Revue de Pneumologie clinique (2014) 70, 91—94
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
REVUE GÉNÉRALE
Maladie veineuse thromboembolique et cancer Venous thromboembolism and cancer G. Meyer a,b,∗ a
Université Paris-Descartes, Sorbonne Paris-Cité, 75006 Paris, France Service de pneumologie, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
b
evrier 2014 Disponible sur Internet le 22 f´
MOTS CLÉS Thrombose ; Cancer bronchique ; Embolie pulmonaire ; Héparine de bas poids moléculaire ; Maladie veineuse thromboembolique ; Prophylaxie
KEYWORDS Thrombosis; Pulmonary embolism; Lung cancer;
∗
Résumé L’incidence de la maladie veineuse thromboembolique (MVTE) chez les personnes atteintes de cancer est élevée, elle varie avec le type, le stade, le type anatomopathologique du cancer mais également avec le type de traitement et certains facteurs de risques propres au malade. Les études de prophylaxie au long cours n’ont encore pas produit de résultats très convaincants. Une fois la thrombose constituée, le risque de récidive thromboembolique et le risque hémorragique sont particulièrement élevés. Si le traitement prolongé par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est plus efficace que les antagonistes de la vitamine K chez les personnes atteintes de MVTE et de cancer, il reste associé à un taux de récidive et de saignement plus élevé que celui qui est observé chez des personnes indemnes de cancer. De plus, la nature du traitement souvent nécessaire après les six premiers mois de traitement et la conduite à tenir vis-à-vis des récidives thromboemboliques ne sont pas consensuelles. Des données déjà anciennes suggèrent que les HBPM pourraient jouer un rôle adjuvant dans le traitement spécifique de la maladie tumorale. La confirmation clinique de ces données principalement biologiques tarde encore, mais plusieurs études explorent actuellement cette voie dans plusieurs types de cancer. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Incidence of venous thromboembolism (VTE) is high in patients with cancer and varies with the type, the stage and the histologic type of the cancer but also with some anticancer therapies and patient related risk factors. Therapeutic trials on long-term prophylaxis have not provided convincing results. In patients with established VTE, the risk of recurrence and bleeding is high. Although prolonged treatment with low molecular weight heparin (LMWH)
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected]
0761-8417/$ — see front matter © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2013.11.004
92
G. Meyer
Venous thromboembolism; Prophylaxis
is more efficient than vitamin K antagonists in patients with VTE and cancer, it is already associated with a risk of recurrence which is much higher than in non-cancer patients. The nature of the treatment to be administered after the initial six months, which is often required in this context and the treatment of recurrent VTE during anticoagulant treatment are still debated. Some long-standing data suggest that LMWH could play an adjuvant role as specific anticancer treatment. These data have still not been confirmed in clinical trials but several studies in different cancer types are ongoing. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La maladie veineuse thromboembolique (MVTE), représente avec les infections, la deuxième cause de mortalité chez les patients atteints de cancer ; elle en complique l’évolution dans près de 10 % des cas, mais son incidence varie considérablement avec la nature et le stade du cancer ; le cancer bronchique étant l’un des cancers solides les plus thrombogènes. La prophylaxie prolongée qui ne permet qu’une faible réduction du risque en valeur absolue dans des populations peu sélectionnées, n’a pas été évaluée chez des malades à haut risque. Le traitement de la MVTE au cours du cancer repose sur l’utilisation prolongée des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), au moins pendant les trois à six premiers mois. Le choix du traitement ultérieur ne repose pas sur des bases solides et doit être individualisé.
