Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2014) 43, 190—194
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
USAGE HORS AMM : LE CYTOTEC
Utilisation en gynécologie du misoprostol (hors AMM) Use of misoprostol in gynaecology M. Lesavre∗, G. Legendre , H. Fernandez Service de gynécologie-obstétrique, CHU de Bicêtre, 78, avenue du Général-Leclerc, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France Disponible sur Internet le 13 janvier 2014
MOTS CLÉS Misoprostol ; Dilatation cervicale ; Hystéroscopie ; DIU
KEYWORDS Misoprostol; Cervical priming; Hysteroscopy; IUD
∗
Résumé But. — Faire le point sur l’intérêt de l’utilisation hors AMM du misoprostol en gynécologie et en particulier pour faciliter la dilatation cervicale. Méthode. — Revue de la littérature via PubMed en anglais et en franc ¸ais sur l’utilisation du misoprostol en gynécologie. Résultats. — Les résultats de 3 méta-analyses, d’études randomisées ou de revues de la littérature ont été colligés. Ces résultats montrent que le misoprostol n’a pas d’intérêt scientifiquement prouvé en termes de dilatation cervicale avant un geste par hystéroscopie ou avant la pose d’un dispositif intra-utérin (DIU). Ces résultats sont retrouvés dans le sous-groupe des patientes ménopausées et des patientes nullipares. Il ne permet pas non plus une diminution du taux de complications mais augmente les effets indésirables. Conclusion. — Il ne semble pas indiqué d’utiliser le misoprostol avant un geste gynécologique. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Objectives. — To assess the interest of misoprostol in gynaecology and particularly for cervical priming. Method. — Research in PubMed in English and French about misoprostol and its use in gynaecology. Results. — We summarized the results of 3 meta-analyses, randomized controlled trials and literature review. Results show that misoprostol did not scientifically prove a benefit for cervical priming before hysteroscopy or before intra-uterine device (IUD). Results are the same with post-menopausal or nullipare women. It did not lead either to lower the complications but increase adverse effects. Conclusion. — It is not indicated to use misoprostol for cervical priming in gynaecology. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Lesavre).
0368-2315/$ – see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.11.013
Misoprostol (hors AMM) : utilisation en gynécologie
Introduction L’utilisation du misoprostol en gynécologie concerne surtout la préparation cervicale avant une hystéroscopie (diagnostique ou opératoire) ou avant la pose d’un DIU. Cette utilisation en gynécologie reste actuellement en France hors AMM. Pourtant, son utilisation à des posologies très variables selon le praticien est entrée dans les pratiques de ville et hospitalières, en pensant diminuer le recours à la dilatation cervicale, diminuer les complications et améliorer le bien-être des patientes, surtout lorsqu’il s’agit de patientes ménopausées ou de patientes nullipares. L’objectif de ce guide d’utilisation du misoprostol en gynécologie et hors AMM est de faire le point sur les données scientifiques objectives de la littérature.
Méthodologie Nous avons sélectionné dans PubMed les méta-analyses, les essais contrôlés randomisés et les revues de la littérature en anglais et en franc ¸ais après une recherche proposant les mots-clés : misoprostol, cervical priming, cervical ripening, cervical dilatation, office hysteroscopy, surgical hysteroscopy, post-menopausal women, nullipare women, intra-uterine device (IUD). Le parti a été pris de restreindre la recherche aux articles récents ; la recherche a été faite pour des articles entre 2005 et 2013.
Résultats Les principaux résultats sont ceux de 3 méta-analyses récentes sur le sujet.
