© Masson, Paris• Ann Fr Anesth R6anim, 10: 251-254, 1991

Effets vasculaires de I'ad

ARTICLE ORIGINAL

nosine-triphosphate

Vascular effects of adenosine-triphosphate P: COLSON, M. SAUSSINE, S. GABA, J. SEQUIN, P.A. CHAPTAL, B. ROQUEFEUIL D6partement d'Anesthesie-R6animation B, H6pital Saint-Eloi, Avenue Bertin-Sans, 34059 Montpellier

RESUME: L'effet vasculaire de l'adEnosine-triphosphate (ATP) est EtudiE au cours de la circulation extracorporelle (CEC) en debit continu et en hypothermie chez des patients opErEs pour chirurgie cardiaque. Vingt patients sont rEpartis au hasard en deux groupes : un groupe placebo (n = 10) et un groupe ATP (n = 10). L'anesthEsie est identique dans les deux groupes. On administre I'ATP (ou le placebo) dans l'oxygEnateur de la CEC. L'action sur les resistances vasculaires pEriphEriques est jugEe d'apr~s l'Evolution du rapport pression artErielle moyenne (Pa) sur debit de pompe (DP). L'action sur la capacitance vasculaire est jugEe d'apr~s l'Evolution du DP. Le DP est en effet directement corrE1E au retour veineux et inversement corrE1E ~ la capacitance vasculaire quand le niveau du reservoir veineux de l'oxygEnateur est maintenu constant. La f'a et le DP ne changent pas sous placebo. L'ATP induit une baisse dose-dEpendante de la Pa sans modification du DP. La Pa passe de 82,8 + 12,5 mmHg ~ 66 + 14,8 puis 59,8 + 10,6 puis 49 + 4,7 mmHg pour des doses respectives d'ATP de 0,012, 0,025 et 0,05 mg kg -1 • min -~. Apr~s arrEt de I'ATP, la Pa retrouve rapidement le niveau de depart. Cette Etude montre donc que I'ATP est artEriolodilatateur exclusif, dose-dEpendant et d'action rapide et br~ve durant la CEC. •

Mots-clEs : A N E S T H I ~ S I E : cardiovasculaire, C E C ; V A S O D I L A T A T E U R S : addnosine-triphosphate.

L ' a d E n o s i n e - t r i p h o s p h a t e ( A T P ) est u n d 6 r i v 6 p u r i n e r g i q u e a y a n t u n e f o r t e affinit6 p o u r les r E c e p t e u r s P2y. C e s r E c e p t e u r s s o n t p r e s e n t s s u r l ' e n d o t h E l i u m v a s c u l a i r e o/~ la f i x a t i o n d ' A T P entraine une vasodilatation endothElium-d6pend a n t e p a r l i b e r a t i o n d ' E D R F (~ e n d o t h e l i u m deriv e d r e l a x i n g f a c t o r ~) [2]. C e t t e p r o p r i E t 6 a 6t6 e x p l o i t E e e n c l i n i q u e p o u r i n d u i r e des h y p o t e n s i o n s contr616es [1, 5, 10] o u t r a i t e r les p o u s s 6 e s h y p e r t e n s i v e s p e r o p 6 r a t o i r e s d e la c h i r u r g i e d u p h 6 o c h r o m o c y t o m e [4]. L e si~ge, artEriel o u veineux, de l'action vasculaire de I'ATP n'est pas parfaitement 6tabli mais peut 6tre 6tudi6 au cours de la c i r c u l a t i o n e x t r a c o r p o r e l l e ( C E C ) utilisEe lors d e la c h i r u r g i e c a r d i a q u e [11, 12, 16]. E n effet, l ' e x c l u s i o n d u c~eur et d e la c i r c u l a t i o n p u l m o n a i r e a u c o u r s d e la C E C p e r m e t u n e E t u d e d e l'action vasculaire pEriphErique, tant sur l'aspect rEsistif ( o u e s s e n t i e l l e m e n t a r t 6 r i e l ) q u e c a p a c i t i f ( o u e s s e n t i e l l e m e n t v e i n e u x ) [12, 16]. D a n s c e t t e E t u d e , les ~effets v a s c u l a i r e s p E r i p h E r i q u e s d e I ' A T P o n t 6t6 6 v a l u 6 s p e n d a n t la C E C c h e z des patients sournis ~ u n e chirurgie cardiaque.

