Rheumatologie | Commentary
Vaskulitis Update 2014 Vasculitis: update 2014
M. Fleck1 P. M. Aries2 C. Iking-Konert3 Rheumatologie | Commentary
Institut 1Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Regensburg, und Klinik für Rheumatologie/Klinische Immunologie, Asklepios Klinikum Bad Abbach 2Rheumatologie im Struenseehaus, Hamburg 3Medizinische Klinik III, Klinik für Nephrologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370063 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1234–1236 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Martin Fleck Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Regensburg und Klinik für Rheumatologie / Klinische Immunologie, Asklepios-Klinikum Kaiser-Karl-V.-Allee 3 93077 Bad Abbach eMail [email protected]
Was ist neu? 3Vaskulitiden großer Gefäße: Bei Riesenzellarteriitis (RZA) war in großen Kohortenstudien das Risiko für ein Aortenaneurysma erhöht; die Inzidenz von Aortenaneurysmata und –dissektionen steigt ab dem 5. Jahr nach der Diagnose. Tocilizumab wurde nun auch bei Takayasu-Arteriitis und RZA eingesetzt. 3Kryoglobulinämische Vaskulitis: Pilotstudien haben gezeigt, dass zwei neue Proteaseinhibitoren in Kombination mit PegIFN-α/Ribavirin bei therapierefraktärer HCV-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis wirksam sind. 3Infliximab bei Morbus Kawasaki: In einer großen kontrollierten Therapiestudie senkte die einmalige Gabe von Infliximab zusätzlich zur Standardtherapie die Rate therapierefraktärer Verläufe nicht, beeinflusste aber die Dauer der Fieberreaktion und Marker der Koronarbeteiligung. 3ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV): Rituximab (RTX) ist seit April 2013 zur Remissionsinduktion bei AAV zugelassen. Nach einer konventionellen Remissionsinduktion ist eine intermittierende RTX-Therapie der Gabe von Azathioprin zur Remissionserhaltung überlegen. Eine Plasmapherese verbessert das renale Überleben und die Gesamtmortalität langfristig nicht.
Vaskulitiden großer Gefäße ▼ Die Bildung von Aortenaneurysmata, Aortendissektionen und die Manifestation von Gefäßstenosen werden zu den vaskulären Komplikationen der Riesenzellarteriitis (RZA) gerechnet. Allerdings sind die genaue Häufigkeit und die Risikofaktoren für die vaskulären Komplikationen bei RZA-Patienten bisher nicht gut charakterisiert. Im Vergleich zu 41 994 Kontrollpersonen konnte bei 6999 RZAPatienten ein ca. zweifach erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Aortenaneurysmas beobachtet werden; Risikofaktoren waren männliches Geschlecht, andauernder oder früherer Nikotinabusus sowie arterielle Hypertonie [7]. Interessanterweise zeigte sich ein protektiver Effekt für einen manifesten Diabetes mellitus hinsichtlich des Auftretens eines Aortenaneurysmas. In einer weiteren Kohortenstudie [3] mit 204 RZA-Patienten kam es innerhalb von 10 Jahren in fast 20 % zu einer vaskulären Komplikation. Insbesondere ab dem 5. Jahr nach Diagnose der RZA stieg die Inzidenz von Aortenaneurysmata und –dissektionen an; dies war mit einer im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöhten Sterblichkeit assoziiert.
Klinische Relevanz Aortenaneurysmata und -dissektionen entwickeln sich insbesondere ab dem 5. Jahr nach Diagnose einer RZA und sind mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Die Patienten sollten diesbezüglich überwacht werden.
Der Einsatz von Steroiden gilt als wichtigste therapeutische Maßnahme bei RZA und Takayasu-Arteriitis (TA). Eine mögliche Erklärung für steroidrefraktäre Verläufe bzw. einen langfristig erhöhten Steroidbedarf liefern neue pathophysiologische Konzepte: Während der verschiedenen Krankheitsphasen und in anatomischen Strukturen wurde eine Clusterbildung hinsichtlich relevanter Zellpopulationen und Zytokine beobachtet. Zwei Zelltypen scheinen eine besonders wichtige Rolle zu spielen: IFN-γ-produzierende TH1-Zellen, die durch IL-12 stimuliert werden, und IL-17-produzierende TH17-Zellen, die durch IL-6 stimuliert werden. Während die IL-6–IL-17-Achse gut auf Glukokortikoide anspricht, sind die IFN-γ-produzierenden TH1-Zellen steroidresistent und könnten somit eine chronische Gefäßentzündung unterhalten. Vor diesem Hintergrund erscheinen alternative Therapiestrategien für die Großgefäßvaskulitiden notwendig [13]. Mit großer Spannung werden deshalb die ersten Ergebnisse einer großen kontrollierten Therapiestudie erwartet, zur Wirksamkeit des Anti-IL6-Rezeptor-AK Tocilizumab (TCZ) bei RZA, der bereits für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. In einer ersten Fallserie von vier Patienten mit steroidrefraktärer TA war eine Therapie mit TCZ über mindestens 24 Monate wirksam und verträglich [4]; weitere Fallserien wurden als Kongressbeiträge präsentiert. Die Inhibition des IL-6 Signalwegs ist demnach ein vielversprechender Therapieansatz bei den Großgefäßvaskulitiden.