Épidémiologie et facteurs de risque La prévalence de la MVTE varie de 0,5 à 20 % ; elle varie avec l’origine du cancer, son stade et son type histologique ; elle est également plus élevée au cours des premiers mois qui suivent le diagnostic du cancer [1,2]. Dans les cancers bronchiques, l’incidence de MVTE est de l’ordre de 40 pour 1000 patient-années ; vingt fois plus élevée que dans la population générale [2]. L’incidence est trois fois plus élevée pour les adénocarcinomes que pour les cancers épidermoides, six fois plus élevée dans les formes métastatiques que dans les formes localisées, quatre fois plus élevée pendant les six mois qui suivent le diagnostic que pendant les périodes ultérieures et trois fois plus élevée pendant les périodes de chimiothérapie [2]. Les thérapeutiques antitumorales et certains soins de support sont également des facteurs de risque : les interventions chirurgicales pour cancer sont associées à un risque de MVTE postopératoire plus élevé que les interventions pour pathologie bénigne ; la chimiothérapie, la radiothérapie, les transfusions sanguines, l’érythropoiétine, les facteurs de croissance des polynucléaires, augmentent également le risque de thrombose [3]. Le risque de MVTE varie avec le type de chimiothérapie et il semble que celui des sels de platine soit particulièrement élevé, ce qui pourrait en partie expliquer l’incidence élevée au cours des cancers bronchiques. Certains marqueurs biologiques usuels tels qu’un taux d’hémoglobine < 10 g/dL, une thrombocytose et une hyperleucocytose ont été identifiés comme marqueurs de risque thromboembolique au cours du cancer. Parmi les marqueurs plus spécifiques, des taux élevés de D-dimères et de Psélectine soluble sont associés à une augmentation de ce risque [4]. Si l’âge ne semble pas jouer un role majeur,
d’autres facteurs de risque classiques, antécédents thromboemboliques et obésité, ont été associés à un risque élevé de MVTE au cours du cancer [3]. Un score basé sur des variables cliniques et biologiques simples permet d’estimer le risque thromboembolique des patients atteints de cancer [5].
Faut-il prévenir les thromboses chez les malades atteints de cancer ? Ni les antagonistes de la vitamine K (AVK) employés à faible posologie, ni les HBPM ne diminuent significativement les thromboses symptomatiques sur cathéter veineux central de longue durée ; en revanche, il existe une augmentation non significative des saignements majeurs sous AVK mais pas sous HBPM [6]. Ces résultats négatifs sont liés en grande partie à la faible incidence de thrombose observée avec les matériels les plus récents, mais peuvent également être liés à un manque de puissance des essais. Une étude ancienne avait suggéré une réduction de la MVTE par la warfarine chez les femmes traitées par chimiothérapie pour un cancer du sein métastatique [7]. Ces résultats n’ont jamais été reproduits et le risque hémorragique de ce type de traitement n’est pas négligeable dans cette population, si bien que les AVK ne sont pas recommandés dans cette indication [8]. Deux HBPM ont récemment été évaluées pour la prévention prolongée de la MVTE chez des patients atteints de cancer. La nadroparine, administrée à la dose de 3800 UI une fois par jour pendant quatre mois et la sémuloparine, administrée à la dose de 20 mg par jour pendant 3,5 mois. Les deux essais étaient réalisés en double aveugle chez des patients atteints de cancer localement avancé ou métastatique. Les deux HBPM obtiennent une réduction statistiquement significative des évènements thromboemboliques mais la différence absolue n’est que de 2 % en raison d’une incidence faible (4 %) dans les groupes placebo [9]. Les complications hémorragiques n’étaient pas plus fréquentes chez les malades traités. Ces différences semblent trop faibles en valeur absolue pour mettre en œuvre un traitement injectable pendant 4 mois. Il semble que l’incidence soit plus élevée et la réduction absolue du risque plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique, mais il s’agit d’une analyse a posteriori qui doit être confirmée. Dans cette attente, il ne semble pas justifié d’imposer un traitement préventif au long cours chez les malades atteints de cancer.