Y a-t-il des indications en hystéroscopie diagnostique ou opératoire, en fonction du statut ménopausal ? L’équipe d’Agostini et al. [1] propose une revue de la littérature en distinguant bien les hystéroscopies diagnostiques des hystéroscopies opératoires. Les articles retenus étaient les études comparatives randomisées comparant misoprostol versus placebo. Concernant les hystéroscopies diagnostiques chez les femmes ménopausées, aucune différence significative n’a été mise en évidence en termes de dilatation cervicale spontanée et la mesure objective des forces appliquées pour dilater le col n’était pas significativement différente. Chez les patientes non ménopausées après prise de misoprostol, il existe une amélioration significative de la dilatation cervicale spontanée et la mesure objective des forces appliquées pour dilater le col est plus faible. Le taux de patientes nécessitant une dilatation cervicale avant hystéroscopie est plus faible dans le groupe misoprostol. Dans tous les essais, des effets secondaires en rapport avec le misoprostol sont rapportés et les auteurs concluent qu’en cas d’hystéroscopie diagnostique avec un hystéroscope de faible diamètre, la prise de misoprostol n’est pas justifiée. Concernant les hystéroscopies opératoires, la moitié des études sélectionnées retrouve un avantage à l’utilisation du
191 misoprostol mais il est difficile de conclure que son utilisation systématique soit nécessaire avant une hystéroscopie opératoire. La méta-analyse de Selk et Kroft [2] rassemble les résultats de 7 essais randomisés (soit 568 patientes) misoprostol versus placebo avant une hystéroscopie opératoire. Les posologies varient de 200 à 1000 mcg, toutes les voies d’administration sont prises en compte et les délais sont variables. Les auteurs arrivent à la conclusion que le misoprostol ne facilite pas la dilatation cervicale et ne diminue pas les complications (RR = 0,65 [0,19—2,26]) mais augmente l’inconfort des patientes (effets indésirables du misoprostol à type de crampes abdominales, diarrhées, nausées et saignements préopératoires) (RR = 4,28 [1,43—12,85]). La méta-analyse de Gkrozou et al. [3] rassemble les résultats de 17 essais randomisés, 9 concernant l’hystéroscopie opératoire, 7 l’hystéroscopie diagnostique et un mélange les 2 types d’hystéroscopie. Trois de ces essais concernent les femmes ménopausées. Les voies d’administration du misoprostol sont différentes dans les études (orale, sublinguale ou vaginale) ainsi que la posologie. Les patientes étaient ménopausées ou non. Dans la population totale, ménopausée et non ménopausée, le misoprostol par voie vaginale améliore significativement le besoin de dilatation (RR = 0,75 [0,59—0,96]) mais la différence n’est pas retrouvée dans l’analyse en sous-groupe patiente ménopausée/patiente non ménopausée. Dans le groupe des patientes ménopausées, le besoin de dilatation cervical n’est pas significativement différent avec ou sans misoprostol (RR = 0,73 [IC 95 % : 0,53—1,01]). On note l’essai randomisé en double insu d’Oppegaard et al. [4] qui étudie l’association misoprostol et estrogénothérapie ou estrogénothérapie seule la veille d’une intervention avec dilatation cervicale chez 72 patientes ménopausées. La dilatation cervicale moyenne était de 4,7 mm dans le groupe ayant rec ¸u le placebo et de 5,7 mm dans le groupe misoprostol (p = 0,01). Aucune amélioration n’est retrouvée en termes de durée opératoire ou de temps nécessaire à la dilatation cervicale (RR = 3,01 [—7,45—1,43]). Aucune amélioration en termes de complication : perforation utérine (RR = 0,83 [0,29—2,41]) et déchirure cervicale (RR = 0,47 [0,22—1,01]). Mais dans le sous-groupe des hystéroscopies opératoires, le recours à la dilatation cervicale après misoprostol est diminué (RR = 0,65 [0,49—0,86]) ainsi que le temps opératoire (MD = −1,55 [−3,02—0,007]). Tous les effets indésirables sont significativement augmentés dans le groupe misoprostol (diarrhées, nausées, saignements, douleur et fièvre). La méta-analyse de Polyzos et al. [5] permet de colliger les résultats de 21 essais randomisés (8 concernaient l’hystéroscopie opératoire, 11 l’hystéroscopie diagnostique et 2 mélangeaient l’hystéroscopie opératoire et diagnostique). Cette dernière méta-analyse a l’avantage par rapport aux deux autres de colliger un plus grand nombre d’essais et donc d’augmenter la puissance de l’analyse statistique. Dans le sous-groupe des patientes non ménopausées (11 essais), la prise de misoprostol avant le geste a permis d’éviter une dilatation cervicale (RR = 0,56 [0,34—0,92]) et de limiter les lacérations cervicales (RR = 0,22 [0,09—0,54]).