Klinische Relevanz Für steroidrefraktäre Verläufe könnte Tocilizumab möglicherweise eine Alternative bieten; die Evidenz dafür steht noch aus.
Kryoglobulinämische Vaskulitis ▼ Etwa 30–40 % der Patienten mit HCV-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis sprechen nicht ausreichend auf Kombinationstherapien aus pegyliertem Interferon (PegIFN)-α/Ribavirin/Rituximab an. In einer offenen Pilotstudie wurden die Sicher-
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heit und Wirksamkeit von zwei neuen Proteaseinhibitoren in Kombination mit PegIFN-α/Ribavirin bei 23 Patienten mit therapierefraktärer HCV-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis untersucht. 15 Patienten erhielten zusätzlich zur Kombination aus Peg-IFNα/Ribavirin über 12 Wochen Telaprevir (3 × 375 mg) und 8 Patienten über 44 Wochen Boceprevir (3 × 800). Zu Woche 24 wiesen 13 Patienten (56,5 %) eine komplette Remission auf, während 10 Patienten (43,5 %) ein partielles Ansprechen zeigten. Bei 69,6 % der behandelten Patienten konnte im Serum keine Viruslast mehr nachgewiesen werden; die Kryoglobulinkonzentrationen gingen zurück, und die Komplementspiegel stiegen an. Bei insgesamt 8 Patienten musste die antivirale Therapie beendet werden (kein virologisches Ansprechen oder Nebenwirkungen) [8].
Klinische Relevanz Die Wirksamkeit der neuen Proteaseinhibitoren in Pilotstudien muss durch große kontrollierte Therapiestudien bestätigt werden.
Infliximab bei Morbus Kawasaki ▼ Der Morbus Kawasaki ist eine potenziell lebensbedrohliche Vaskulitis, die sich vorwiegend bei kleinen Kindern vor dem 5. Lebensjahr manifestiert und häufig die Koronargefäße betrifft. Durch eine Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) kann das Auftreten von Aneurysmata der Koronargefäße von ca. 30 % auf ca. 5 % reduziert werden. In 10– 20 % der Fälle kommt es zum therapierefraktären Verlauf mit erhöhtem Risiko für Koronaraneurysmata. In einer großen kontrollierten Therapiestudie wurde deshalb die Wirksamkeit einer zusätzlichen einmaligen Gabe des TNF-Inhibitors Infliximab bei dieser Erkrankung untersucht. Im Vergleich zur Placebogruppe (n=98) war bei den mit Infliximab (5 mg/kg) behandelten Kindern (n=98) die Dauer der Fieberreaktion, der echokardiographisch bestimmte Z-Score des Ramus interventricularis anterior (LAD) der linken Koronararterie als Marker einer Koronarbeteiligung und die Unverträglichkeitsreaktionen auf die IVIG-Therapie reduziert. Dagegen fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied bezüglich der Häufigkeit therapierefraktärer Verläufe (11,2 % vs. 11,3 %), was als primärer Endpunkt in dieser Studie untersucht wurde [11].
Klinische Relevanz Die einmalige Gabe von Infliximab verkürzt bei Morbus Kawasaki Fieberreaktion, ohne die Häufigkeit therapierefraktärer Verläufe zu senken.