Thrombose et cancer
Quel traitement pour les thromboses veineuses et embolies pulmonaires chez les patients atteints de cancer ? Sous AVK, le risque de récidive de MVTE et le risque hémorragique sont multipliés respectivement par trois et par six chez les patients atteints de cancer [10]. Quatre essais ont évalué un traitement prolongé par HBPM sans relais par AVK dans cette circonstance [11]. Comparé aux AVK, un traitement prolongé par HBPM à dose curative ou à dose réduite de 25 % après le premier mois, réduit les récidives thromboemboliques de 50 %, sans augmenter les hémorragies ni modifier la mortalité [11]. Ces résultats ont amené divers groupes d’experts à recommander l’utilisation d’une HBPM pendant 3 à 6 mois chez les patients atteints de cancer et de MVTE [12,13]. Au-delà du 6e mois, il faut généralement poursuivre le traitement en raison de l’absence de rémission ou de la poursuite de thérapeutiques qui favorisent les thromboses. Dans ce cas, le clinicien peut poursuivre l’HBPM ou effectuer un relais par AVK. Aucune donnée n’est disponible pour guider ce choix. Schématiquement, trois situations peuvent se présenter : • la tumeur est évolutive, la chimiothérapie est poursuivie et l’espérance de vie limitée ; si l’HBPM est bien tolérée, le plus sage est probablement de la poursuivre ; • la tumeur n’est plus évolutive, mais un traitement de longue durée notamment hormonal est poursuivi, l’espérance de vie est alors souvent longue et le plus logique parait de proposer un relais par AVK ; • le traitement par HBPM est mal toléré en raison d’hématomes ou d’indurations aux points de ponction, un relais par AVK peut alors être proposé. Même sous HBPM, l’incidence des récidives est de l’ordre de 7—10 %. Dans ce cas, il est possible de proposer une interruption de veine cave ou une augmentation de 10 % de la dose d’HBPM, option qui semble efficace et bien tolérée dans une petite série de cas rapportés [14]. Il n’y a pas d’expérience de traitement au long cours par le fondaparinux chez les malades atteints de cancer. Enfin, aucune expérience publiée n’est disponible avec les nouvelles molécules orales.
Que faire des embolies pulmonaires découvertes fortuitement ? Une embolie pulmonaire peut être découverte sur un scanner effectué pour une autre raison ; évaluation du stade du cancer ou de la réponse au traitement, notamment. Ce type d’image découverte fortuitement sans avoir été cliniquement suspectée est décrite sur 3 % des scanners réalisés chez les personnes atteintes de cancer et particulièrement au cours du cancer bronchique [15]. Sous traitement, le taux de récidives est identique à celui des embolies pulmonaires symptomatiques [16,17]. Des données rétrospectives suggèrent que l’absence de traitement anticoagulant de ces embolies fortuites est associé à un excès de mortalité [18]. Dans l’attente de données prospectives, il semble donc
93 logique de prendre en charge ces embolies découvertes fortuitement comme les formes symptomatiques.
Qu’en est-il des effets antitumoraux des HBPM ? En favorisant la synthèse d’inhibiteur du facteur tissulaire, les HBPM inhibent l’angiogénèse tumorale ; elles inhibent également la synthèse de thrombine et de fibrine, l’adhésion aux plaquettes et à l’endothélium par une liaison compétitive vis-à-vis des sélectines et la lyse de la matrice extracellulaire en servant de substrat à l’héparinase tumorale [19,20]. Des études réalisées in vitro et in vivo sur des modèles expérimentaux montrent que les HBPM inhibent l’angiogénèse, la croissance tumorale et la formation des métastases [21]. La traduction de ces résultats en pratique clinique est encore incertaine. La méta-analyse de dix essais qui ont évalué les HBPM chez des malades atteints de cancer et qui n’avaient pas d’indication à un traitement anticoagulant, suggère une diminution de mortalité chez les patients traités par HBPM (RR : 0,94 ; IC95 % : 0,88—1,00 ; p = 0,015) [22]. Ces résultats sont issus d’études réalisées sur des populations hétérogènes dont la nature des cancers était variable, dont le stade était souvent avancé ou métastatique et qui ont le plus souvent évalué des doses prophylactiques d’HBPM alors que les études expérimentales suggèrent que l’efficacité du traitement pourrait varier d’un cancer à l’autre et qu’il existe un effet dose—réponse. De plus, l’objectif principal de certains de ces essais n’était pas la mortalité et le suivi était parfois trop court pour qu’une différence de mortalité liée au cancer puisse être détectée. Une évaluation propre à chaque tumeur, utilisant des doses plus élevées est certainement nécessaire pour résoudre définitivement cette question. Plusieurs essais répondant à ces critères sont actuellement en cours, notamment dans le cancer bronchique.
