© Masson, Paris. Ann Fr Anesth R#anim, 11 : 8-11, 1992

ARTICLE ORIGINAL

Effets vasculaires de la k tamine en presence d'une anesth6sie par diaz pam et fentanyl Vascular effects of ketamine during diazepam-fentanyl anaesthesia J.J. LEHOT, O. BASTIEN, F.T. PELISSIER, J. VILLARD, S. ESTANOVE D6partement d'Anesth~sie-Rdanimation, H6pital Cardiovasculaire Louis-Pradel, BP Lyon-Montchat, 69394 Lyon Cedex 03.

RI~SUM# : Les effets h6modynamiques de la k6tamine r6sultent d'une augmentation de l'activit6 sympathique d'origine centrale et d'un effet direct sur la contractilit6 myocardique. Ceci perturbe l'appr6ciation des effets vasculaires propres /~ cet anesth6sique. La circulation extracorporelle (CEC) normothermique d6bit constant permet d'6valuer les variations des r6sistances vasculaires p6riph6riques et de la capacitance veineuse. Vingt-six patients subissant une chirurgie cardiaque r6gl6e, anesth6si6s par diaz6pam et fentanyl, sont r6partis de mani6re al6atoire en deux groupes. Un groupe recevant 2 mg • kg-] de k6tamine pendant la CEC est compar6 /~ un groupe placebo pendant dix minutes. Le groupe k6tamine pr6sente des r6sistances p6riph6riques inf6rieures de 27 % (p < 0,01) ainsi qu'une diminution de 37 % de la capacitance veineuse (p < 0,01) par comparaison avee le groupe placebo. Dans les conditions de la CEC, chez les patients anesth6si6s par fentanyl et diaz6pam, la k6tamine induirait des effets inverses sur les tonus art6ricl et veineux. La vasoconstriction veineuse provoqu6e par la k6tamine pourrait expliquer sa bonne tol6rance habituelle dans les 6tats hypovol6miques. Mots-cl6s : ANESTHI~SIQUES (INTRAVEINEUX) : k~tamine ; CHIRURGIE : cardiaque, circulation extracorporelle ; HI~MODYNAMIQUE ; H Y P N O T I Q U E S : benzodiaz~pines, diaz~pam ; OPIACI~S : fentanyl.

Certaines publications anglo-saxonnes r6centes ont renouvel6 l'int6r6t port6 ~ la k6tamine en chirurgie cardiaque [2, 19, 20]. En effet, TOMAN et coll. [19] ont compar6 une anesth6sie comportant diaz6pam et k6tamine ~t une anesth6sie analg6sique par fentanyl. Les patients ayant requ le premier type d'anesth6sie requi6rent un remplissage vasculaire et une quantit6 de sympathomim6tiques moins importants en phase postop6ratoire que ceux ayant requ le fentanyl ~ haute dose. GUTZKE et coll. [2] ont compar6 les effets h6modynamiques d'une induction anesth6sique par k6tamine et par sufentanil chez des patients subissant une transplantation cardiaque. La k6tamine a provoqu6 une 616vation significative de la presslon art6rielle moyenne, de la p r e s s i o n art6rielle pulmonaire, de la pression veineuse centrale et de la pression d'occlusion de l'art6re pulmonaire, alors que la fr6quence cardiaque et l'index cardiaque 6taient inchang6s ; en revanche, ces param6tres restaient stables sous sufentanil.

Par ailleurs, l'utilisation de la k6tamine a pu 6tre r e c o m m a n d 6 e chez les patients hypovol6miques ou pr6sentant une t a m p o n n a d e cardiaque [15]. La k6tamine prolonge la survie (de 24 heures 7 jours) de rats subissant une h6morragie, en comparaison avec d'autres anesth6siques tels que l'halothane ou le pentobarbital [12]. Les effets favorables de la k6tamine en pr6sence d ' u n e hypovol6mie sugg6rent une mise en jeu de la r6serve vol6mique syst6mique repr6sent6e pour 78 % par la capacitance veineuse [6]. Aucune 6tude, ~t notre connaissance, n'a abord6 les effets de cet agent sur le tonus veineux de l ' h o m m e . En effet, les effets vasculaires des m6dicaments sont difficiles cerner dans les conditions h6modynamiques habituelles car le d6bit cardiaque influence le retour veineux et les r6sistances vasculaires p6riph6riq.ues. De plus, la k6tamine p o s s 6 d e un mecanlsme d'action complexe sur le syst6me cardiovasculaire. D ' u n e part, elle augmente l'activit6 du syst6me nerveux sympathique, pouvant ainsi 61ever la pression art6rielle et la fr6quence cardiaque ; d'autre part, elle poss6de un effet direct sur la contracti-

Requ le 21 juin 1991, accept6 apr6s r6vision le 7 octobre 1991.

