G Model
ARTICLE IN PRESS
REVMED-4854; No. of Pages 6
La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx
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Médecine interne et grossesse
Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse Venous thromboembolism and pregnancy M.-H. Horellou a,∗,b , G. Plu-Bureau b,c , J. Lepercq b,d a
Service d’hématologie biologique, hôpitaux universitaires Paris Centre-Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex14, France Faculté de médecine Paris-Descartes, France c Service de gynécologie médicale, hôpitaux universitaires Paris Centre-Cochin, Paris, France d Service d’obstétrique, hôpitaux universitaires Paris Centre-Cochin, Paris, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Thrombose veineuse Grossesse Thrombophilie Héparine de bas poids moléculaire
r é s u m é La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est une des complications les plus fréquentes de la grossesse, survenant en anténatal et en postpartum. Les antécédents personnels ou familiaux de MTEV, la présence de facteurs de risque cliniques ou biologiques augmentent le risque de survenue de la MTEV. La définition de ce risque est nécessaire avant ou au début de la grossesse pour adopter le meilleur schéma de prévention. Ces derniers sont toutefois différents d’un centre ou d’un pays à l’autre, en raison du faible nombre d’essais randomisés chez la femme enceinte et du faible niveau de preuve. Une revue des recommandations de prévention et de traitement de la MTEV associée à la grossesse est discutée dans cette revue. © 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
a b s t r a c t Keywords: Venous thromboembolism Pregnancy Thrombophilia Low molecular weight heparin
Venous thromboembolism (VTE) is a major cause of maternal morbidity and mortality during or early after pregnancy. Prior VTE or family history of VTE, clinical or biological risk factors increased the risk of pregnancy-related VTE. Defining the risk of VTE before or at the beginning of pregnancy is necessary to propose the best prevention. However, the management is not standardized between physicians, centres and countries. Current guidelines for prophylaxis and treatment of VTE are discussed in this review. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
1. Épidémiologie La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est une des complications les plus fréquentes de la grossesse, survenant en anténatal et en postpartum, avec un risque de survenue de 0,5 à 2,2 pour 1000 grossesses soit un risque 2 à 5 fois supérieur à celle d’une femme du même âge [1–3]. Ce risque de MTEV est augmenté pendant toute la grossesse et jusqu’à six semaines postpartum mais il est probablement supérieur au dernier trimestre de grossesse et pendant les 3 premières semaines postpartums [4,5]. Pendant la grossesse, 80 % des événements thrombo-emboliques sont des thromboses veineuses proximales ilio-fémorales survenant du côté gauche, alors que l’embolie pulmonaire est plus
fréquemment observée en postpartum. Cette prédilection pour le membre inférieur gauche provient de la compression de la veine iliaque primitive gauche par l’artère iliaque primitive droite et l’utérus gravide. Dans les pays développés, la MTEV est l’une des premières causes de mortalité maternelle avec les hémorragies de la délivrance. Dans les pays développés, la MTEV est l’une des premières causes de mortalité maternelle avec les hémorragies de la délivrance. En France, douze cas d’embolies pulmonaires fatales ont été recensés entre 2007 et 2009 soit un taux de mortalité de 1,3 pour 100 000 naissances vivantes [6]. Une étude au Royaume Uni retrouve une mortalité liée à la MTEV de 0,79 pour 100 000 grossesses [7].
2. Facteurs de risque de MTEV pendant la grossesse ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M.-H. Horellou).
Les facteurs de risque de MTEV au cours de la grossesse et du postpartum peuvent être séparés en facteurs de risque cliniques
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356 0248-8663/© 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
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Tableau 1 Facteurs de risque classiques de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) au cours de la grossesse [8]. Facteurs de risque préexistants Antécédents personnels de MTEV Obésité Thrombose antépartum Thrombose postpartum Âge > 35 ans Tabagisme Thrombose antépartum Thrombose postpartum Diabète Hypertension artérielle
OR (IC95 %) 24,8 (17–36,0) 1,8 (1,3–2,4) 2,4 (1,7–3,3) 2,1 (2,0–2,3) 2,1 (1,3–3,4) 3,4 (2,0–5,5) 2,0 (1,4–2,7) 1,8 (1,4–2,3)
Facteurs de risque liés à la grossesse et à la méthode d’accouchement Grossesse gémellaire 2,6 (1,1–6,2) Immobilisation 7,7 (3,2–19,0) Thrombose antépartum Thrombose postpartum 10,8 (4,0–28,8) Assistance médicale à la procréation Grossesse unique 4,3 (2,0–9,4) Grossesse gémellaire 6,6 (2,1–21,0) Césarienne Programmée 1,3 (0,7–2,2) En urgence 2,7 (1,8–4,1) Hémorragie du postpartum Sans chirurgie 4,1 (2,3–7,3) Avec chirurgie 12 (3,9–36,9) Infection Accouchement par voie basse 20,2 (6,4–63,5) Césarienne 6,2 (2,4–16,2) Pré-éclampsie 3,1 (1,8–5,3) Sans RCIU 5,8 (2,1–16,0) Avec RCIU RCIU : retard de croissance intra-utérin ; OR : odds-ratio ; IC : intervalle de confiance.
classiques de la MTEV (préexistant ou spécifiques liés à la grossesse et à la méthode d’accouchement) et les facteurs biologiques. Le syndrome des antiphospholipides ne sera pas abordé au cours de cette mise au point. 2.1. Facteurs cliniques de risque de MTEV De nombreux facteurs de risque cliniques augmentent le risque de MTEV pendant la grossesse [8] (Tableau 1). Les plus importants sont les antécédents personnels de MTEV, surtout en l’absence d’un facteur déclenchant. Dans une étude prospective de Brill-Edwards et al. portant sur 125 femmes ayant déjà présenté une MTEV et ne recevant pas de prévention pendant la grossesse, une récidive thrombo-embolique (TE) était observée chez 5,9 % (IC95 % : 1,2–16) de celles dont le premier épisode TE était survenu sans facteur déclenchant ou était associé à une thrombophilie biologique et chez aucune dont le premier épisode TE était associé à un facteur de risque temporaire, sans thrombophilie [9]. Toutefois, une augmentation du risque de récidive de MTEV pendant la grossesse est observée lorsque le premier épisode est favorisé par une contraception œstroprogestative ou une grossesse; dans une étude rétrospective de Pabinger et al., une récidive TE était observée chez 10 % des femmes dont le premier épisode était associé à la prise d’une contraception œstroprogestative versus 2 % lorsqu’il était associé à un autre facteur favorisant transitoire. Le risque de récidive est du même ordre (9,8 %; IC95 % : 4,2–20,9) si le premier épisode de MTEV est survenu lors d’une grossesse [10]. L’association de facteurs de risque augmente le risque de MTEV. Ainsi, le risque de MTEV associé à l’immobilisation au cours de la grossesse est estimé à 7,7 (IC95 % : 3,2–19,0), celui du surpoids (IMC > 25 kg/m2 ) est de 1,8 (IC95 % : 1,3–2,4) et le risque de MTEV associé à la combinaison surpoids-immobilisation est estimé à 62,3 (IC95 % : 11,5–337) [8].