Conclusion La MVTE est une complication fréquente des cancers et particulièrement du cancer bronchique. S’il existe des scores de risque permettant d’évaluer le risque thromboembolique veineux, il n’en existe pas de spécifique au cancer bronchique. Le traitement initial de la MVTE en cas de cancer repose sur l’utilisation prolongée des HBPM sans relais par AVK pendant les six premiers mois ; au-delà de cette période, le bénéfice des HBPM n’est plus certain et un relais par AVK peut être envisagé. Le théorique potentiel antitumoral des HBPM n’a pas été confirmé jusqu’à présent mais des études devraient répondre à cette question dans les prochaines années.
Déclaration d’intérêts Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude : Daichi Sankyo ; Bayer ; Sanofi Aventis ; Leo Pharma. Interventions ponctuelles : activités de conseil non rémunérées : Bayer.
94 Conférences : invitations en qualité d’intervenant non rémunérées : Leo Pharma ; Aventis ; Boehringer-Ingelheim ; Bayer. Subventions de recherche à l’institution : Leo Pharma, Boehringer-Ingelheim, Bayer. Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) : Leo Pharma ; Boehringer-Ingelheim.
Références [1] Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. Jama 2005;293:715—22. [2] Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost 2004;2:1760—5. [3] Khorana AA, Connolly GC. Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer. J Clin Oncol 2009;27:4839—47. [4] Ay C, Simanek R, Vormittag R, Dunkler D, Alguel G, Koder S, et al. High plasma levels of soluble P-selectin are predictive of venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). Blood 2008;112:2703—8. [5] Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902—7. [6] Akl EA, Vasireddi SR, Gunukula S, Yosuico VE, Barba M, Sperati F, et al. Anticoagulation for patients with cancer and central venous catheters. Cochrane Database Syst Rev.CD006468. [7] Levine M, Hirsh J, Gent M, Arnold A, Warr D, Falanga A, et al. Double-blind randomised trial of a very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994;343:886—9. [8] Debourdeau P, Kassab Chahmi D, Le Gal G, Kriegel I, Desruennes E, Douard MC, et al. 2008 SOR guidelines for the prevention and treatment of thrombosis associated with central venous catheters in patients with cancer: report from the working group. Ann Oncol 2009;20:1459—71. [9] Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, Verso M, Mandala M, Cavanna L, et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol 2009;10:943—9. [10] Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100:3484—8.