Requ le 1~r octobre 1990, acceptE apr~s revision le 10 fEvrier 1991.

METHODES Vingt patients (agEs de 39 ~t 77 ans) devant subir une intervention rEglEe de chirurgie cardiaque ont 6tE rEpartis au hasard en deux groupes: u n groupe placebo ou contr61e (n = 10) et un groupe ATP (n = 10). Le protocole a EtE approuv6 par le ComitE d'Ethique de notre institution. Le traitement antiangineux est arrEtE le matin de l'intervention. La prEmEdication consiste en une injection i.m. de midazolam (0,15 mg • kg-t), 30 min avant le transfert au bloc opEratoire. L'anesthEsie est assurEe par du fentanyl (0,03 mg - kg-l), du diazEpam (0,03 ~t 0,05 mg • kg -1) et du pancuronium (0,15 mg • kg-l). La CEC est rEalisEe ~ l'aide d'un oxygEnateur ~ bulle (Bentley 10 plus) rempli avec 25-30 ml • kg -1 d'une solution cristalloide, en hypothermie gEnErale /~ 27 °C. Les gaz du sang sont maintenus dans des limites normales (Paco2 = 40 mmHg en alpha-stat). Apr~s l'arrEt cardiaque (solution cardioplEgique hyperkaliEmique ~ 4 °C), quand la pression artErieUe, le niveau du reservoir veineux de l'oxygEnateur et le debit de pompe sont restEs stables pendant cinq minutes, on administre I'ATP (Stryadine ®, Ayerst Lab Montrouge, France) ou le placebo (sErum physiologique) dans la ligne veineuse de l'oxygEnateur. La vitesse d'injeetion est doublEe toutes les trois minutes, deux fois, ce qui donne, pour I'ATP, trois posologies successives : 0,012, 0,025 et 0,05 mg • kg -~ • min 1. Ces modalitEs d'admi-

TirEs a part : P. Colson.

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P. C O L S O N ET C O L L .

nistration ont 6t6 choisies d'apr6s une 6tude pr61iminaire pratiqu6e dans des conditions similaires [7]. Le r6servoir veineux de l'oxyg6nateur est maintenu automatiquement & son niveau de d6part (M2S, Medical System Services, Toulouse, France). La pression art6rieUe moyenne et le d6bit de pompe de CEC (DP) sont not6s toutes les 30 secondes. Les variations des r6sistances vasculaires p6riph6riques sont 6valu6es selon l'6volution du rapport: Pa/DP. Les modifications de capacitance vasculaire sont appr6ci6es d'apr6s les modifications de DP. En effet, l'exclusion du coeur et le drainage total vers la CEC du retour veineux expliquent la relation lin6aire entre DP et retour veineux. Or les variations du retour veineux sont inversement proportionnelles aux variations de capacitance vasculaire, si la vol6mie est maintenue sans changement (notamment par absence de remplissage pendant la courte p6riode de l'6tude). De fait, aucun m6dicament ni solut6 de remplissage n'est administr6 pendant le temps de l'6tude. L'analyse statistique inclut une analyse de variance et les tests de Student et de Bonferroni. Les valeurs sont expdm6es en moyenne + SD et consid6r6es comme significativement diff6rentes pour p < 0,05.