Tableau 2 Risque de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) associé aux différentes thrombophilies biologiques pendant la grossesse [11]. Thrombophilie biologique
Grossesse %, IC95 %
Anténatal %, IC95 %
Postpartum %, IC95 %
Déficit AT, PC, PS Déficit antithrombine type I Facteur V Leiden hétérozygote Facteur II G20210A hétérozygote Facteur V Leiden homozygote ou anomalies combinées V + II
4,1 (1,7–8,3) 15–50
1,2 (0,3–4,2) 0–40
3,0 (1,3–6,7) 11–28
2,1 (0,7–4,9)
0,4 (0,1–2,4)
1,7 (0,7–4,3)
2,3 (0,8–5,3)
0,5 (0,1–2,6)
1,9 (0,7–4,7)
1,8–15,8
0,5
1–10
IC : intervalle de confiance ; AT : antithrombine ; PC : protéine C ; PS : protéine S.
Tableau 3 Risque de maladie thrombo-embolique veineuse associé aux thrombophilies biologiques au cours de la grossesse d’après Robertson [14]. Thrombophilie biologique
OR (IC95 %)
Mutation du facteur V (homozygote) Mutation du facteur V (hétérozygote) Mutation du facteur II (homozygote) Mutation du facteur II (hétérozygote) Déficit en antithrombine Déficit en protéine C Déficit en protéine S
34,4 (9,86–120,05) 8,32 (5,44–12,70) 26,36 (1,24–559,29) 6,80 (2,46–18,77) 4,69 (1,30–16,96) 4,76 (2,15–10,47) 3,19 (1,48–6,88)
OR : odds-ratio ; IC : intervalle de confiance.
2.2. Facteurs biologiques de risque de MTEV pendant la grossesse La présence d’anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses augmente le risque de MTEV associé à la grossesse. Ces anomalies sont constitutionnelles (déficit en antithrombine, protéine C et protéine S, présence d’une résistance à la protéine C activée ou facteur V Leiden, mutation G20210A du gène de la prothrombine) ou acquise (syndrome des antiphospholipides). Le niveau de risque associé aux différentes thrombophilies pendant la grossesse, retrouvé dans les différentes études, est résumé dans le Tableau 2 [11]. Nous n’avons toutefois que des données limitées sur le risque associé à ces différentes thrombophilies pendant la grossesse, basées essentiellement sur des études familiales ou des cas sélectionnés, ce qui peut expliquer les divergences retrouvées dans la littérature. Jusqu’en 2012, le déficit en antithrombine (en dehors des variants par anomalie de liaison à l’héparine) était jugé associé à un risque élevé de MTEV pendant la grossesse justifiant un traitement préventif (chez les patientes asymptomatiques) ou curatif (si antécédent de MTEV) dans de nombreux consensus nationaux et internationaux dont celui de l’American College of Chest Physician (ACCP) de 2008 [12]. Dans les recommandations de l’ACCP 2012 [13] basées sur les résultats d’une méta-analyse publiée en 2006 [14], le plus haut risque de MTEV est donné au facteur V Leiden homozygote (OR : 34,4; IC95 % : 9,9–120,1) et à la mutation homozygote G20210A du gène de la prothrombine (OR : 26,4; IC95 % : 1,2–559,3). Les facteurs V Leiden et II G20210A hétérozygotes ont un niveau de risque plus faible, respectivement 8,3 et 6,8. Enfin, tous les déficits en inhibiteurs y compris le déficit en antithrombine ont le même risque de MTEV voisin de 4 (Tableau 3). Ces niveaux de risque et les recommandations de prévention qui en découlent ont été discutés, jugés inappropriés et délétères pour certaines femmes, plus particulièrement pour les patientes porteuses d’un déficit en antithrombine, toujours considérées à risque élevé de MTEV dans de nombreuses recommandations [15,16].
Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
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Tableau 4 Score de prédiction du risque de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) pendant la grossesse [20]. Antécédent personnel de MTEV
Facteurs de risque individuels Thrombophilie biologique
Facteurs de risque liés à la grossesse en cours
MTEV pendant une grossesse antérieure : Thrombose veineuse cérébrale Embolie pulmonaire MTEV avant l’âge de 16 ans TVP proximale/EP idiopathique TVP proximale/EP avec facteur déclenchant TVP distale spontanée TVP distale avec facteur déclenchant MTEV récidivante Séquelles post-thrombotiques MTEV de moins d’un an Âge > 35 ans IMC > 30 kg/m2 Déficits combinés et mutations homozygotes PC, PS, FVL, RPCa, FII G20210A Antécédents familiaux Alitement strict, immobilisation par attelle ou plâtre Grossesse multiple
6 6 6 3 2 2 1
3 3 2 1 1 3 1 1
Tableau 5 Niveaux de risque de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) associé à la grossesse [23] pour l’assistance médicale à la procréation. Risque global
Risque clinique
Risque biologique
Très élevé
ATCD personnel d’événements TE récidivants avec traitement au long cours par les AVK ou par les nouveaux anticoagulants
Déficit en AT ou SAPL dans la majorité des cas
Élevé
ATCD personnel de TE idiopathique ou associée à une grossesse ou à un traitement par œstrogène
Avec ou sans thrombophilie
ATCD personnel avec FR transitoire
Thrombophilie majeure
Pas d’ATCD personnel mais ATCD familial
Thrombophilie majeure
ATCD personnel avec FR transitoire
Pas de thrombophilie majeure Présence ou non d’une autre thrombophilie
Pas d’ATCD personnel mais ATCD familial
Pas de thrombophilie majeure Présence ou non d’une autre thrombophilie
Pas d’ATCD personnel mais ATCD familial
Pas de thrombophilie
Pas d’ATCD personnel, ni ATCD familial
Thrombophilie détectée au hasard
Pas d’ATCD personnel, ni ATCD familial mais présence de plus de 2 FR associés
Pas de thrombophilie
Modéré
2 1
TVP : thrombose veineuse profonde ; EP : embolie pulmonaire ; PC : protéine C ; PS : protéine S ; FVL : mutation du facteur V Leiden ; RPCa : résistance à la protéine C activée ; IMC : indice de masse corporelle. Calcul du score. Le score total est obtenu en additionnant les éléments concernant la patiente. Score < 3 : pas de prévention pendant la grossesse ; Score > 6 : prévention dès le début de la grossesse ; Score entre 3 et 5 : prévention au dernier trimestre de grossesse. Dans tous les cas, la prévention est maintenue au cours des 6 semaines postpartum.
2.3. Présence d’antécédents familiaux de MTEV sans thrombophilie biologique La présence d’antécédent familial de MTEV augmente le risque de MTEV par un facteur de 3 à 4, indépendamment de l’existence ou non d’un facteur biologique de risque [17,18]. Cette augmentation de risque est retrouvée en présence d’antécédents familiaux de premier degré mais également de 2e et 3e degré [19].