ANCA-assoziierte Vaskulitiden ▼ Zulassung von RTX und Langzeitdaten der RAVE-Studie Die in 2012 revidierte und 2013 publizierte Nomenklatur der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz definiert ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) als primär systemische, nekrotisierende Vaskulitis mit einem prädominanten Befall der kleinen Gefäße, die mit Antineutrophilen zytoplasmatischen-Antikörpern (ANCA) assoziiert sind. Zu den AAV zählen die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, ehemals Morbus Wegener oder Wegener-Granulomatose), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) sowie die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA; ehemals Churg-Strauss-Syndrom, CSS) [2]. Die Ergebnisse zahlreicher randomisiert-kontrollierter Studien erlauben eine evidenzbasierte Therapie gemäß der gemeinsamen Empfehlungen der EUVAS (European Vasculitis Study Group) und der EULAR (European League against Rheumatism) sowie anderer Fachgesellschaften, die verschiedene Stadien der Erkrankung berücksichtigt. Die Prognose dieser schweren Erkrankungen konnte in den letzten Jahren zwar deutlich verbessert werden, weiter limitieren jedoch verschiedene krankheits- und therapieassoziierte Faktoren das Outcome dieser Patienten. Eine Langzeitbeobachtung der EUVAS hat die hohe kumulative Morbidität der Patienten kürzlich wieder bestätigt [7]. Daneben erleiden viele Patienten trotz der verfügbaren Therapien ein Rezidiv. Es besteht somit ohne Zweifel ein Bedarf für neue Medikamente. Im April 2013 wurde Rituximab (Mabthera®, RTX) in Kombination mit Glukokortikoiden zur Induktion einer Remission bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA zugelassen. RTX ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler Antikörper, der über Bindung an CD20-positiven BLymphozyten depletiert. 2013 wurden Empfehlungen der französischen Vaskulitis-Studiengruppe zur Therapie und dem Umgang mit RTX publiziert, ein Up-date der europäischen und nationalen Experten wird bald erwartet [1].
Die Zulassung von RTX basiert auf der randomisierten, doppelblinden und multizentrischen RAVE-Studie (Rituxan in ANCAAssociated Vasculitis), die bereits 2010 publiziert wurde und deren Langzeitdaten zu Monat 18 in 2013 erschienen [9]. In dieser Studie wurden 197 Patienten entweder mit vier Gaben RTX (375 mg/m2 pro Woche; n=99) oder Cyclophosphamid (CYC) oral (2 mg/kg KG proTag; n=98) behandelt. Der primäre Endpunkt nach 6 Monaten (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener‘s (BVAS/WG) = 0, Prednison vollständig abgesetzt) war zwischen den Gruppen statistisch nicht signifikant unterschiedlich. Die Langzeitbeobachtung zeigte nun, dass die initiale Therapie mit einem Zyklus RTX ohne anschließende Erhaltungstherapie zur Remissionsinduktion auch über 18 Monate vergleichbar wirksam und verträglich ist wie CYC, gefolgt von Azathioprin (AZA erhielten nur die Patienten in der CYC-Gruppe, die RTX-Patienten dagegen Placebo). Auffällig war, dass der primäre Endpunkt „Remission“ nur von einer geringen Patientenzahl erreicht wurde, was wahrscheinlich durch das frühe Beenden der Steroidtherapie erklärt werden kann. Zudem ist bemerkenswert, dass trotz der etwas geringeren Anzahl der schweren Leukopenien in der RTX-Gruppe kein signifikanter Unterschied in der allgemeinen Infektionsrate zwischen den beiden Studiengruppen nachgewiesen werden konnte, und das obwohl aus den EUVAS-Daten deutlich wurde, dass Leukopenien das größte Risiko für Infektionen darstellen.
Klinische Relevanz RTX ist eine gute Alternative zur Remissionsinduktion bei AAV; der genaue Stellenwert gegenüber Cyclophosphamid ist noch zu diskutieren. Bei beiden Regimen besteht die Gefahr von Rezidiven; eine Erhaltungstherapie ist in der Regel nötig.