RESULTATS

L ' a d m i n i s t r a t i o n de p l a c e b o n ' e n t r a i n e pas de m o d i f i c a t i o n significative de la P a ni d u D P ; l ' a d m i n i s t r a t i o n d ' A T P i n d u i t u n e baisse significative de la Pa ( t a b l e a u I i et fig. 1). R e s p e c t i v e m e n t p o u r les doses d ' A T P de 0,012, 0,025 et 0,05 m g • kg -1 m i n -1, le p o u r c e n t a g e de r6duct i o n de la pression art6rielle p a r r a p p o r t & la v a l e u r de d_6part (82,8 + 12,5 m m H g ) est d e : -20,2% (_Pa ~ 66 + 1 4 , 8 m m H g , p < 0 , 0 0 9 ) , - 27,8 % (P_a ~t 59,8 + 10,6 m m H g , p < 0,001) et -40,8% (Pa ~ 49 + 4 , 7 m m H g , p < 0 , 0 0 1 _ ) . A p r 6 s arr6t de l ' a d m i n i s t r a t i o n d ' A T P , la P a r e m o n t e r a p i d e m e n t ~ 90,0 + 17,8 m m H g (ns p a r r a p p o r t & la v a l e u r de d 6 p a r t et p a r r a p p o r t au g r o u p e p l a c e b o , 84,2 + 18,2). Le D P reste stable p e n d a n t et apr6s l ' a r r 6 t de l ' a d m i n i s t r a t i o n d ' A T P .

..Hg

Les caract6ristiques g6n6rales des p a t i e n t s n e sont pas s t a t i s t i q u e m e n t diff6rentes e n t r e les d e u x g r o u p e s ( t a b l e a u I).

Lt ~I..

I I I I L I 1,1 t t ......... / .................... i . . . . .

I T a b l e a u I. -(m + SD)

Donn6es

g6n6rales

~

Sexe (H/F) Age (ans) Poids (kg) Traitement (n) Caleium-bloqueurs Nitr6s Diur6tiques B6ta-bloqueurs Pontage coronaire Remplacement valvulaire HEmatocrite de CEC (%) Temp6rature de CEC (°C)

T a b l e a u II. - -

I

dans c h a q u e g r o u p e

Placebo

ATP

3/7 57,7 + 8,9 62,8 + 14,3

6/4 67,1 + 8,4 68,2 + 13,7

4/10 4/10 5/ 10 0/10

2/10 2/10 7 / 10 1/ 10

1/10 9/10 26,4 + 4,1 26,8 + 1,3

3/10 7/10 26,5 + 6,0 27,6 + 1,7

~

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I I RECUPERATION

Fig. 1. - - Evolution de la presslon art6rielle moyenne (Pa, en mmHg) et du d6bit de pompe (DP, en 1 • min-1), au cours et au d6cours de l'administration d'ATP (ligne continue) ou de placebo (ligne discontinue). * = p < 0,05 par rapport ~ la valeur de d6part dans le groupe ATP.

L a r e l a t i o n e n t r e la baisse ( e x p r i m 6 e e n p o u r centage) de la P a p a r r a p p o r t & la v a l e u r basale et la dose d ' A T P a d m i n i s t r 6 e est lin6aire (y = 0,3 x + 13,6) avec u n coefficient de corr61ation significatif (r = 0,9991, n = 3, p < 0,05).

P r e s s i o n art6rielle et d6bit d e p o m p e au c o u r s d e 1'6tude (m + SD)

Avant ATP

ATP 0,012

ATP 0,025 (mg. kg-1 • min-1)

ATP 0,050

R6cup6ration

Pression art6rieUe (mmHg)

groupe placebo 81,9 _ 17,7 ns groupe ATP 82,8 + 12,5

82,0 +_ 17,8 * 66,0 + 14,8

83,8 + 18,9 * 59,8 + 10,6

84,3 ___ 18,4 * 49,0 + 4,7

84,2 + 18,2 ns 90,0 + 17,8

D6bit de pompe (1 • min-1)

groupe placebo 4,7 + 0,9 ns groupe ATP 4,6 + 0,5

4,5 + 0,9 ns 4,7 + 0,4

4,4 + 0,9 ns 4,7 + 0,4

4,4 _+ 1,0 ns 4,9 + 0,6

4,3 + 1,0 ns 4,8 + 0,7

• p < 0,05 entre les groupes.