3
Non défini
ATCD : antécédent ; ATCD familial : 1er degré avant l’âge de 50 ans ; TE : thromboembolique ; AVK : antivitamine K ; AT : antithrombine ; SAPL : syndrome des antiphospholipides ; FR : facteur de risque ; facteurs de risque transitoires : intervention chirurgicale, immobilisation plâtrée, long voyage en avion ; thrombophilie majeure : déficit en AT hors type II HBS par anomalie du site de liaison à l’héparine, mutation FV Leiden ou FII G20210A homozygote, anomalie combinée ; facteurs de risque associés : âge > 35 ans, obésité, immobilisation, grossesse gémellaire, multiparité, varices, long voyage.
2.4. Scores de prédiction du risque thrombo-embolique pendant la grossesse 2.5. Niveau de risque thrombo-embolique associé à la grossesse Dans toutes les recommandations de prévention de la MTEV pendant la grossesse, une appréciation du niveau de risque associant les facteurs de risque cliniques et biologiques est proposée en pré-conceptionnel ou en début de grossesse et en postnatal. Plusieurs scores d’aide à la définition du risque ont été proposés mais ils n’ont pas tous été validés [20–22]. L’exemple du score de Y. Dargaud est donné dans le Tableau 4. Ce score a été utilisé chez 286 femmes enceintes non porteuses d’un déficit en antithrombine ou d’un syndrome des antiphospholipides : 183 avaient un antécédent personnel de MTEV et 89 étaient porteuses d’une thrombophilie [20]. Toutes les femmes avaient rec¸u une prévention pendant 6 semaines en postpartum : 37,7 % des femmes avaient un score compris entre 3 et 5 et avaient rec¸u une prévention au dernier trimestre, tandis que 24 % ayant un score supérieur à 6 avaient rec¸u une prévention pendant toute la grossesse. Un événement TE a été observé en antépartum (0,35 %) et 2 (0,7 %) en postpartum [20]. Cette méthodologie à l’intérêt de prendre en compte les associations de facteurs de risque. Un score, créé selon la méthode Delphi et qui intègre également la prévention de la pathologie vasculaire placentaire, est actuellement en cours de validation (étude Strathege).
Une définition du niveau de risque global de MTEV (très élevé, élevé, modéré et non défini) associé à la grossesse prenant en compte les facteurs de risque cliniques et biologiques a été récemment proposée dans les recommandations de prévention et de prise en charge des thromboses artérielles et veineuses dans le cadre de l’assistance médicale à la procréation (Tableau 5) [23]. Les antécédents personnels de MTEV, la présence ou non d’un facteur déclenchant, sa nature, les différentes thrombophilies et la présence de facteurs de risque associés sont définis avec précision dans l’évaluation du niveau de risque.
3. Les traitements anticoagulants pendant la grossesse Les antithrombotiques actuellement utilisés dans la prévention et le traitement des thromboses veineuses sont : l’héparine non fractionnée (HNF), les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), le pentasaccharide (fondaparinux), les héparinoïdes (danaparoïde), les antivitamines K (AVK) et les anticoagulants oraux non AVK (rivaroxaban).
Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
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3.1. Risque fœtal Les complications fœtales du traitement anticoagulant maternel incluent les fœtopathies et le risque hémorragique. L’HNF, les HBPM, le danaparoïde ne traversent pas le placenta et sont donc les anticoagulants utilisés pendant la grossesse sans risque pour le fœtus. Pour l’ensemble des HBPM, les données publiées et l’expérience clinique en cours de grossesse et d’allaitement sont rassurantes à ce jour. Au vu de ces éléments, l’utilisation des HBPM est possible en préventif et en curatif en cours de grossesse (quel que soit le terme) et en cours d’allaitement (ce d’autant que l’absorption digestive est peu probable) [24]. En revanche, les AVK traversent le placenta et peuvent causer des malformations des os propres du nez et des ponctuations épiphysaires lorsque les AVK sont pris entre 6 et 9 semaines d’aménorrhée. Quelques rares cas d’anomalies du système nerveux central ont été rapportés chez des enfants exposés in utéro aux 2e et 3e trimestres. Un relais par HNF ou HBPM est donc recommandé avant 6 semaines d’aménorrhée. En l’absence de données suffisantes, l’hirudine et le fondaparinux ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, en dehors des situations de thrombopénies à l’héparine, lorsqu’il existe une allergie croisée au danaparoïde. Nous ne disposons d’aucune donnée d’utilisation des nouveaux anticoagulants oraux anti-IIa (dabigatran) ou anti-Xa (rivaroxaban ou apixaban) chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours de ces nouveaux traitements anticoagulants oraux. Ce risque peut (doit) faire discuter l’utilisation de ces traitements chez la femme en âge de procréer en l’absence de contraception. 3.2. Allaitement L’utilisation de la warfarine (Coumadine® ) et de l’acénocoumarol (Sintrom® ) est possible en cours d’allaitement. La warfarine, molécule non lipophile et fortement liée aux protéines n’est pas retrouvée dans le lait et peut donc être administrée pendant l’allaitement (recommandation ACCP 1A). Cela ne s’applique pas aux dérivés de la fluindione (Préviscan® ). Les HBPM, hirudine et le danaparoïde peuvent également être utilisées (grade 1B). En revanche, le fondaparinux (grade 2 C) et les nouveaux anticoagulants oraux (grade 1 C) ne doivent pas être utilisés pendant l’allaitement. 3.3. Risque maternel Les complications des anticoagulants chez la femme enceinte sont les mêmes qu’en dehors de la grossesse : saignement, thrombopénie induite par l’héparine (TIH), ostéoporose dans les traitements prolongés par les héparines, douleurs aux points d’injection de certaines HBPM. Les HBPM sont maintenant préférées aux HNF (ACCP grade 1B) du fait d’une meilleure biodisponibilité, d’une plus longue demi-vie et d’une diminution du risque de TIH et d’ostéoporose. Les essais en dehors de la grossesse ont montré que les HBPM sont aussi efficaces que les HNF dans la prévention et le traitement de la MTEV. Des revues rétrospectives de la littérature montrent une faible fréquence des saignements chez la femme enceinte recevant des HBPM [25,26]. 4. Prévention des thromboses veineuses pendant la grossesse : quand et comment ? De nombreuses recommandations franc¸aises et internationales ont été publiées [11–13,27–30]. L’absence d’essais randomisés chez la femme enceinte explique le faible niveau de preuve
Tableau 6 Indications de prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) pendant la grossesse et le postpartum. Indications
Pendant la grossesse
Postpartum
Prévention recommandée
Risque très élevé
+
+
Risque élevé
+
+
Risque modéré
Non systématiquec Attitude à définir au cas par cas
+
Relais des anticoagulants oraux par HBPM à doses curativesa Reprise des AVK en postpartum HBPM à doses préventivesb HBPM à doses préventives Attitude à définir au cas par cas : surveillance cliniqueou HBPM si déficit en AT ou > 2 FR ou ATCD familial sévère
Risque non défini
+
HBPM : héparine de bas pois moléculaire ; AVK : antivitamine K. a HBPM doses curatives par énoxaparine ou daltéparine 100 UI/kg 2 fois par jour, tinzaparine 175 UI/kg 1 fois par jour. b HBPM dose préventive 4000 UI à 5000 UI/24 h (6000 UI si poids > 90 kg). c Doses préventives pendant la grossesse si antécédent personnel de thrombose avec facteur de risque transitoire ou thrombophilie non majeure, mais plus de 2 facteurs de risque associés.