Tir6s a part : J.J. Lehot

INTRODUCTION

EFFETS VASCULAIRES DE LA KI~TAMINE

9

Ill6 des fibres myocardiques pouvant, selon les modules exp6rimentaux, augmenter [16] ou au contraire diminuer [17] l'inotropisme. La circulation extracorporelle (CEC) h d6bit constant est un module exp6rimental d'6tude des effets vasculaires des m6dicaments d6crit par GuYTON et coll. [3] et souvent utilis6 chez l'homme par la suite, associ6 a une hypothermie mod6r6e [5, 13, 21]. La CEC hypothermique 6levant les r6sistances syst6miques [7], une CEC r6alis6e en normothermie a 6t6 choisie pour 6tudier les effets vasculaires de la k6tamine.

PATIENTS ET METHODES Vingt-six adultes subissant une intervention de chirurgie cardiaclue r6gl6e sont i n d u s dans l'6tude (tableau I) apr~s approbation du protocole par le Comit6 d'Ethique local et c o n s e n t e m e n t inform6 des patients. La m6thode a 6t6 d6crite pr6c6demment [8]. Les patients sont pr6m6diqu6s oralement par diaz6pam (0,3 m g • kg -1) et anesth6si6s par fentanyl (30 Ixg • kg-l), diaz6p a m ( 0 , 2 m g . kg -1) avec myorelaxation par p a n c u r o n i u m (0,1 m g . kg -~) ~ l'induction ; l'entretien de l'anesth6sie est r6alis6 par r6injections. La ventilation est assur6e par respirateur Servo A (Siemens) avec Fio2 = 1.

tirage au sort. Les patients du groupe 1 reqoivent 2 m g • kg -~ de k6tamine et ceux du groupe 2 re~oivent 5 ml de solut6 sal6 0,9 % (placebo). Ce traitement est administr6 dans la ligne veineuse de l'oxyg6nateur sous forme d'un bolus suivi d ' u n rinqage par 10 ml de solut6 sal6. Le d6bit de perfusion n o n pulsatile est m a i n t e n u constant h 2,4 1 • min -~ - m -2 et aucune perfusion ni aucun traitement ne sont administr6s pendant la dur6e de l'6tude (10 min). La pression art6rielle m o y e n n e et la pression de l'oreillette droite sont enregistr6es en continu. Cette derni~re est toujours inf6rieure h 6 m m H g . Le niveau du r6servoir veineux est not6 toutes les minutes. A la 5 e minute, un pr61~vement sanguin est r6alis6 dans la ligne art6rielle (tableau II). La pression art6rielle est exprim6e en pourcentage de variation par rapport ~t la Valeur initiale. Les variations du niveau du r6servoir veineux sont exprim6es en ml • kg -I [13]. Les comparaisons sont effectu6es par analyse de variance pour mesures r6p6t6es, suivie d ' u n test param6trique pour comparaisons globales des deux groupes (test de Newman-Keuls). U n test t de Student est utilis6 pour les donn6es anthropom6triques et biologiques. Les valeurs sont exprim6es en m o y e n n e + SD et sont consid6r6es significativement diff6rentes pour p < 0,05.

Tableau II. - - Param6tres concernant la circulation extracorporelle (2 + SD) Groupes

Tableau I. - - D o n n 6 e s a n t h r o p o m 6 t r i q u e s (,~ _+ SD) Groupes A g e (ans) Sexe : masculin f6minin Poids (kg) Surface corporelle (m 2) Op6ration r6alis6e * • -- RVM -- RVA -- RVT -- PAC Traitements pr6op6ratoires : caleium-bloqueurs b6ta-bloqueurs d6riv6s nitr~s -

-

-

-

-

-

-

-

-

-

et chirurgicales

K6tamine (n = 12)

Placebo (n = 14)

65 + 8

61 + 9

8 4 68 + 9 1,78 + 0,11

10 4 70 + 16 1,80 + 0,23

2 4 8

3 6 1 7

6 3 5

5 2 4

RVM : remplacement valvulaire mitral ; RVA : remplacement valvulaire aortique ; RVT : remplacement valvulaire tricuspidien ; PAC : pontage aortoeoronaire. * Certains patients ont subi une op6ration multiple.