ADI~NOSINE-TRIPHOSPHATEET CEC DISCUSSION

Cette 6tude d6montre l'effet vasodilatateur art6riel de I'ATP. Cet effet est dose-d6pendant, rapide s'installer et prompt ~ dispara~tre apr~s arr~t de l'administration. En revanche, Faction sur la capacitance vasculaire est nulle. L'ATP partage avec les d6riv6s nitr6s et le nitroprussiate de sodium le m6me m6canisme mol6culaire d'action, ce qui en fait un concurrent potentiel pour l'induction d'une hyp0tension contr616e ou le traitement de certaines hypertensions art6rielles. Ils agissent tous trois par activation de la guanylate cyclase et formation de GMP-cyclique, et sont r6unis dans la classe pharmacologique des nitrovasodilatateurs [2, 13, 17]. Mais leurs effets sur les vaisseaux ne sont pas identiques : le nitroprussiate est surtout art6riolodilatateur, tandis que les d6riv6s nitr6s sont surtout veinodilatateurs [15]. L'effet art6riolodilatateur de I'ATP qui a 6t6 sugg6r6 par de nombreux travaux [1, 2, 5, 8-10, 15] est confirm6 par les r6sultats de cette 6tude. Cette action est d'ailleurs obtenue avec des posologies beaucoup plus faibles que dans les travaux ant6rieurs (0,012 ~ 0,05 versus 1 h 3,6 mg • kg -1 • min -1) [1, 5, 6, 10]. Ceci est h mettre au compte de la C E C . L'hypothermie g6n6rale peut interf6rer avec la pharmacocin6tique de I'ATP ou avec sa pharmacodynamie, mais c'est une insensibilit6 relative des vaisseaux qui est le plus souvent rapport6e pour les m6dicaments vasoactifs [11, 12]. Plus probablement, la suppression de la circulation pulmonaire au cours de la CEC 6vite la m6tabolisation intense que subit I'ATP lors du passage transpulmonaire [2, 6-8, 15]. Les ectonucl6otidases endoth61iales pulmonaires peuvent d6truire I'ATP en un seul passage mais un des produits de d6gradation, l'ad6nosine, poss~de 6galement des propri6t6s vasodilatatrices [2]. Celles-ci expliqueraient, pour certains auteurs [15], la quasi-totalit6 de l'eflet vasodilatateur de I'ATP administr6 par voie i.v. En 61iminant par la CEC un site majeur de m6tabolisation de I'ATP (injection directe du produit dans l'oxyg6nateur et exclusion de la circulation pulmonaire) [12], l'effet vasculaire direct de I'ATP peut 6tre r6v616. Ne disposant pas de dosages plasmatiques des d6riv6s purinergiques, une formation d'ad6nosine m6me partielle ne peut pas 6tre formellement exclue. Toutefois, l'un des patients recevait de la th6ophylline h doses th6rapeutiques efficaces (concentration plasmatique contr616e pendant la CEC ~ 10 i~g • ml-1). La th6ophylline est un antagoniste des r6cepteurs ~ l'ad6nosine (P1)'[2] et elle supprime les effets vasculaires de l'ad6nosine [14]. Ce patient a r6pondu l'administration d'ATP comme les patients ne recevant pas de d6riv6 xanthique (donn6e non montr6e). L a baisse des r6sistances p6riph6riques est donc bien li6e ~ l'action directe de I'ATP sur les vaisseaux r6sistifs. La vasodilatation de I'ATP