et les contradictions observées entre ces recommandations. Les dernières recommandations de l’ACCP datent de 2012 et sont particulièrement différentes de celles des autres sociétés savantes, et jugées inappropriées et délétères pour quelques patientes. Dans ces recommandations, chez les patientes n’ayant pas d’antécédent thrombo-embolique, seules, les femmes porteuses d’un facteur V Leiden ou II G20210A homozygotes, avec ou sans antécédents familiaux de MTEV doivent recevoir une prévention pendant la grossesse et en postpartum. Dans les autres thrombophilies y compris le déficit en antithrombine, une simple surveillance clinique est proposée pendant la grossesse. De nombreux cliniciens, dont nous-mêmes, recommandons une prévention pendant la grossesse chez les patientes porteuses d’un déficit en antithrombine, indépendamment des antécédents personnels ou familiaux de MTEV. Cette prévention est également discutée chez les patientes porteuses d’un déficit en protéine C ou S ou d’une thrombophilie combinée lorsqu’il existe une histoire familiale importante. Une synthèse des recommandations « consensuelles » que nous suivons est donnée dans le Tableau 6, selon les niveaux de risque définis dans le Tableau 5. Les attitudes de prévention concernent les antécédents de thrombose veineuse proximale ou d’embolie pulmonaire. Le risque de récidive pendant la grossesse lorsqu’il existe des antécédents de thrombose veineuse distale n’a pas été évalué mais ces situations sont souvent considérées à plus faible risque et ne justifient en plus de la contention veineuse souvent que d’une prévention au dernier trimestre de grossesse et au cours des 6 semaines postpartums. Les facteurs de risque associés seront également pris en compte dans l’estimation du risque thrombo-embolique et l’attitude de prévention. Enfin, la prévention des pathologies vasculaires placentaires dont l’association aux thrombophilies biologiques reste discutée peut également modifier les attitudes thérapeutiques. 5. Prise en charge des thromboses veineuses pendant la grossesse Les symptômes de thrombose veineuse (TVP) ou d’embolie pulmonaire (EP) sont non spécifiques en cours de grossesse et la confirmation du diagnostic est essentielle. Les scores de probabilité clinique qui ont été développés pour le diagnostic de la MTEV
Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
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ne sont pas applicables lors la grossesse. Seule, la LEFT clinical prediction rule combinant 3 variables : symptomatologie du membre inférieur gauche, augmentation de volume de la circonférence du mollet de plus de 2 cm, au premier trimestre de grossesse, a été étudiée dans la prédiction de TVP en cours de grossesse [31]. En l’absence de ces 3 éléments, la probabilité de TVP est très basse. L’augmentation physiologique des D-dimères au cours de la grossesse ne permet pas d’utiliser ce test dans le diagnostic d’exclusion de la MTEV. L’écho-doppler veineux des membres inférieurs est réalisé en première intention lors de la suspicion de MTEV chez la femme enceinte. Il est très sensible et spécifique dans le diagnostic des thromboses veineuses proximales, il est en revanche moins spécifique dans le diagnostic des thromboses veineuses distales et des thromboses veineuses pelviennes. En cas de suspicion d’EP, une TVP proximale doit être recherchée par écho-doppler en première intention. En cas de négativité, la démarche diagnostique doit être poursuivie (angioscanner, scintigraphie pulmonaire) [32]. L’irradiation du fœtus est de 0,2 mSv avec la scintigraphie de ventilation perfusion, et 0,013 mSv avec l’angioscanner, ce qui est très inférieur aux doses seuils à risque pour le fœtus. Le traitement de la MTEV pendant la grossesse est identique à celui utilisé en dehors de la grossesse, en dehors du fait que les AVK et les nouveaux anticoagulants oraux ne sont pas autorisés chez la femme enceinte. Le traitement par HBPM sous-cutanée est préféré aux HNF. L’HBPM est administrée en 2 injections de 100 UI/kg par 24 h pour la daltéparine (Fragmine® ) et l’énoxaparine (Lovenox® ), ou 1 injection de 175 UI/kg par 24 h pour la tinzaparine (Innohep® ). La surveillance de l’activité anti-Xa n’est pas consensuelle en l’absence de définition de la zone thérapeutique, de l’absence de parallélisme avec le risque hémorragique et thrombotique et en raison de la variabilité des tests. Cette surveillance peut toutefois être proposée chez les patientes à haut risque thrombotique. L’activité anti-Xa est alors mesurée 4 heures après l’injection pour maintenir une activité anti-Xa proche de 0,8 UI/mL sous tinzaparine et 1 UI/mL sous énoxaparine. Chez les patientes présentant une EP massive ou des problèmes d’absorption sous-cutanée, l’héparine intraveineuse est préférée à l’HBPM sous-cutanée à la phase aiguë de la thrombose. Un arrêt de l’HBPM ou de l’HNF au minimum 24 heures avant l’accouchement est recommandé chez les femmes recevant des doses curatives d’HBPM. Ce délai est de 12 heures chez les femmes recevant des doses préventives. Chez les patientes à haut risque TE (TVP proximale ou EP de moins de 4 semaines), un relais par HNF par voie intraveineuse permet d’arrêter l’HNF 4 à 6 heures seulement avant l’accouchement. La mise en place d’un filtre cave temporaire peut également être discutée. Les anticoagulants sont poursuivis au minimum 6 semaines après l’accouchement et pour une durée minimum de 6 mois après l’accident thrombo-embolique.
6. Conclusion En conclusion, de nombreuses recommandations concernant la prévention des thromboses veineuses pendant la grossesse ont été publiées. Elles sont généralement de faible niveau de preuve en raison de l’absence d’études randomisées, contrôlées, difficiles à mettre en place chez la femme enceinte. Le niveau de risque de MTEV doit être établi lors d’une consultation pré-conceptionnelle ou en début de grossesse pour définir la prévention pendant la grossesse, au moment de l’accouchement, et en postpartum. Des discussions au cas par cas, multidisciplinaires, associant toutes les spécialités (obstétricien, gynécologue, interniste, cardiologue, angéiologue, anesthésiste, pédiatre, hématologue, etc.) et la prise en compte des désirs de la patiente seront souvent nécessaires.