Neue Daten zur Remissionserhaltung mit RTX Die Rezidivrate bei AAV ist insbesondere ohne Therapie hoch, was auch in den Langzeitdaten der RAVE-Studie deutlich wurde. Mit sehr hohem Interesse wurden deshalb die Daten der Phase III-Studie MAINRITSAN (MAINtenance of remission using RITuximab in Systemic ANca associated vasculitis) diskutiert, die bisher als Kongressbeitrag publiziert wurden [10]. In dieser prospektiven, randomisierten und offen geführten Studie wurde die Wirksamkeit von RTX (500 mg an Tag 1, 15 und 165 und
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dann alle 6 Monate bis Monat 18) mit AZA (2 mg/kg proTag) zur Remissionserhaltung bei 114 Patienten untersucht, die zur Remissionsinduktion eine konventionelle Therapie mit CYC erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war die Rate schwerer Rezidive nach 28 Monaten. Unter der regelmäßigen Therapie mit RTX trat nur bei zwei Patienten (3,6 %) ein schweres Rezidiv auf, allerdings bei 16 Patienten (27,1 %) unter der Therapie mit AZA (p=0,002). Auch nach einer medianen Beobachtungszeit von 39 Monaten zeigte sich weiterhin ein signifikant geringeres Rezidivrisiko unter RTX (12,7 % versus 48,1 %; p 5,65 mg/dl oder einer Dialysepflichtigkeit randomisiert, von denen 69 Patienten eine PS und 68 Patienten nur hoch-dosierte IV Steroide zusätzlich zu CYC und oralen Steroiden erhielten. Die Patienten wurden über 3,95 Jahre beobachtet. In beiden Gruppen starben 35 Patienten, 23 in der PS-Gruppe und 33 in der IV-Gruppe entwickelten eine terminale Niereninsuffiziens (ESRD; HR für kombinierten Endpunkt 0.81 (95 %-Konfidenzintervall 0,53– 1,23). Somit bleibt der genaue Stellenwert der PS für das Langzeit-Outcome aktuell noch unklar, trotz des kurzfristigen positiven Effektes einer PS. Schwerkranke AAVPatienten sollten deshalb idealerweise im Rahmen der laufende Studie PEXIVAS (www.vasculits.org) behandelt werden. Wenn man sich zu einer Induktionstherapie mit RTX entschließt, sollte RTX erst nach Abschluss PS-Behandlungen gegeben werden, da es zu einem relevanten Anteil durch die PS entfernt wird.
Klinische Relevanz Trotz eines kurzfristigen positiven Effekts konnte für die Plasmapherese im Rahmen der Induktionstherapie bei AAV-Patienten mit Glomerulonephritis kein langfristiger Nutzen beobachtet werden. Der Stellenwert dieser Therapie wird in weiteren Studien überprüft.
Die aktuelle Leitlinie der EUVAS aus 2009 empfiehlt bei ausgewählten Patienten mit schwerer AAV und akutem Nierenversagen bei rapid progressiver Glomerulonephritis (RPGN) den additiven Einsatz einer Plasmapherese (PS) zu Beginn der Induktionstherapie. Damit konnte in der s.g. MEPEX-Studie die Rate kurzfristiger dialyse-
Prof. Dr. med. Martin Fleck
Bitte Foto Klinik und Poliklinik für Innere nachreichen Medizin I, Universitätsklinikum Autorenerklärung: M.F., P.A.: Honorare für Vortrags- und Beratertätigkeit von Roche, C. I.-K.: Honorare für Vortragsund Beratertätigkeit, Reisekostenzuschüsse sowie Studienunterstützung von Roche und Chugai. Literatur
Plasmapherese bei AAV ▼
3 Kermani TA, Warrington KJ, Crowson CS et al. Large-vessel involvement in giant cell arteritis: a population-based cohort study of the incidence-trends and prognosis. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1989–1994 4 Nakaoka Y, Higuchi K, Arita Y et al. Tocilizumab for the treatment of patients with refractory takayasu arteritis. Int Heart J 2013; 54: 405–411 5 Puisset F, White-Koning M, Kamar N et al. Population pharmacokinetics of rituximab with or without plasmapheresis in kidney patients with antibody-mediated disease. Br J Clin Pharmacol 2013; 76: 734–740 6 Robson J, Doll H, Suppiah R et al. Damage in the anca-associated vasculitides: long-term data from the European Vasculitis Study group (EUVAS) therapeutic trials. Ann Rheum Dis 2013; Nov 15.10.1136/annrheumdis-2013-203927 7 Robson JC, Kiran A, Maskell J et al. The relative risk of aortic aneurysm in patients with giant cell arteritis compared with the general population of the UK. Ann Rheum Dis 2013; Oct 4.10.1136/annrheumdis-2013-204113 8 Saadoun D, Resche Rigon M, Thibault V et al. Peg-IFNα/ribavirin/protease inhibitor combination in hepatitis C virus associated mixed cryoglobulinemia vasculitis: results at week 24. Ann Rheum Dis 2013; 73: 831–837 9 Specks U, Merkel PA, Seo P et al. