jours et des extrêmes de 6 à 103 jours. Quatorze patients suivis régulièrement à la consultation externe, étaient jugés guéris devant la régression de la symptomatologie clinique, l’amélioration nette de l’état général, la négativation bacilloscopique et l’amélioration ou la stabilité des lésions radiologiques. Des séquelles radiologiques ont persisté chez cinq patients à type de lésions fibreuses ou nodules séquellaires. Quatre patients étaient perdus de vue après un suivi régulier de plus de deux mois.
Tableau 5
Favorable Favorable Décès Favorable Favorable Favorable
clinique et échographique clinique clinique et échographique clinique et échographique clinique
Favorable clinique
5 cas 3 cas 1 cas 1 cas 2 cas 1 cas 3 cas 6 cas 4 cas
L’évolution était d’emblée favorable chez 15 malades (9 cas de TVP et 6 cas d’EP isolée). Chez les patients qui avaient une TVP, l’évolution sous traitement anticoagulant était défavorable chez 7 patients soit par l’extension de la TVP au membre controlatéral (1 cas), soit par la survenue d’un accident embolique pulmonaire chez 6 patients dont 3 sont décédés. Chez les patients présentant une EP isolée (10 cas), l’issue était fatale suite à une EP massive chez 3 patients et par hémoptysie de grande abondance dans 1 cas. L’évolution des patients est résumée dans le Tableau 4.
Discussion La majorité des études rapportent, chez les patients tuberculeux, une prévalence de la MVTE qui se situe entre 0,6 % et 3,9 % (Tableau 5). Cependant, certains auteurs ont estimé que la prévalence réelle de la MVTE pourrait être supérieure à 10 % mais elle était méconnue dans les deux tiers des cas [4]. Dès 1856, R. Virchow a décrit dans sa triade les mécanismes pouvant concourir à la formation d’un thrombus : l’altération de la coagulation, la lésion de la paroi vasculaire et la stase veineuse, ces 3 mécanismes étant souvent intriqués. La TBC agit à ces 3 niveaux. En effet, au cours de la TBC plusieurs mécanismes peuvent induire un état d’hypercoagulabilité sanguine à l’origine des complications thromboemboliques. La TBC, dans ses différentes localisations, peut induire au niveau du sang une activation des cellules mononuclées dont l’interaction avec Mycobactérium tuberculosis induit une synthèse accrue de l’interleukine 6 (IL6), l’interleukine 1 et du TNF alfa [9—11].
Fréquence de l’association TBC et MVTE rapportée dans la littérature.
Auteur
Pays
Année
Nombre de cas de TBC
Prévalence de la MVTE (%)
Sharif-Kashani [5] White [6] Ambrosetti [7] Robson [8] Notre série
Iran Afrique du sud Italie Afrique du sud Tunisie
2010 1986 2006 1991 2013
3293 1366 1237 127 538
1,4 3,4 0,6 33 4,83
Pour citer cet article : Ben Amar J, et al. Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose. Rev Pneumol Clin (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2015.04.004
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J. Ben Amar et al.
L’IL6 stimule la synthèse des protéines de la phase aiguë de l’inflammation parmi lesquelles le fibrinogène et la C4bBP complexant la protéine S et le facteur VIII, ce qui favorise un état pro-coagulant [12]. Ceci a été rapporté par une étude Nigérienne ayant dosé la concentration sanguine en fibrinogène chez 100 patients tuberculeux et une population témoin. Selon cette étude, la concentration de fibrinogène était significativement plus élevée chez les patients tuberculeux par rapport au groupe contrôle (6,3 ± 2,5 g/L versus 3,17 ± 0,55 g/L) [13]. Koster et al. ont montré que le risque de TVP augmente lorsque le taux de fibrinogène dépasse 5 g/L [14]. Le rôle joué par l’IL6 dans l’augmentation de la mégacaryocytopoièse a été décrit, cependant l’action des cytokines sur les fonctions plaquettaires reste peu connue [12]. D’autre part, certaines études ont démontré qu’au cours de la TBC le nombre de plaquettes était augmenté avec non seulement une diminution de leur taille, mais en plus une augmentation de leur agrégabilité [8,13,15]. L’immobilité et l’alitement prolongé en raison de la morbidité causée par la maladie tuberculeuse constituent l’un des facteurs de risque de la thrombose. En effet, ils sont à l’origine d’un ralentissement circulatoire et d’une stase veineuse qui majore le risque d’hypercoagulabilité [11]. La compression locale vasculaire notamment par les adénopathies, à l’origine d’un ralentissement circulatoire local, a également été décrite comme une cause de genèse de la thrombose. Gogna a rapporté deux patients âgés de 21 et 60 ans et porteurs d’adénopathies rétropéritonéales, paraaortiques et iliaques d’origine tuberculeuse ayant présenté une thrombophlébite ilio-fémorale et de la veine cave inférieure [16]. Dans notre étude, une thrombose de la veine jugulaire interne droite était trouvée chez un patient âgé de 45 ans ayant une TBC ganglionnaire avec adénopathie cervicale droite compressive. Au cours de la TBC, il y a une synthèse d’IL1, d’IL6 et du TNF alfa soit directement ou suite à une interaction entre système monocyte-macrophage et le bacille de Koch induisant ainsi une perturbation au niveau de l’endothélium vasculaire [9—11]. En effet, ces cytokines par leur caractère proinflammatoire, vont activer l’intima vasculaire et rendre l’endothélium thrombogène. Elles vont induire aussi une stimulation de la synthèse hépatique des protéines de la coagulation [17,18]. La stase veineuse peut précipiter la survenue d’une thrombose en causant un dommage endothélial vasculaire secondaire à une hypoxie locale d’une part et à une diminution de la clairance des facteurs activés de la coagulation d’autre part, intéressant la surface vasculaire lésée. Les données de la littérature restent controversées concernant le rôle de la rifampicine dans la genèse de la MVTE [19]. L’administration de la rifampicine s’accompagne d’une prolifération du réticulium endoplasmique de l’hépatocyte avec une induction enzymatique du cytochrome P450, cette induction peut altérer la balance des protéines coagulantes et anticoagulantes synthétisées par le foie favorisant ainsi un état d’hypercoagulabilité [20].