5
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
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Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
ARTICLE IN PRESS
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Médecine interne et grossesse
Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse Venous thromboembolism and pregnancy M.-H. Horellou a,∗,b , G. Plu-Bureau b,c , J. Lepercq b,d a
Service d’hématologie biologique, hôpitaux universitaires Paris Centre-Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex14, France Faculté de médecine Paris-Descartes, France c Service de gynécologie médicale, hôpitaux universitaires Paris Centre-Cochin, Paris, France d Service d’obstétrique, hôpitaux universitaires Paris Centre-Cochin, Paris, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Thrombose veineuse Grossesse Thrombophilie Héparine de bas poids moléculaire
r é s u m é La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est une des complications les plus fréquentes de la grossesse, survenant en anténatal et en postpartum. Les antécédents personnels ou familiaux de MTEV, la présence de facteurs de risque cliniques ou biologiques augmentent le risque de survenue de la MTEV. La définition de ce risque est nécessaire avant ou au début de la grossesse pour adopter le meilleur schéma de prévention. Ces derniers sont toutefois différents d’un centre ou d’un pays à l’autre, en raison du faible nombre d’essais randomisés chez la femme enceinte et du faible niveau de preuve. Une revue des recommandations de prévention et de traitement de la MTEV associée à la grossesse est discutée dans cette revue. © 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
a b s t r a c t Keywords: Venous thromboembolism Pregnancy Thrombophilia Low molecular weight heparin
Venous thromboembolism (VTE) is a major cause of maternal morbidity and mortality during or early after pregnancy. Prior VTE or family history of VTE, clinical or biological risk factors increased the risk of pregnancy-related VTE. Defining the risk of VTE before or at the beginning of pregnancy is necessary to propose the best prevention. However, the management is not standardized between physicians, centres and countries. Current guidelines for prophylaxis and treatment of VTE are discussed in this review. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
1. Épidémiologie La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est une des complications les plus fréquentes de la grossesse, survenant en anténatal et en postpartum, avec un risque de survenue de 0,5 à 2,2 pour 1000 grossesses soit un risque 2 à 5 fois supérieur à celle d’une femme du même âge [1–3]. Ce risque de MTEV est augmenté pendant toute la grossesse et jusqu’à six semaines postpartum mais il est probablement supérieur au dernier trimestre de grossesse et pendant les 3 premières semaines postpartums [4,5]. Pendant la grossesse, 80 % des événements thrombo-emboliques sont des thromboses veineuses proximales ilio-fémorales survenant du côté gauche, alors que l’embolie pulmonaire est plus
fréquemment observée en postpartum. Cette prédilection pour le membre inférieur gauche provient de la compression de la veine iliaque primitive gauche par l’artère iliaque primitive droite et l’utérus gravide. Dans les pays développés, la MTEV est l’une des premières causes de mortalité maternelle avec les hémorragies de la délivrance. Dans les pays développés, la MTEV est l’une des premières causes de mortalité maternelle avec les hémorragies de la délivrance. En France, douze cas d’embolies pulmonaires fatales ont été recensés entre 2007 et 2009 soit un taux de mortalité de 1,3 pour 100 000 naissances vivantes [6]. Une étude au Royaume Uni retrouve une mortalité liée à la MTEV de 0,79 pour 100 000 grossesses [7].
2. Facteurs de risque de MTEV pendant la grossesse ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M.-H. Horellou).
Les facteurs de risque de MTEV au cours de la grossesse et du postpartum peuvent être séparés en facteurs de risque cliniques
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Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
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Tableau 1 Facteurs de risque classiques de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) au cours de la grossesse [8]. Facteurs de risque préexistants Antécédents personnels de MTEV Obésité Thrombose antépartum Thrombose postpartum Âge > 35 ans Tabagisme Thrombose antépartum Thrombose postpartum Diabète Hypertension artérielle
OR (IC95 %) 24,8 (17–36,0) 1,8 (1,3–2,4) 2,4 (1,7–3,3) 2,1 (2,0–2,3) 2,1 (1,3–3,4) 3,4 (2,0–5,5) 2,0 (1,4–2,7) 1,8 (1,4–2,3)
Facteurs de risque liés à la grossesse et à la méthode d’accouchement Grossesse gémellaire 2,6 (1,1–6,2) Immobilisation 7,7 (3,2–19,0) Thrombose antépartum Thrombose postpartum 10,8 (4,0–28,8) Assistance médicale à la procréation Grossesse unique 4,3 (2,0–9,4) Grossesse gémellaire 6,6 (2,1–21,0) Césarienne Programmée 1,3 (0,7–2,2) En urgence 2,7 (1,8–4,1) Hémorragie du postpartum Sans chirurgie 4,1 (2,3–7,3) Avec chirurgie 12 (3,9–36,9) Infection Accouchement par voie basse 20,2 (6,4–63,5) Césarienne 6,2 (2,4–16,2) Pré-éclampsie 3,1 (1,8–5,3) Sans RCIU 5,8 (2,1–16,0) Avec RCIU RCIU : retard de croissance intra-utérin ; OR : odds-ratio ; IC : intervalle de confiance.
classiques de la MTEV (préexistant ou spécifiques liés à la grossesse et à la méthode d’accouchement) et les facteurs biologiques. Le syndrome des antiphospholipides ne sera pas abordé au cours de cette mise au point. 2.1. Facteurs cliniques de risque de MTEV De nombreux facteurs de risque cliniques augmentent le risque de MTEV pendant la grossesse [8] (Tableau 1). Les plus importants sont les antécédents personnels de MTEV, surtout en l’absence d’un facteur déclenchant. Dans une étude prospective de Brill-Edwards et al. portant sur 125 femmes ayant déjà présenté une MTEV et ne recevant pas de prévention pendant la grossesse, une récidive thrombo-embolique (TE) était observée chez 5,9 % (IC95 % : 1,2–16) de celles dont le premier épisode TE était survenu sans facteur déclenchant ou était associé à une thrombophilie biologique et chez aucune dont le premier épisode TE était associé à un facteur de risque temporaire, sans thrombophilie [9]. Toutefois, une augmentation du risque de récidive de MTEV pendant la grossesse est observée lorsque le premier épisode est favorisé par une contraception œstroprogestative ou une grossesse; dans une étude rétrospective de Pabinger et al., une récidive TE était observée chez 10 % des femmes dont le premier épisode était associé à la prise d’une contraception œstroprogestative versus 2 % lorsqu’il était associé à un autre facteur favorisant transitoire. Le risque de récidive est du même ordre (9,8 %; IC95 % : 4,2–20,9) si le premier épisode de MTEV est survenu lors d’une grossesse [10]. L’association de facteurs de risque augmente le risque de MTEV. Ainsi, le risque de MTEV associé à l’immobilisation au cours de la grossesse est estimé à 7,7 (IC95 % : 3,2–19,0), celui du surpoids (IMC > 25 kg/m2 ) est de 1,8 (IC95 % : 1,3–2,4) et le risque de MTEV associé à la combinaison surpoids-immobilisation est estimé à 62,3 (IC95 % : 11,5–337) [8].