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2013; 369: 417–427 10 Terrier B, Pagnoux C, Karras A et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitis (MAINRITSAN): Follow up at 39 months (abstract). Arthritis Rheum 2013; 65 (10): 2783 11 Tremoulet AH, Jain S, Jaggi P et al. Infliximab for intensification of primary therapy for Kawasaki disease: a phase 3 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014; Feb 21.10.1016/S01406736(13)62298-9 12 Walsh M, Casian A, Flossmann O et al. Longterm follow-up of patients with severe ANCA-associated vasculitis comparing plasma exchange to intravenous methylprednisolone treatment is unclear. Kidney Int 2013; 84: 397–402 13 Weyand CM, Goronzy JJ. Immune mechanisms in medium and large-vessel vasculitis. Nat Rev Rheumatol 2013; 9: 731–740
1 Charles P, Bienvenu B, Bonnotte B et al. Rituximab: Recommendations of the French Vasculitis Study Group (FVSG) for induction and maintenance treatments of adult, antineutrophil cytoplasm antibody-associated necrotizing vasculitides. Presse Méd 2013; 42: 1317–1330 2 Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1–11
Regensburg, und Klinik für Rheumatologie/Klinische Immunologie, Asklepios Klinikum Bad Abbach
Bitte Foto nachreichen Dr. med. Peer M. Aries Rheumatologie im Struenseehaus, Hamburg
PD Dr. med. Christof Iking-Konert Medizinische Klinik III, Klinik für Nephrologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Institut 1Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Regensburg, und Klinik für Rheumatologie/Klinische Immunologie, Asklepios Klinikum Bad Abbach 2Rheumatologie im Struenseehaus, Hamburg 3Medizinische Klinik III, Klinik für Nephrologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370063 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1234–1236 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Martin Fleck Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Regensburg und Klinik für Rheumatologie / Klinische Immunologie, Asklepios-Klinikum Kaiser-Karl-V.-Allee 3 93077 Bad Abbach eMail [email protected]
Was ist neu? 3Vaskulitiden großer Gefäße: Bei Riesenzellarteriitis (RZA) war in großen Kohortenstudien das Risiko für ein Aortenaneurysma erhöht; die Inzidenz von Aortenaneurysmata und –dissektionen steigt ab dem 5. Jahr nach der Diagnose. Tocilizumab wurde nun auch bei Takayasu-Arteriitis und RZA eingesetzt. 3Kryoglobulinämische Vaskulitis: Pilotstudien haben gezeigt, dass zwei neue Proteaseinhibitoren in Kombination mit PegIFN-α/Ribavirin bei therapierefraktärer HCV-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis wirksam sind. 3Infliximab bei Morbus Kawasaki: In einer großen kontrollierten Therapiestudie senkte die einmalige Gabe von Infliximab zusätzlich zur Standardtherapie die Rate therapierefraktärer Verläufe nicht, beeinflusste aber die Dauer der Fieberreaktion und Marker der Koronarbeteiligung. 3ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV): Rituximab (RTX) ist seit April 2013 zur Remissionsinduktion bei AAV zugelassen. Nach einer konventionellen Remissionsinduktion ist eine intermittierende RTX-Therapie der Gabe von Azathioprin zur Remissionserhaltung überlegen. Eine Plasmapherese verbessert das renale Überleben und die Gesamtmortalität langfristig nicht.
Vaskulitiden großer Gefäße ▼ Die Bildung von Aortenaneurysmata, Aortendissektionen und die Manifestation von Gefäßstenosen werden zu den vaskulären Komplikationen der Riesenzellarteriitis (RZA) gerechnet. Allerdings sind die genaue Häufigkeit und die Risikofaktoren für die vaskulären Komplikationen bei RZA-Patienten bisher nicht gut charakterisiert. Im Vergleich zu 41 994 Kontrollpersonen konnte bei 6999 RZAPatienten ein ca. zweifach erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Aortenaneurysmas beobachtet werden; Risikofaktoren waren männliches Geschlecht, andauernder oder früherer Nikotinabusus sowie arterielle Hypertonie [7]. Interessanterweise zeigte sich ein protektiver Effekt für einen manifesten Diabetes mellitus hinsichtlich des Auftretens eines Aortenaneurysmas. In einer weiteren Kohortenstudie [3] mit 204 RZA-Patienten kam es innerhalb von 10 Jahren in fast 20 % zu einer vaskulären Komplikation. Insbesondere ab dem 5. Jahr nach Diagnose der RZA stieg die Inzidenz von Aortenaneurysmata und –dissektionen an; dies war mit einer im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöhten Sterblichkeit assoziiert.