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est dose-d6pendante, ce qui explique la facilit6 de titration de son effet rapport6e dans certains travaux exp6rimentaux [9]. Le maintien du d6bit cardiaque pendant l'administration de I'ATP indique l'absence d'effet sur la capacitance veineuse. Pourtant, une relaxation veineuse aprbs application directe d'ATP a 6t6 d6crite par DE MEY et VAN HouTrE [3]. Dans les conditions de notre 6tude en CEC, une r6duction du retour veineux n'a pu 6tre d6montr6e. Celui-ci est m6me mieux pr6serv6 que sous nitroprussiate de sodium dans l'6tude de KIEN et coll. [10] et permet un meilleur d6bit cardiaque lors d'hypotension provoqu6e par I'ATP. Ces r6sultats apparemment contradictoires entre le mod61e ~ tissu isol6 ~> [3] et les modules physiologiques sont compatibles soit par la mise en jeu d'un m6canisme de compensation comme le baror6flexe, soit par l'absence d'activit6 de I'ATP au niveau veineux des modules physiologiques. La stimulation du baror6flexe en r6ponse ~ l'hypotension art6rielle pourrait en effet masquer l'effet veineux direct [12], mais l'absence de tachycardie lors de l'hypotension provoqu6e par I'ATP et l'absence de rebond hypertensif h l'arr6t du traitement [5, 10] sugg6rent au contraire une att6nuation du baror6flexe par I'ATP, sans compter les interf6rences d e l'anesth6sie et de l'hypothermie avec ce r6flexe [11]. En revanche, la d6gradation des d6riv6s purinergiques par l'endoth61ium vasculaire 6tant tr~s rapide, les concentrations plasmatiques d'ATP pourraient 6tre insuffisantes darts le secteur veineux apr6s passage par les r6seaux art6riolocapillaires [15]. En conclusion, I'ATP permet une vasodilatation art6rielle exclusive, rapide, br~ve et dose-d6pendante durant la CEC. Ces propri6t6s placent les agonistes des r6cepteurs P2y en concurrence avec les d6riv6s nitr6s et surtout le nitroprussiate de sodium. Toutefois, en dehors de |'utilisation perCEC, il faudra attendre l'apparition de nouveaux agonistes P2y, en particulier non d6gradables, pour b6n6ficier compl~tement des indications potentielles de ces produits (hypotension contr616e et traitement de l'hypertension art6rielle) lors d'administration i.v.

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ABSTRACT: This study assessed the effects of adenosine triphosphate (ATP) on systemic vascular resistances during the hypothermic cardiopulmonary bypass phase of cardiac surgery. Twenty patients scheduled for cardiac surgery were randomly divided into an ATP group (n = 10), and a placebo group (n = 10). Anaesthesia was similar for all the patients (diazepam, fentanyl and pancuronium). During the heart arrest phase, and as soon as the arterial pressure, the level in the venous return reservoir, and the pump flow rate had all been in steady state for 5 min, ATP or placebo was injected into the venous line of the oxygenator. Injection speed was doubled every three minutes, twice. The following ATP doses were administered : 0.012, 0.025 and 0.05 mg • kg -1 • rain -1. The level in the venous return reservoir was kept constant. Mean arterial pressure (MAP) and pump flow rate (DP) were assessed every half minute. Systemic vascular resistances were calculated with the relationship MAP/DP. Changes in vascular capacitance were directly proportionnal to changes in DP as the heart had been excluded, and all the blood returned to the pump, the blood volume being kept constant. MAP and DP remained unchanged in the placebo group. In the opposite ATP induced a dose-related systemic vasodilation : MAP decreased from 82.8 + 12.5 mmHg (control) to 66.0 + 14.8 mmHg, 59.8 + 10.6 mmHg, and 49.0 + 4.7 mmHg with 0.012, 0.025 and 0.05 m g - k g -1. min -1 ATP respectively. The MAP returned to preinfusion control levels when the ATP infusion was discontinued (90.0 + 17.8 mmHg). The DP, and therefore venous return, did not change, neither during ATP infusion, nor after its discontinuation. These results suggest that, during CPB, ATP induced an arterial dose-related vasodilation, without any effects on the venous system.

[Vascular effects of adenosine-triphosphate].

This study assessed the effects of adenosine triphosphate (ATP) on systemic vascular resistances during the hypothermic cardiopulmonary bypass phase o...
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