Tableau 2 Risque de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) associé aux différentes thrombophilies biologiques pendant la grossesse [11]. Thrombophilie biologique
Grossesse %, IC95 %
Anténatal %, IC95 %
Postpartum %, IC95 %
Déficit AT, PC, PS Déficit antithrombine type I Facteur V Leiden hétérozygote Facteur II G20210A hétérozygote Facteur V Leiden homozygote ou anomalies combinées V + II
4,1 (1,7–8,3) 15–50
1,2 (0,3–4,2) 0–40
3,0 (1,3–6,7) 11–28
2,1 (0,7–4,9)
0,4 (0,1–2,4)
1,7 (0,7–4,3)
2,3 (0,8–5,3)
0,5 (0,1–2,6)
1,9 (0,7–4,7)
1,8–15,8
0,5
1–10
IC : intervalle de confiance ; AT : antithrombine ; PC : protéine C ; PS : protéine S.
Tableau 3 Risque de maladie thrombo-embolique veineuse associé aux thrombophilies biologiques au cours de la grossesse d’après Robertson [14]. Thrombophilie biologique
OR (IC95 %)
Mutation du facteur V (homozygote) Mutation du facteur V (hétérozygote) Mutation du facteur II (homozygote) Mutation du facteur II (hétérozygote) Déficit en antithrombine Déficit en protéine C Déficit en protéine S
34,4 (9,86–120,05) 8,32 (5,44–12,70) 26,36 (1,24–559,29) 6,80 (2,46–18,77) 4,69 (1,30–16,96) 4,76 (2,15–10,47) 3,19 (1,48–6,88)
OR : odds-ratio ; IC : intervalle de confiance.
2.2. Facteurs biologiques de risque de MTEV pendant la grossesse La présence d’anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses augmente le risque de MTEV associé à la grossesse. Ces anomalies sont constitutionnelles (déficit en antithrombine, protéine C et protéine S, présence d’une résistance à la protéine C activée ou facteur V Leiden, mutation G20210A du gène de la prothrombine) ou acquise (syndrome des antiphospholipides). Le niveau de risque associé aux différentes thrombophilies pendant la grossesse, retrouvé dans les différentes études, est résumé dans le Tableau 2 [11]. Nous n’avons toutefois que des données limitées sur le risque associé à ces différentes thrombophilies pendant la grossesse, basées essentiellement sur des études familiales ou des cas sélectionnés, ce qui peut expliquer les divergences retrouvées dans la littérature. Jusqu’en 2012, le déficit en antithrombine (en dehors des variants par anomalie de liaison à l’héparine) était jugé associé à un risque élevé de MTEV pendant la grossesse justifiant un traitement préventif (chez les patientes asymptomatiques) ou curatif (si antécédent de MTEV) dans de nombreux consensus nationaux et internationaux dont celui de l’American College of Chest Physician (ACCP) de 2008 [12]. Dans les recommandations de l’ACCP 2012 [13] basées sur les résultats d’une méta-analyse publiée en 2006 [14], le plus haut risque de MTEV est donné au facteur V Leiden homozygote (OR : 34,4; IC95 % : 9,9–120,1) et à la mutation homozygote G20210A du gène de la prothrombine (OR : 26,4; IC95 % : 1,2–559,3). Les facteurs V Leiden et II G20210A hétérozygotes ont un niveau de risque plus faible, respectivement 8,3 et 6,8. Enfin, tous les déficits en inhibiteurs y compris le déficit en antithrombine ont le même risque de MTEV voisin de 4 (Tableau 3). Ces niveaux de risque et les recommandations de prévention qui en découlent ont été discutés, jugés inappropriés et délétères pour certaines femmes, plus particulièrement pour les patientes porteuses d’un déficit en antithrombine, toujours considérées à risque élevé de MTEV dans de nombreuses recommandations [15,16].
Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
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Tableau 4 Score de prédiction du risque de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) pendant la grossesse [20]. Antécédent personnel de MTEV
Facteurs de risque individuels Thrombophilie biologique
Facteurs de risque liés à la grossesse en cours
MTEV pendant une grossesse antérieure : Thrombose veineuse cérébrale Embolie pulmonaire MTEV avant l’âge de 16 ans TVP proximale/EP idiopathique TVP proximale/EP avec facteur déclenchant TVP distale spontanée TVP distale avec facteur déclenchant MTEV récidivante Séquelles post-thrombotiques MTEV de moins d’un an Âge > 35 ans IMC > 30 kg/m2 Déficits combinés et mutations homozygotes PC, PS, FVL, RPCa, FII G20210A Antécédents familiaux Alitement strict, immobilisation par attelle ou plâtre Grossesse multiple
6 6 6 3 2 2 1
3 3 2 1 1 3 1 1
Tableau 5 Niveaux de risque de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) associé à la grossesse [23] pour l’assistance médicale à la procréation. Risque global
Risque clinique
Risque biologique
Très élevé
ATCD personnel d’événements TE récidivants avec traitement au long cours par les AVK ou par les nouveaux anticoagulants
Déficit en AT ou SAPL dans la majorité des cas
Élevé
ATCD personnel de TE idiopathique ou associée à une grossesse ou à un traitement par œstrogène
Avec ou sans thrombophilie
ATCD personnel avec FR transitoire
Thrombophilie majeure
Pas d’ATCD personnel mais ATCD familial
Thrombophilie majeure
ATCD personnel avec FR transitoire
Pas de thrombophilie majeure Présence ou non d’une autre thrombophilie
Pas d’ATCD personnel mais ATCD familial
Pas de thrombophilie majeure Présence ou non d’une autre thrombophilie
Pas d’ATCD personnel mais ATCD familial
Pas de thrombophilie
Pas d’ATCD personnel, ni ATCD familial
Thrombophilie détectée au hasard
Pas d’ATCD personnel, ni ATCD familial mais présence de plus de 2 FR associés
Pas de thrombophilie
Modéré
2 1
TVP : thrombose veineuse profonde ; EP : embolie pulmonaire ; PC : protéine C ; PS : protéine S ; FVL : mutation du facteur V Leiden ; RPCa : résistance à la protéine C activée ; IMC : indice de masse corporelle. Calcul du score. Le score total est obtenu en additionnant les éléments concernant la patiente. Score < 3 : pas de prévention pendant la grossesse ; Score > 6 : prévention dès le début de la grossesse ; Score entre 3 et 5 : prévention au dernier trimestre de grossesse. Dans tous les cas, la prévention est maintenue au cours des 6 semaines postpartum.
2.3. Présence d’antécédents familiaux de MTEV sans thrombophilie biologique La présence d’antécédent familial de MTEV augmente le risque de MTEV par un facteur de 3 à 4, indépendamment de l’existence ou non d’un facteur biologique de risque [17,18]. Cette augmentation de risque est retrouvée en présence d’antécédents familiaux de premier degré mais également de 2e et 3e degré [19].