Klinische Relevanz Aortenaneurysmata und -dissektionen entwickeln sich insbesondere ab dem 5. Jahr nach Diagnose einer RZA und sind mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Die Patienten sollten diesbezüglich überwacht werden.
Der Einsatz von Steroiden gilt als wichtigste therapeutische Maßnahme bei RZA und Takayasu-Arteriitis (TA). Eine mögliche Erklärung für steroidrefraktäre Verläufe bzw. einen langfristig erhöhten Steroidbedarf liefern neue pathophysiologische Konzepte: Während der verschiedenen Krankheitsphasen und in anatomischen Strukturen wurde eine Clusterbildung hinsichtlich relevanter Zellpopulationen und Zytokine beobachtet. Zwei Zelltypen scheinen eine besonders wichtige Rolle zu spielen: IFN-γ-produzierende TH1-Zellen, die durch IL-12 stimuliert werden, und IL-17-produzierende TH17-Zellen, die durch IL-6 stimuliert werden. Während die IL-6–IL-17-Achse gut auf Glukokortikoide anspricht, sind die IFN-γ-produzierenden TH1-Zellen steroidresistent und könnten somit eine chronische Gefäßentzündung unterhalten. Vor diesem Hintergrund erscheinen alternative Therapiestrategien für die Großgefäßvaskulitiden notwendig [13]. Mit großer Spannung werden deshalb die ersten Ergebnisse einer großen kontrollierten Therapiestudie erwartet, zur Wirksamkeit des Anti-IL6-Rezeptor-AK Tocilizumab (TCZ) bei RZA, der bereits für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. In einer ersten Fallserie von vier Patienten mit steroidrefraktärer TA war eine Therapie mit TCZ über mindestens 24 Monate wirksam und verträglich [4]; weitere Fallserien wurden als Kongressbeiträge präsentiert. Die Inhibition des IL-6 Signalwegs ist demnach ein vielversprechender Therapieansatz bei den Großgefäßvaskulitiden.
Klinische Relevanz Für steroidrefraktäre Verläufe könnte Tocilizumab möglicherweise eine Alternative bieten; die Evidenz dafür steht noch aus.
Kryoglobulinämische Vaskulitis ▼ Etwa 30–40 % der Patienten mit HCV-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis sprechen nicht ausreichend auf Kombinationstherapien aus pegyliertem Interferon (PegIFN)-α/Ribavirin/Rituximab an. In einer offenen Pilotstudie wurden die Sicher-
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heit und Wirksamkeit von zwei neuen Proteaseinhibitoren in Kombination mit PegIFN-α/Ribavirin bei 23 Patienten mit therapierefraktärer HCV-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis untersucht. 15 Patienten erhielten zusätzlich zur Kombination aus Peg-IFNα/Ribavirin über 12 Wochen Telaprevir (3 × 375 mg) und 8 Patienten über 44 Wochen Boceprevir (3 × 800). Zu Woche 24 wiesen 13 Patienten (56,5 %) eine komplette Remission auf, während 10 Patienten (43,5 %) ein partielles Ansprechen zeigten. Bei 69,6 % der behandelten Patienten konnte im Serum keine Viruslast mehr nachgewiesen werden; die Kryoglobulinkonzentrationen gingen zurück, und die Komplementspiegel stiegen an. Bei insgesamt 8 Patienten musste die antivirale Therapie beendet werden (kein virologisches Ansprechen oder Nebenwirkungen) [8].
Klinische Relevanz Die Wirksamkeit der neuen Proteaseinhibitoren in Pilotstudien muss durch große kontrollierte Therapiestudien bestätigt werden.
Infliximab bei Morbus Kawasaki ▼ Der Morbus Kawasaki ist eine potenziell lebensbedrohliche Vaskulitis, die sich vorwiegend bei kleinen Kindern vor dem 5. Lebensjahr manifestiert und häufig die Koronargefäße betrifft. Durch eine Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) kann das Auftreten von Aneurysmata der Koronargefäße von ca. 30 % auf ca. 5 % reduziert werden. In 10– 20 % der Fälle kommt es zum therapierefraktären Verlauf mit erhöhtem Risiko für Koronaraneurysmata. In einer großen kontrollierten Therapiestudie wurde deshalb die Wirksamkeit einer zusätzlichen einmaligen Gabe des TNF-Inhibitors Infliximab bei dieser Erkrankung untersucht. Im Vergleich zur Placebogruppe (n=98) war bei den mit Infliximab (5 mg/kg) behandelten Kindern (n=98) die Dauer der Fieberreaktion, der echokardiographisch bestimmte Z-Score des Ramus interventricularis anterior (LAD) der linken Koronararterie als Marker einer Koronarbeteiligung und die Unverträglichkeitsreaktionen auf die IVIG-Therapie reduziert. Dagegen fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied bezüglich der Häufigkeit therapierefraktärer Verläufe (11,2 % vs. 11,3 %), was als primärer Endpunkt in dieser Studie untersucht wurde [11].