La C E C est r6alis6e avec un oxygEnateur ~ m e m b r a n e Cobe C M L en n o r m o t h e r m i e (temp6rature d'injection = 37 °C ; temp6rature rectale = 3 6 , 5 - 37,5 °C) et h6modilution totale par Ringer lactate. Le volume de ia solution d'amorqage (~ priming ~) est de 900 m l . m 2. La protection myocardique est assur6e par le solut6 du St T h o m a s ' s Hospital. Environ dix m i n u t e s apr~s l'administration de la solution cardiopl6gique, ia pression art6rielle et le niveau du r6servoir veineux 6tant stables et la pression de l'oreillette droite 6tant inf6rieure h 6 m m H g , le patient est inclus dans l'6tude et reqoit le traitement d6sign6 par

13a initiale ( m m H g ) H6matocrite (%) Natr6mie (mmol • 1 1) Kali6mie (mmol • 1 1) pH PaCO2 ( m m H g ) PaO2 ( m m H g ) Bicarbonates r6els ( m m o l - l -l)

K6tamine (n = 12) 65 27 135 4,8 7,42 36,7 286 23,7

+ 8 + 2 + 3 + 0,3 + 0,04 --_ 3,1 + 47 + 2,5

Placebo (n = 14) 61 30 135 4,7 7,40 41,1 282 25,7

+ + + + + + + +

13 3 2 0,2 0,06 4,7 47 2,3

Les donnEes biologiques concernent le sang art6riel pr61ev6 ~ la 5e minute de l'6tude.

RESULTATS

Les deux groupes sont comparables en ce qui concerne l'fige, le sexe, le poids, la surface corporelle, le type d'intervention, l'h6matocrite, l'ionogramme, la gazom6trie, ainsi que la pression art6rielle avant injection du produit 6tudi6 (tableaux I et II). Deux patients du groupe 1 ont 6t6 exclus de l'6tude en raison d'une 616vation d e la pression de l'oreillette droite li6e aux manipulations chirurgicales. Dans les deux groupes, les variations de pression art6rielle ne sont pas significatives par rapport h la valeur contr61e (fig. 1) mais, pour l'ensemble des dix mesures effectu6es, elles sont de - 20 % dans le groupe 1 et de + 7 % d a n s le groupe 2. La pression art6rielle est donc inf6rieure de 27 % dans le groupe ayant re~u la k6tamine (p < 0,01). Le niveau du r6servoir veineux (fig. 2) diminue moins dans le groupe 1 que dans le groupe 2 (respectivement - 6,7 + 0,7 et - 10,6 + 0,6 ml • kg -1 h la 10e min ; p < 0 , 0 1 ) .

10

J.J. LEHOT ET COLL.

VARIATIONS DE Pa (%) +15.

o iT ITI -5

I

Il

l,

,[

o TEMPS

1 ib

APRt~S

INJECTION

(min)

Fig. 1. - - Variations de la pression art6rielle moyenne (Pa) sous k6tamine (2 m g • kg -~) [] et sous placebo • (~ + SD). Les variations dans le temps ne sont pas significatives dans chaque groupe mais la moyenne des pressions art6rielles durant les dix minutes est inf6rieure dans le groupe k6tamine (p < 0,01).

VARIATIONS DU V O L U M E DU RF, SERVOIR ( m l . k g -1) 0q

C2

'1'

-2

~

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-10 -12. !

f 0

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2

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TEMPS

APRES

~ INJECTION

;

~o

(min)

Fig. 2. - - Variations du volume du r6servoir veineux sous k6tamine ( 2 m g . kg -~) [] et sous placebo • (~ + SD). Le niveau du r6servoir diminue moins dans le groupe k6tamine (p < 0,01).

DISCUSSION

Le d6bit de perfusion de la CEC 6tant constant durant l'6tude, les variations des r6sistances p6riph6riques sont parall~les h celles de la pression art6rielle. Comme dans un travail pr6c6dent [7], aucune variation significative des r6sistances p6riph6riques n'a 6t6 observ6e dans le groupe placebo. I1 en est de m6me sous k6tamine dans le pr6sent travail. Cependant, ces r6sistances enregistr6es pendant dix minutes sont globalement plus