3
Non défini
ATCD : antécédent ; ATCD familial : 1er degré avant l’âge de 50 ans ; TE : thromboembolique ; AVK : antivitamine K ; AT : antithrombine ; SAPL : syndrome des antiphospholipides ; FR : facteur de risque ; facteurs de risque transitoires : intervention chirurgicale, immobilisation plâtrée, long voyage en avion ; thrombophilie majeure : déficit en AT hors type II HBS par anomalie du site de liaison à l’héparine, mutation FV Leiden ou FII G20210A homozygote, anomalie combinée ; facteurs de risque associés : âge > 35 ans, obésité, immobilisation, grossesse gémellaire, multiparité, varices, long voyage.
2.4. Scores de prédiction du risque thrombo-embolique pendant la grossesse 2.5. Niveau de risque thrombo-embolique associé à la grossesse Dans toutes les recommandations de prévention de la MTEV pendant la grossesse, une appréciation du niveau de risque associant les facteurs de risque cliniques et biologiques est proposée en pré-conceptionnel ou en début de grossesse et en postnatal. Plusieurs scores d’aide à la définition du risque ont été proposés mais ils n’ont pas tous été validés [20–22]. L’exemple du score de Y. Dargaud est donné dans le Tableau 4. Ce score a été utilisé chez 286 femmes enceintes non porteuses d’un déficit en antithrombine ou d’un syndrome des antiphospholipides : 183 avaient un antécédent personnel de MTEV et 89 étaient porteuses d’une thrombophilie [20]. Toutes les femmes avaient rec¸u une prévention pendant 6 semaines en postpartum : 37,7 % des femmes avaient un score compris entre 3 et 5 et avaient rec¸u une prévention au dernier trimestre, tandis que 24 % ayant un score supérieur à 6 avaient rec¸u une prévention pendant toute la grossesse. Un événement TE a été observé en antépartum (0,35 %) et 2 (0,7 %) en postpartum [20]. Cette méthodologie à l’intérêt de prendre en compte les associations de facteurs de risque. Un score, créé selon la méthode Delphi et qui intègre également la prévention de la pathologie vasculaire placentaire, est actuellement en cours de validation (étude Strathege).
Une définition du niveau de risque global de MTEV (très élevé, élevé, modéré et non défini) associé à la grossesse prenant en compte les facteurs de risque cliniques et biologiques a été récemment proposée dans les recommandations de prévention et de prise en charge des thromboses artérielles et veineuses dans le cadre de l’assistance médicale à la procréation (Tableau 5) [23]. Les antécédents personnels de MTEV, la présence ou non d’un facteur déclenchant, sa nature, les différentes thrombophilies et la présence de facteurs de risque associés sont définis avec précision dans l’évaluation du niveau de risque.
3. Les traitements anticoagulants pendant la grossesse Les antithrombotiques actuellement utilisés dans la prévention et le traitement des thromboses veineuses sont : l’héparine non fractionnée (HNF), les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), le pentasaccharide (fondaparinux), les héparinoïdes (danaparoïde), les antivitamines K (AVK) et les anticoagulants oraux non AVK (rivaroxaban).
Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
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3.1. Risque fœtal Les complications fœtales du traitement anticoagulant maternel incluent les fœtopathies et le risque hémorragique. L’HNF, les HBPM, le danaparoïde ne traversent pas le placenta et sont donc les anticoagulants utilisés pendant la grossesse sans risque pour le fœtus. Pour l’ensemble des HBPM, les données publiées et l’expérience clinique en cours de grossesse et d’allaitement sont rassurantes à ce jour. Au vu de ces éléments, l’utilisation des HBPM est possible en préventif et en curatif en cours de grossesse (quel que soit le terme) et en cours d’allaitement (ce d’autant que l’absorption digestive est peu probable) [24]. En revanche, les AVK traversent le placenta et peuvent causer des malformations des os propres du nez et des ponctuations épiphysaires lorsque les AVK sont pris entre 6 et 9 semaines d’aménorrhée. Quelques rares cas d’anomalies du système nerveux central ont été rapportés chez des enfants exposés in utéro aux 2e et 3e trimestres. Un relais par HNF ou HBPM est donc recommandé avant 6 semaines d’aménorrhée. En l’absence de données suffisantes, l’hirudine et le fondaparinux ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, en dehors des situations de thrombopénies à l’héparine, lorsqu’il existe une allergie croisée au danaparoïde. Nous ne disposons d’aucune donnée d’utilisation des nouveaux anticoagulants oraux anti-IIa (dabigatran) ou anti-Xa (rivaroxaban ou apixaban) chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours de ces nouveaux traitements anticoagulants oraux. Ce risque peut (doit) faire discuter l’utilisation de ces traitements chez la femme en âge de procréer en l’absence de contraception. 3.2. Allaitement L’utilisation de la warfarine (Coumadine® ) et de l’acénocoumarol (Sintrom® ) est possible en cours d’allaitement. La warfarine, molécule non lipophile et fortement liée aux protéines n’est pas retrouvée dans le lait et peut donc être administrée pendant l’allaitement (recommandation ACCP 1A). Cela ne s’applique pas aux dérivés de la fluindione (Préviscan® ). Les HBPM, hirudine et le danaparoïde peuvent également être utilisées (grade 1B). En revanche, le fondaparinux (grade 2 C) et les nouveaux anticoagulants oraux (grade 1 C) ne doivent pas être utilisés pendant l’allaitement. 3.3. Risque maternel Les complications des anticoagulants chez la femme enceinte sont les mêmes qu’en dehors de la grossesse : saignement, thrombopénie induite par l’héparine (TIH), ostéoporose dans les traitements prolongés par les héparines, douleurs aux points d’injection de certaines HBPM. Les HBPM sont maintenant préférées aux HNF (ACCP grade 1B) du fait d’une meilleure biodisponibilité, d’une plus longue demi-vie et d’une diminution du risque de TIH et d’ostéoporose. Les essais en dehors de la grossesse ont montré que les HBPM sont aussi efficaces que les HNF dans la prévention et le traitement de la MTEV. Des revues rétrospectives de la littérature montrent une faible fréquence des saignements chez la femme enceinte recevant des HBPM [25,26]. 4. Prévention des thromboses veineuses pendant la grossesse : quand et comment ? De nombreuses recommandations franc¸aises et internationales ont été publiées [11–13,27–30]. L’absence d’essais randomisés chez la femme enceinte explique le faible niveau de preuve
Tableau 6 Indications de prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) pendant la grossesse et le postpartum. Indications
Pendant la grossesse
Postpartum
Prévention recommandée
Risque très élevé
+
+
Risque élevé
+
+
Risque modéré
Non systématiquec Attitude à définir au cas par cas
+
Relais des anticoagulants oraux par HBPM à doses curativesa Reprise des AVK en postpartum HBPM à doses préventivesb HBPM à doses préventives Attitude à définir au cas par cas : surveillance cliniqueou HBPM si déficit en AT ou > 2 FR ou ATCD familial sévère
Risque non défini
+
HBPM : héparine de bas pois moléculaire ; AVK : antivitamine K. a HBPM doses curatives par énoxaparine ou daltéparine 100 UI/kg 2 fois par jour, tinzaparine 175 UI/kg 1 fois par jour. b HBPM dose préventive 4000 UI à 5000 UI/24 h (6000 UI si poids > 90 kg). c Doses préventives pendant la grossesse si antécédent personnel de thrombose avec facteur de risque transitoire ou thrombophilie non majeure, mais plus de 2 facteurs de risque associés.