Selon White, la rifampicine était associée à un risque accru de survenue de TVP avec une fréquence de 4,74 % chez les patients recevant la rifampicine [6]. Raschilas a réalisé une étude de l’hémostase chez dix patients hospitalisés pour TBC, avant et un mois après la mise sous un traitement antituberculeux comprenant la rifampicine. Il a conclu qu’aucune anomalie n’était découverte expliquant l’augmentation de la fréquence des TVP rapportées à l’utilisation de la rifampicine, et notamment pas de résistance acquise à la protéine C comme ce qui a été décrit avec les contraceptifs oraux [19]. Toutefois, malgré cette incrimination probable de la rifampicine dans la genèse des MVTE, son utilisation reste indiquée mais des mesures préventives contre la survenue des complications thromboemboliques doivent être prises telles que la mobilisation active des membres, avec éventuellement un traitement préventif par les anticoagulants. L’atteinte pulmonaire était de loin la localisation de la TBC la plus fréquente rapportée par la littérature [21,22]. Cependant les complications thromboemboliques ont été rapportées avec les différentes localisations, pulmonaires ou extrapulmonaires [16,23—26]. Pour plusieurs auteurs la sévérité de la TBC était liée à la fragilité du terrain (comorbidités associées) et pour d’autres, à l’étendue des lésions radiologiques de la tuberculose, l’atteinte étant le plus souvent étendue et bilatérale [8,27]. Plusieurs études ont trouvé une corrélation entre le risque de développer une MVTE et la sévérité de la maladie tuberculeuse [3,28,26]. Dans notre étude, plus de la moitié de nos patients avaient des lésions étendues à plus d’un tiers d’un champ pulmonaire ou des lésions bilatérales, soulignant la sévérité de la maladie. Le délai d’apparition de la MVTE était variable. En effet, celle-ci peut précéder les manifestations de la TBC, apparaître de fac ¸on concomitante ou dans certains cas, survenir au cours du traitement antituberculeux [4,9,28], mais dans la majorité des cas, de fac ¸on précoce, à un stade où le patient est encore alité et le taux sanguin des cytokines pro-inflammatoires encore élevé [17,18]. En cas d’association avec la TBC, le tableau clinique aussi bien de la TVP que de l’EP, n’a présenté aucune particularité. La plupart des études s’accordent sur le fait que la localisation la plus fréquente de la TVP était au niveau du membre inférieur, avec surtout une atteinte des veines fémorales et poplitées [5,16,3,27]. Toutefois, d’autres localisations ont été rapportées, notamment hémorroïdaire [10], cérébrale [17], veine cave supérieure [24], intestinale [25], rénale [26], rétinienne [29] et cutanée [30]. Du point de vue thérapeutique, si l’interaction rifampicine-AVK est bien démontrée, aucun consensus n’était établi, malgré les difficultés rencontrées dans la prise en charge des deux pathologies associées. La rifampicine, agent anti-infectieux bactéricide utilisé principalement comme antituberculeux, possède un puissant potentiel inducteur enzymatique du cytochrome P450. Des interactions entre rifampicine et AVK sont décrites, la rifampicine induisant une accélération du catabolisme des
Pour citer cet article : Ben Amar J, et al. Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose. Rev Pneumol Clin (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2015.04.004
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Maladie veineuse thromboembolique au cours de la tuberculose AVK et donc une diminution de l’efficacité de l’anticoagulant oral [31]. Cet effet inducteur s’observe dès la posologie de 600 mg/jour, il se développe en quelques jours, atteint son maximum en 3 semaines environ et se maintient 1 à 4 semaines après l’arrêt de la rifampicine. L’interaction pharmacocinétique semble majeure, la rifampicine induisant plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 (CYP2C9, 2C19, 1A2 et 3A4). L’isoenzyme CYP2C9 est impliqué de manière importante dans la métabolisation de la warfarine et de l’acénocoumarol. L’induction de ces enzymes conduit donc à une dégradation accrue des anticoagulants oraux administrés et à une diminution importante de leur activité [31,32]. L’autre mécanisme qui peut être impliqué est l’induction de la glycoprotéine P par la rifampicine conduisant à une diminution des concentrations des médicaments associés [33]. Les héparines de bas poids moléculaire peuvent être une bonne alternative ; mais leur coût élevé est une cause de mauvaise observance des malades au traitement et donc de son arrêt. Ceci nous incite à conseiller une activité physique avec mobilisation des membres chez les patients présentant une TBC notamment si celle-ci est associée à des pathologies à risque de thrombose veineuse. L’héparinothérapie à dose préventive doit être prescrite chez les patients tuberculeux alités et ayant une forme étendue et grave de leur maladie ou présentant des pathologies à risque de TVP. Un effet bénéfique a été rapporté malgré la possibilité de survenue de la complication thromboembolique [5,27,28].
Conclusion Compte tenu de ces données, chez les patients tuberculeux ayant des facteurs et des pathologies à risque de thrombose, une activité doit être maintenue avec mobilisation des membres, l’hospitalisation prolongée doit être évitée et l’indication d’une héparinothérapie à dose préventive peut s’avérer utile et doit être discutée au cas par cas particulièrement chez les patients ayant des pathologies à risque de complications thromboemboliques et présentant une tuberculose grave et étendue.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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