basses dans le groupe k6tamine que dans le groupe placebo. Dans les conditions habituelles d'utilisation de la k6tamine, ces r6sistances peuvent augmenter de 33 % [15] mais elles peuvent rester stables chez des patients en 6tat de d6faillance cardiaque grave [2], chez d e s patients en 6tat critique op6r6s d'urgence [10] ou des chiens ayant subi une h6morragie [4]. De telles conditions ont en commun une hyperactivit6 sympathique de base, comme les taux 61ev6s de cat6cholamines s6riques en t6moignent [1, 2]. De m6me, la 15e minute d'une CEC r6alis6e dans des conditions similaires ~t la pr6sente 6tude, les taux s6riques de noradr6naline et d'adr6naline augmentent respectivement de 82 et 270 % par rapport h la phase pr6c6dant l'induction anesth6sique [7]. Ainsi, il est possible que la stimulation sympathique induite par la k6tamine ne puisse produire une vasoconstriction en pr6sence d'un tonus sympathique d6j~ augment6. Durant la CEC, le compartiment veineux du patient demeure en 6quilibre constant avec le r6servoir veineux de l'oxyg6nateur, dans la mesure o4 le drainage veineux s'effectue par simple gravit6 h partir des canules plac6es dans l'oreillette droite. Dans le groupe placebo, le niveau du r6servoir veineux diminue r6guli6rement de 1 m l . kg -~ • min -1. Cette diminution refl6te la baisse d e la vol6mie par fuite liquidienne extravasculaire, due ~ la baisse de la pression oncotique et l'augmentation de la perm6abilit6 vasculaire durant la CEC [18]. Dix minutes apr~s l'injection, la baisse du niveau du r6servoir veineux est r6duite de 37 % sous k6tamine, compar6e au groupe placebo. Ceci pourrait 6tre dO h une moindre augmentation de perm6abilit6 vasculaire mais une vasoconstriction veineuse est plus vraisemblable. Cette veinoconstriction expliquerait les effets h6modynamiques favorables de la k6tamine dans les hypovol6mies d'origine h6morragique [12] ou observ6s apr~s chirurgie cardiaque [19], alors que d'autres anesth6siques tels que le m6thohexital ou le propofol se montrent veinodilatateurs lorsqu'ils sont 6tudi6s avec ce mod61e de CEC [9]. Ainsi, dans les conditions de cette 6tude, la k6tamine ne provoquerait pas de vasoconstriction art6rielle mais seulement une vasoconstriction veineuse. LONGNECKER et coll. [11] ont montr6 qu'une dose anesth6sique de k6tamine provoquait une dilatation des petites art~res de 35 % sans changement de diam6tre des petites veines, ceci chez la chauve-souris qui repr6sente un module exp6rimental classique pour ce type d'6tudes [22]. Deux observations peuvent 6tre avanc6es pour interpr6ter la variabilit6 des effets artEriel et veineux. D'une part, la r6ponse constrictive des veines survient ~ une fr6quence de stimulation sympathique infErieure ~ celle des art~res [14]. De m6me, la dopamine produit une vasoconstriction veineuse h des doses bien inf6rieures ~ celles pro-

EFFETS VASCULAIRES DE LA K#TAMINE

d u i s a n t u n e c o n s t r i c t i o n artErielle. D ' a u t r e p a r t , les e f f e t s o b s e r v e s s u r les r e s i s t a n c e s v a s c u l a i r e s p E r i p h E r i q u e s e t la c a p a c i t a n c e v e i n e u s e d a n s le p r e s e n t m o d u l e n e r e p r E s e n t e n t q u e la r E s u l t a n t e d ' e f f e t s E v e n t u e l l e m e n t d i f f E r e n t s s u r les c i r c u l a tions rEgionales. D e p l u s , ces rEsultats p o u r r a i e n t 6 t r e i n f l u e n c e s p a r les t r a i t e m e n t s p r E o p E r a t o i r e s o u d e s f a c t e u r s s p E c i f i q u e s ~ la C E C , tels q u e l ' h E m o d i l u t i o n e t l'utilisation d'un debit non pulsatile. Enfin, l'administration prEalable d'une benzodiazEpine, comme d a n s la p r E s e n t e E t u d e , a t t E n u e r a i t les e f f e t s h E m o d y n a m i q u e s d e la k E t a m i n e [15]. D e s E t u d e s ultErieures devront confirmer ces o b s e r v a t i o n s ainsi q u e les h y p o t h e s e s c o n c e r n a n t le m E c a n i s m e d e s e f f e t s v a s c u l a i r e s d e la k E t a m i n e .

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ABSTRACT : Twenty-six adults undergoing elective cardiac surgery were anaesthetized with diazepam and

fentanyl (induction with 200 ~ g . kg -l and 30/xg. kg -1 respectively, maintenance with incremental doses). Normothermic constant perfusion output cardiopulmonary bypass was carried out with a membrane oxygenator, haemodilution with Ringer's lactate solution, and cardioplegia with St. Thomas's Hospital solution. The patients were randomly assigned to two groups. They were given either 2 mg • kg 1 of ketamine (group 1) or placebo (5 ml of normal saline) (group 2) via the venous line of the oxygenator. The non pulsatile flow was then kept at a steady rate of 2.4 I • min -1 - m -2, and no other infusion or treatment was started during the study period (ten minutes). The mean arterial pressure and blood reservoir level were measured every rain during this period. The systemic vascular resistances did not change significantly in either group, but remained 27 % lower in the ketamine group than in the placebo group (p < 0.01). The blood reservoir level was 37 % higher in the ketamine group (p < 0.01), suggesting a decreased venous capacitance. It is therefore concluded that ketamine leads to venous constriction, and probably arterial dilation, during fentanyl-diazepam anaesthesia and normothermic cardiopulmonary bypass. The venous effects of ketamine could explain why it is usually well tolerated in hypovolaemic states.