et les contradictions observées entre ces recommandations. Les dernières recommandations de l’ACCP datent de 2012 et sont particulièrement différentes de celles des autres sociétés savantes, et jugées inappropriées et délétères pour quelques patientes. Dans ces recommandations, chez les patientes n’ayant pas d’antécédent thrombo-embolique, seules, les femmes porteuses d’un facteur V Leiden ou II G20210A homozygotes, avec ou sans antécédents familiaux de MTEV doivent recevoir une prévention pendant la grossesse et en postpartum. Dans les autres thrombophilies y compris le déficit en antithrombine, une simple surveillance clinique est proposée pendant la grossesse. De nombreux cliniciens, dont nous-mêmes, recommandons une prévention pendant la grossesse chez les patientes porteuses d’un déficit en antithrombine, indépendamment des antécédents personnels ou familiaux de MTEV. Cette prévention est également discutée chez les patientes porteuses d’un déficit en protéine C ou S ou d’une thrombophilie combinée lorsqu’il existe une histoire familiale importante. Une synthèse des recommandations « consensuelles » que nous suivons est donnée dans le Tableau 6, selon les niveaux de risque définis dans le Tableau 5. Les attitudes de prévention concernent les antécédents de thrombose veineuse proximale ou d’embolie pulmonaire. Le risque de récidive pendant la grossesse lorsqu’il existe des antécédents de thrombose veineuse distale n’a pas été évalué mais ces situations sont souvent considérées à plus faible risque et ne justifient en plus de la contention veineuse souvent que d’une prévention au dernier trimestre de grossesse et au cours des 6 semaines postpartums. Les facteurs de risque associés seront également pris en compte dans l’estimation du risque thrombo-embolique et l’attitude de prévention. Enfin, la prévention des pathologies vasculaires placentaires dont l’association aux thrombophilies biologiques reste discutée peut également modifier les attitudes thérapeutiques. 5. Prise en charge des thromboses veineuses pendant la grossesse Les symptômes de thrombose veineuse (TVP) ou d’embolie pulmonaire (EP) sont non spécifiques en cours de grossesse et la confirmation du diagnostic est essentielle. Les scores de probabilité clinique qui ont été développés pour le diagnostic de la MTEV
Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
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ne sont pas applicables lors la grossesse. Seule, la LEFT clinical prediction rule combinant 3 variables : symptomatologie du membre inférieur gauche, augmentation de volume de la circonférence du mollet de plus de 2 cm, au premier trimestre de grossesse, a été étudiée dans la prédiction de TVP en cours de grossesse [31]. En l’absence de ces 3 éléments, la probabilité de TVP est très basse. L’augmentation physiologique des D-dimères au cours de la grossesse ne permet pas d’utiliser ce test dans le diagnostic d’exclusion de la MTEV. L’écho-doppler veineux des membres inférieurs est réalisé en première intention lors de la suspicion de MTEV chez la femme enceinte. Il est très sensible et spécifique dans le diagnostic des thromboses veineuses proximales, il est en revanche moins spécifique dans le diagnostic des thromboses veineuses distales et des thromboses veineuses pelviennes. En cas de suspicion d’EP, une TVP proximale doit être recherchée par écho-doppler en première intention. En cas de négativité, la démarche diagnostique doit être poursuivie (angioscanner, scintigraphie pulmonaire) [32]. L’irradiation du fœtus est de 0,2 mSv avec la scintigraphie de ventilation perfusion, et 0,013 mSv avec l’angioscanner, ce qui est très inférieur aux doses seuils à risque pour le fœtus. Le traitement de la MTEV pendant la grossesse est identique à celui utilisé en dehors de la grossesse, en dehors du fait que les AVK et les nouveaux anticoagulants oraux ne sont pas autorisés chez la femme enceinte. Le traitement par HBPM sous-cutanée est préféré aux HNF. L’HBPM est administrée en 2 injections de 100 UI/kg par 24 h pour la daltéparine (Fragmine® ) et l’énoxaparine (Lovenox® ), ou 1 injection de 175 UI/kg par 24 h pour la tinzaparine (Innohep® ). La surveillance de l’activité anti-Xa n’est pas consensuelle en l’absence de définition de la zone thérapeutique, de l’absence de parallélisme avec le risque hémorragique et thrombotique et en raison de la variabilité des tests. Cette surveillance peut toutefois être proposée chez les patientes à haut risque thrombotique. L’activité anti-Xa est alors mesurée 4 heures après l’injection pour maintenir une activité anti-Xa proche de 0,8 UI/mL sous tinzaparine et 1 UI/mL sous énoxaparine. Chez les patientes présentant une EP massive ou des problèmes d’absorption sous-cutanée, l’héparine intraveineuse est préférée à l’HBPM sous-cutanée à la phase aiguë de la thrombose. Un arrêt de l’HBPM ou de l’HNF au minimum 24 heures avant l’accouchement est recommandé chez les femmes recevant des doses curatives d’HBPM. Ce délai est de 12 heures chez les femmes recevant des doses préventives. Chez les patientes à haut risque TE (TVP proximale ou EP de moins de 4 semaines), un relais par HNF par voie intraveineuse permet d’arrêter l’HNF 4 à 6 heures seulement avant l’accouchement. La mise en place d’un filtre cave temporaire peut également être discutée. Les anticoagulants sont poursuivis au minimum 6 semaines après l’accouchement et pour une durée minimum de 6 mois après l’accident thrombo-embolique.
6. Conclusion En conclusion, de nombreuses recommandations concernant la prévention des thromboses veineuses pendant la grossesse ont été publiées. Elles sont généralement de faible niveau de preuve en raison de l’absence d’études randomisées, contrôlées, difficiles à mettre en place chez la femme enceinte. Le niveau de risque de MTEV doit être établi lors d’une consultation pré-conceptionnelle ou en début de grossesse pour définir la prévention pendant la grossesse, au moment de l’accouchement, et en postpartum. Des discussions au cas par cas, multidisciplinaires, associant toutes les spécialités (obstétricien, gynécologue, interniste, cardiologue, angéiologue, anesthésiste, pédiatre, hématologue, etc.) et la prise en compte des désirs de la patiente seront souvent nécessaires.
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Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Horellou M-H, et al. Maladie thrombo-embolique veineuse et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.356
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