Klinische Relevanz Die einmalige Gabe von Infliximab verkürzt bei Morbus Kawasaki Fieberreaktion, ohne die Häufigkeit therapierefraktärer Verläufe zu senken.
ANCA-assoziierte Vaskulitiden ▼ Zulassung von RTX und Langzeitdaten der RAVE-Studie Die in 2012 revidierte und 2013 publizierte Nomenklatur der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz definiert ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) als primär systemische, nekrotisierende Vaskulitis mit einem prädominanten Befall der kleinen Gefäße, die mit Antineutrophilen zytoplasmatischen-Antikörpern (ANCA) assoziiert sind. Zu den AAV zählen die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, ehemals Morbus Wegener oder Wegener-Granulomatose), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) sowie die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA; ehemals Churg-Strauss-Syndrom, CSS) [2]. Die Ergebnisse zahlreicher randomisiert-kontrollierter Studien erlauben eine evidenzbasierte Therapie gemäß der gemeinsamen Empfehlungen der EUVAS (European Vasculitis Study Group) und der EULAR (European League against Rheumatism) sowie anderer Fachgesellschaften, die verschiedene Stadien der Erkrankung berücksichtigt. Die Prognose dieser schweren Erkrankungen konnte in den letzten Jahren zwar deutlich verbessert werden, weiter limitieren jedoch verschiedene krankheits- und therapieassoziierte Faktoren das Outcome dieser Patienten. Eine Langzeitbeobachtung der EUVAS hat die hohe kumulative Morbidität der Patienten kürzlich wieder bestätigt [7]. Daneben erleiden viele Patienten trotz der verfügbaren Therapien ein Rezidiv. Es besteht somit ohne Zweifel ein Bedarf für neue Medikamente. Im April 2013 wurde Rituximab (Mabthera®, RTX) in Kombination mit Glukokortikoiden zur Induktion einer Remission bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA zugelassen. RTX ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler Antikörper, der über Bindung an CD20-positiven BLymphozyten depletiert. 2013 wurden Empfehlungen der französischen Vaskulitis-Studiengruppe zur Therapie und dem Umgang mit RTX publiziert, ein Up-date der europäischen und nationalen Experten wird bald erwartet [1].
Die Zulassung von RTX basiert auf der randomisierten, doppelblinden und multizentrischen RAVE-Studie (Rituxan in ANCAAssociated Vasculitis), die bereits 2010 publiziert wurde und deren Langzeitdaten zu Monat 18 in 2013 erschienen [9]. In dieser Studie wurden 197 Patienten entweder mit vier Gaben RTX (375 mg/m2 pro Woche; n=99) oder Cyclophosphamid (CYC) oral (2 mg/kg KG proTag; n=98) behandelt. Der primäre Endpunkt nach 6 Monaten (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener‘s (BVAS/WG) = 0, Prednison vollständig abgesetzt) war zwischen den Gruppen statistisch nicht signifikant unterschiedlich. Die Langzeitbeobachtung zeigte nun, dass die initiale Therapie mit einem Zyklus RTX ohne anschließende Erhaltungstherapie zur Remissionsinduktion auch über 18 Monate vergleichbar wirksam und verträglich ist wie CYC, gefolgt von Azathioprin (AZA erhielten nur die Patienten in der CYC-Gruppe, die RTX-Patienten dagegen Placebo). Auffällig war, dass der primäre Endpunkt „Remission“ nur von einer geringen Patientenzahl erreicht wurde, was wahrscheinlich durch das frühe Beenden der Steroidtherapie erklärt werden kann. Zudem ist bemerkenswert, dass trotz der etwas geringeren Anzahl der schweren Leukopenien in der RTX-Gruppe kein signifikanter Unterschied in der allgemeinen Infektionsrate zwischen den beiden Studiengruppen nachgewiesen werden konnte, und das obwohl aus den EUVAS-Daten deutlich wurde, dass Leukopenien das größte Risiko für Infektionen darstellen.