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MOTS CLÉS Thrombose ; Cancer bronchique ; Embolie pulmonaire ; Héparine de bas poids moléculaire ; Maladie veineuse thromboembolique ; Prophylaxie
KEYWORDS Thrombosis; Pulmonary embolism; Lung cancer;
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Résumé L’incidence de la maladie veineuse thromboembolique (MVTE) chez les personnes atteintes de cancer est élevée, elle varie avec le type, le stade, le type anatomopathologique du cancer mais également avec le type de traitement et certains facteurs de risques propres au malade. Les études de prophylaxie au long cours n’ont encore pas produit de résultats très convaincants. Une fois la thrombose constituée, le risque de récidive thromboembolique et le risque hémorragique sont particulièrement élevés. Si le traitement prolongé par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est plus efficace que les antagonistes de la vitamine K chez les personnes atteintes de MVTE et de cancer, il reste associé à un taux de récidive et de saignement plus élevé que celui qui est observé chez des personnes indemnes de cancer. De plus, la nature du traitement souvent nécessaire après les six premiers mois de traitement et la conduite à tenir vis-à-vis des récidives thromboemboliques ne sont pas consensuelles. Des données déjà anciennes suggèrent que les HBPM pourraient jouer un rôle adjuvant dans le traitement spécifique de la maladie tumorale. La confirmation clinique de ces données principalement biologiques tarde encore, mais plusieurs études explorent actuellement cette voie dans plusieurs types de cancer. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Incidence of venous thromboembolism (VTE) is high in patients with cancer and varies with the type, the stage and the histologic type of the cancer but also with some anticancer therapies and patient related risk factors. Therapeutic trials on long-term prophylaxis have not provided convincing results. In patients with established VTE, the risk of recurrence and bleeding is high. Although prolonged treatment with low molecular weight heparin (LMWH)
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected]
0761-8417/$ — see front matter © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2013.11.004
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G. Meyer
Venous thromboembolism; Prophylaxis
is more efficient than vitamin K antagonists in patients with VTE and cancer, it is already associated with a risk of recurrence which is much higher than in non-cancer patients. The nature of the treatment to be administered after the initial six months, which is often required in this context and the treatment of recurrent VTE during anticoagulant treatment are still debated. Some long-standing data suggest that LMWH could play an adjuvant role as specific anticancer treatment. These data have still not been confirmed in clinical trials but several studies in different cancer types are ongoing. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La maladie veineuse thromboembolique (MVTE), représente avec les infections, la deuxième cause de mortalité chez les patients atteints de cancer ; elle en complique l’évolution dans près de 10 % des cas, mais son incidence varie considérablement avec la nature et le stade du cancer ; le cancer bronchique étant l’un des cancers solides les plus thrombogènes. La prophylaxie prolongée qui ne permet qu’une faible réduction du risque en valeur absolue dans des populations peu sélectionnées, n’a pas été évaluée chez des malades à haut risque. Le traitement de la MVTE au cours du cancer repose sur l’utilisation prolongée des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), au moins pendant les trois à six premiers mois. Le choix du traitement ultérieur ne repose pas sur des bases solides et doit être individualisé.
Épidémiologie et facteurs de risque La prévalence de la MVTE varie de 0,5 à 20 % ; elle varie avec l’origine du cancer, son stade et son type histologique ; elle est également plus élevée au cours des premiers mois qui suivent le diagnostic du cancer [1,2]. Dans les cancers bronchiques, l’incidence de MVTE est de l’ordre de 40 pour 1000 patient-années ; vingt fois plus élevée que dans la population générale [2]. L’incidence est trois fois plus élevée pour les adénocarcinomes que pour les cancers épidermoides, six fois plus élevée dans les formes métastatiques que dans les formes localisées, quatre fois plus élevée pendant les six mois qui suivent le diagnostic que pendant les périodes ultérieures et trois fois plus élevée pendant les périodes de chimiothérapie [2]. Les thérapeutiques antitumorales et certains soins de support sont également des facteurs de risque : les interventions chirurgicales pour cancer sont associées à un risque de MVTE postopératoire plus élevé que les interventions pour pathologie bénigne ; la chimiothérapie, la radiothérapie, les transfusions sanguines, l’érythropoiétine, les facteurs de croissance des polynucléaires, augmentent également le risque de thrombose [3]. Le risque de MVTE varie avec le type de chimiothérapie et il semble que celui des sels de platine soit particulièrement élevé, ce qui pourrait en partie expliquer l’incidence élevée au cours des cancers bronchiques. Certains marqueurs biologiques usuels tels qu’un taux d’hémoglobine < 10 g/dL, une thrombocytose et une hyperleucocytose ont été identifiés comme marqueurs de risque thromboembolique au cours du cancer. Parmi les marqueurs plus spécifiques, des taux élevés de D-dimères et de Psélectine soluble sont associés à une augmentation de ce risque [4]. Si l’âge ne semble pas jouer un role majeur,
d’autres facteurs de risque classiques, antécédents thromboemboliques et obésité, ont été associés à un risque élevé de MVTE au cours du cancer [3]. Un score basé sur des variables cliniques et biologiques simples permet d’estimer le risque thromboembolique des patients atteints de cancer [5].