Klinische Relevanz RTX ist eine gute Alternative zur Remissionsinduktion bei AAV; der genaue Stellenwert gegenüber Cyclophosphamid ist noch zu diskutieren. Bei beiden Regimen besteht die Gefahr von Rezidiven; eine Erhaltungstherapie ist in der Regel nötig.
Neue Daten zur Remissionserhaltung mit RTX Die Rezidivrate bei AAV ist insbesondere ohne Therapie hoch, was auch in den Langzeitdaten der RAVE-Studie deutlich wurde. Mit sehr hohem Interesse wurden deshalb die Daten der Phase III-Studie MAINRITSAN (MAINtenance of remission using RITuximab in Systemic ANca associated vasculitis) diskutiert, die bisher als Kongressbeitrag publiziert wurden [10]. In dieser prospektiven, randomisierten und offen geführten Studie wurde die Wirksamkeit von RTX (500 mg an Tag 1, 15 und 165 und
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1234–1236 · M. Fleck et al., Vaskulitis
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dann alle 6 Monate bis Monat 18) mit AZA (2 mg/kg proTag) zur Remissionserhaltung bei 114 Patienten untersucht, die zur Remissionsinduktion eine konventionelle Therapie mit CYC erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war die Rate schwerer Rezidive nach 28 Monaten. Unter der regelmäßigen Therapie mit RTX trat nur bei zwei Patienten (3,6 %) ein schweres Rezidiv auf, allerdings bei 16 Patienten (27,1 %) unter der Therapie mit AZA (p=0,002). Auch nach einer medianen Beobachtungszeit von 39 Monaten zeigte sich weiterhin ein signifikant geringeres Rezidivrisiko unter RTX (12,7 % versus 48,1 %; p 5,65 mg/dl oder einer Dialysepflichtigkeit randomisiert, von denen 69 Patienten eine PS und 68 Patienten nur hoch-dosierte IV Steroide zusätzlich zu CYC und oralen Steroiden erhielten. Die Patienten wurden über 3,95 Jahre beobachtet. In beiden Gruppen starben 35 Patienten, 23 in der PS-Gruppe und 33 in der IV-Gruppe entwickelten eine terminale Niereninsuffiziens (ESRD; HR für kombinierten Endpunkt 0.81 (95 %-Konfidenzintervall 0,53– 1,23). Somit bleibt der genaue Stellenwert der PS für das Langzeit-Outcome aktuell noch unklar, trotz des kurzfristigen positiven Effektes einer PS. Schwerkranke AAVPatienten sollten deshalb idealerweise im Rahmen der laufende Studie PEXIVAS (www.vasculits.org) behandelt werden. Wenn man sich zu einer Induktionstherapie mit RTX entschließt, sollte RTX erst nach Abschluss PS-Behandlungen gegeben werden, da es zu einem relevanten Anteil durch die PS entfernt wird.
Klinische Relevanz Trotz eines kurzfristigen positiven Effekts konnte für die Plasmapherese im Rahmen der Induktionstherapie bei AAV-Patienten mit Glomerulonephritis kein langfristiger Nutzen beobachtet werden. Der Stellenwert dieser Therapie wird in weiteren Studien überprüft.
Die aktuelle Leitlinie der EUVAS aus 2009 empfiehlt bei ausgewählten Patienten mit schwerer AAV und akutem Nierenversagen bei rapid progressiver Glomerulonephritis (RPGN) den additiven Einsatz einer Plasmapherese (PS) zu Beginn der Induktionstherapie. Damit konnte in der s.g. MEPEX-Studie die Rate kurzfristiger dialyse-
Prof. Dr. med. Martin Fleck
Bitte Foto Klinik und Poliklinik für Innere nachreichen Medizin I, Universitätsklinikum Autorenerklärung: M.F., P.A.: Honorare für Vortrags- und Beratertätigkeit von Roche, C. I.-K.: Honorare für Vortragsund Beratertätigkeit, Reisekostenzuschüsse sowie Studienunterstützung von Roche und Chugai. Literatur
Plasmapherese bei AAV ▼
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Regensburg, und Klinik für Rheumatologie/Klinische Immunologie, Asklepios Klinikum Bad Abbach
Bitte Foto nachreichen Dr. med. Peer M. Aries Rheumatologie im Struenseehaus, Hamburg
PD Dr. med. Christof Iking-Konert Medizinische Klinik III, Klinik für Nephrologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1234–1236 · M. Fleck et al., Vaskulitis
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