Faut-il prévenir les thromboses chez les malades atteints de cancer ? Ni les antagonistes de la vitamine K (AVK) employés à faible posologie, ni les HBPM ne diminuent significativement les thromboses symptomatiques sur cathéter veineux central de longue durée ; en revanche, il existe une augmentation non significative des saignements majeurs sous AVK mais pas sous HBPM [6]. Ces résultats négatifs sont liés en grande partie à la faible incidence de thrombose observée avec les matériels les plus récents, mais peuvent également être liés à un manque de puissance des essais. Une étude ancienne avait suggéré une réduction de la MVTE par la warfarine chez les femmes traitées par chimiothérapie pour un cancer du sein métastatique [7]. Ces résultats n’ont jamais été reproduits et le risque hémorragique de ce type de traitement n’est pas négligeable dans cette population, si bien que les AVK ne sont pas recommandés dans cette indication [8]. Deux HBPM ont récemment été évaluées pour la prévention prolongée de la MVTE chez des patients atteints de cancer. La nadroparine, administrée à la dose de 3800 UI une fois par jour pendant quatre mois et la sémuloparine, administrée à la dose de 20 mg par jour pendant 3,5 mois. Les deux essais étaient réalisés en double aveugle chez des patients atteints de cancer localement avancé ou métastatique. Les deux HBPM obtiennent une réduction statistiquement significative des évènements thromboemboliques mais la différence absolue n’est que de 2 % en raison d’une incidence faible (4 %) dans les groupes placebo [9]. Les complications hémorragiques n’étaient pas plus fréquentes chez les malades traités. Ces différences semblent trop faibles en valeur absolue pour mettre en œuvre un traitement injectable pendant 4 mois. Il semble que l’incidence soit plus élevée et la réduction absolue du risque plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique, mais il s’agit d’une analyse a posteriori qui doit être confirmée. Dans cette attente, il ne semble pas justifié d’imposer un traitement préventif au long cours chez les malades atteints de cancer.
Thrombose et cancer
Quel traitement pour les thromboses veineuses et embolies pulmonaires chez les patients atteints de cancer ? Sous AVK, le risque de récidive de MVTE et le risque hémorragique sont multipliés respectivement par trois et par six chez les patients atteints de cancer [10]. Quatre essais ont évalué un traitement prolongé par HBPM sans relais par AVK dans cette circonstance [11]. Comparé aux AVK, un traitement prolongé par HBPM à dose curative ou à dose réduite de 25 % après le premier mois, réduit les récidives thromboemboliques de 50 %, sans augmenter les hémorragies ni modifier la mortalité [11]. Ces résultats ont amené divers groupes d’experts à recommander l’utilisation d’une HBPM pendant 3 à 6 mois chez les patients atteints de cancer et de MVTE [12,13]. Au-delà du 6e mois, il faut généralement poursuivre le traitement en raison de l’absence de rémission ou de la poursuite de thérapeutiques qui favorisent les thromboses. Dans ce cas, le clinicien peut poursuivre l’HBPM ou effectuer un relais par AVK. Aucune donnée n’est disponible pour guider ce choix. Schématiquement, trois situations peuvent se présenter : • la tumeur est évolutive, la chimiothérapie est poursuivie et l’espérance de vie limitée ; si l’HBPM est bien tolérée, le plus sage est probablement de la poursuivre ; • la tumeur n’est plus évolutive, mais un traitement de longue durée notamment hormonal est poursuivi, l’espérance de vie est alors souvent longue et le plus logique parait de proposer un relais par AVK ; • le traitement par HBPM est mal toléré en raison d’hématomes ou d’indurations aux points de ponction, un relais par AVK peut alors être proposé. Même sous HBPM, l’incidence des récidives est de l’ordre de 7—10 %. Dans ce cas, il est possible de proposer une interruption de veine cave ou une augmentation de 10 % de la dose d’HBPM, option qui semble efficace et bien tolérée dans une petite série de cas rapportés [14]. Il n’y a pas d’expérience de traitement au long cours par le fondaparinux chez les malades atteints de cancer. Enfin, aucune expérience publiée n’est disponible avec les nouvelles molécules orales.
Que faire des embolies pulmonaires découvertes fortuitement ? Une embolie pulmonaire peut être découverte sur un scanner effectué pour une autre raison ; évaluation du stade du cancer ou de la réponse au traitement, notamment. Ce type d’image découverte fortuitement sans avoir été cliniquement suspectée est décrite sur 3 % des scanners réalisés chez les personnes atteintes de cancer et particulièrement au cours du cancer bronchique [15]. Sous traitement, le taux de récidives est identique à celui des embolies pulmonaires symptomatiques [16,17]. Des données rétrospectives suggèrent que l’absence de traitement anticoagulant de ces embolies fortuites est associé à un excès de mortalité [18]. Dans l’attente de données prospectives, il semble donc
93 logique de prendre en charge ces embolies découvertes fortuitement comme les formes symptomatiques.
Qu’en est-il des effets antitumoraux des HBPM ? En favorisant la synthèse d’inhibiteur du facteur tissulaire, les HBPM inhibent l’angiogénèse tumorale ; elles inhibent également la synthèse de thrombine et de fibrine, l’adhésion aux plaquettes et à l’endothélium par une liaison compétitive vis-à-vis des sélectines et la lyse de la matrice extracellulaire en servant de substrat à l’héparinase tumorale [19,20]. Des études réalisées in vitro et in vivo sur des modèles expérimentaux montrent que les HBPM inhibent l’angiogénèse, la croissance tumorale et la formation des métastases [21]. La traduction de ces résultats en pratique clinique est encore incertaine. La méta-analyse de dix essais qui ont évalué les HBPM chez des malades atteints de cancer et qui n’avaient pas d’indication à un traitement anticoagulant, suggère une diminution de mortalité chez les patients traités par HBPM (RR : 0,94 ; IC95 % : 0,88—1,00 ; p = 0,015) [22]. Ces résultats sont issus d’études réalisées sur des populations hétérogènes dont la nature des cancers était variable, dont le stade était souvent avancé ou métastatique et qui ont le plus souvent évalué des doses prophylactiques d’HBPM alors que les études expérimentales suggèrent que l’efficacité du traitement pourrait varier d’un cancer à l’autre et qu’il existe un effet dose—réponse. De plus, l’objectif principal de certains de ces essais n’était pas la mortalité et le suivi était parfois trop court pour qu’une différence de mortalité liée au cancer puisse être détectée. Une évaluation propre à chaque tumeur, utilisant des doses plus élevées est certainement nécessaire pour résoudre définitivement cette question. Plusieurs essais répondant à ces critères sont actuellement en cours, notamment dans le cancer bronchique.
Conclusion La MVTE est une complication fréquente des cancers et particulièrement du cancer bronchique. S’il existe des scores de risque permettant d’évaluer le risque thromboembolique veineux, il n’en existe pas de spécifique au cancer bronchique. Le traitement initial de la MVTE en cas de cancer repose sur l’utilisation prolongée des HBPM sans relais par AVK pendant les six premiers mois ; au-delà de cette période, le bénéfice des HBPM n’est plus certain et un relais par AVK peut être envisagé. Le théorique potentiel antitumoral des HBPM n’a pas été confirmé jusqu’à présent mais des études devraient répondre à cette question dans les prochaines années.
Déclaration d’intérêts Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude : Daichi Sankyo ; Bayer ; Sanofi Aventis ; Leo Pharma. Interventions ponctuelles : activités de conseil non rémunérées : Bayer.
94 Conférences : invitations en qualité d’intervenant non rémunérées : Leo Pharma ; Aventis ; Boehringer-Ingelheim ; Bayer. Subventions de recherche à l’institution : Leo Pharma, Boehringer-Ingelheim, Bayer. Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) : Leo Pharma ; Boehringer-Ingelheim.
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