192 En revanche, dans le groupe des patientes ménopausées (5 essais), aucun bénéfice du misoprostol n’a été retrouvé en termes de dilatation cervicale, de déchirures cervicales ou de perforation utérine. Le misoprostol est pourvoyeur d’effets indésirables de fac ¸on significative. Plus de diarrhées (RR = 6,68 [3,36—13,27]), plus de crampes abdominales (RR = 5,20 [2,66—10,17]), de fièvre (RR = 5,53 [1,45—21,15]) et de saignements (RR = 4,75 [1,89—11,95]). Il existe une méta-analyse spécifique aux hystéroscopies diagnostiques [6]. Elle regroupe 6 articles. Les auteurs concluent que le misoprostol semble améliorer le geste chez des patientes ménopausées lorsque que l’hystéroscopie est réalisée avec un hystéroscope de 5 mm, ce qui n’est pas le cas en France.
Les résultats des études sont discordants sur les bénéfices apportés par le misoprostol en termes de dilatation cervicale. En revanche, elles s’accordent à dire que la misoprostol ne diminue pas les complications liées au geste. Il ne semble pas licite de recommander la prise de misoprostol avant une hystéroscopie diagnostique ou opératoire sauf si l’on craint des difficultés au moment de la dilatation cervicale. Ceci est valable quel que soit le statut ménopausal de la patiente mais l’utilisation du misoprostol associé à une estrogénothérapie pourrait être intéressante pour faciliter la dilatation cervicale chez les patientes ménopausées.
Y a-t-il des indications avant pose d’un DIU ? Une revue systématique chinoise [7] de 14 essais étudie l’intérêt du misoprostol avant retrait d’un DIU chinois (DIU sans fils pour le retrait). Parmi les critères étudiés on retrouve la nécessité ou non d’une dilatation cervicale avant le geste. En fonction des études, le misoprostol a été étudié versus placebo ou versus un groupe témoin ; les doses et les voies d’administration varient. Trois essais ont comparé le misoprostol par voie orale versus un groupe témoin et les résultats sur le besoin d’une dilatation cervicale sont contradictoires : selon le premier, il n’existe pas de différence significative après prise de misoprostol (RR = 0,88 ; IC 95 % : 0,42—1,82) ; selon le deuxième, le misoprostol diminue significativement le besoin de dilatation cervicale (RR = 0,32 ; IC 95 % : 0,18—0,57) et selon le troisième, les lésions cervicales sont plus fréquentes dans le groupe témoin (RR = 0,09 ; IC 95 % : 0,01—0,67). Dans les études comparant le misoprostol par voie vaginale à un groupe témoin, il ressort que cette voie d’administration permet de réduire le recours à la dilatation cervicale (RR = 0,33 ; IC 95 % : 0,15—0,73). Dans les études comparant le misoprostol par voie rectale par rapport à un placebo, il y a significativement moins besoin de dilatation cervicale dans le groupe misoprostol (RR = 0,36 ; IC 95 % : 0,21—0,63).
M. Lesavre et al.
Le misoprostol facilite le retrait des DIU chinois mais ces résultats ne sont pas transposables pour la pose des DIU habituellement utilisés dans notre pays.
Un article [8] permet de colliger les résultats de 6 essais randomisés. Qu’il s’agisse de DIU au cuivre et de DIU au lévonorgestrel, l’administration de misoprostol ne facilite pas leur insertion mais favorise l’apparition des effets indésirables. Une étude randomisée [9] en double insu étudie l’intérêt du misoprostol dans le remplacement des DIU au lévonorgestrel. Les patientes du groupe misoprostol recevaient une dose unique de 400 microgrammes de misoprostol par voie sublinguale 3 heures avant le changement de DIU. L’insertion du DIU n’était pas plus facile dans le groupe misoprostol que dans le groupe témoin (p = 1,0).
Le misoprostol n’est pas indiqué pour faciliter la pose d’un DIU (au cuivre ou au lévonorgestrel) mais augmente les crampes abdominales, les diarrhées et les nausées.
On retrouve 3 essais randomisés concernant la pose de DIU chez des patientes nullipares et un essai concernant des patientes n’ayant jamais accouché par voie naturelle. Le premier essai [9] inclut 35 patientes nullipares recevant 400 mcg de misoprostol versus un placebo 90 min avant la pose du DIU. Le principal critère de jugement est la douleur et aucune différence significative n’est montrée alors que les patientes du groupe misoprostol se plaignent de nausées et de douleurs. Le deuxième essai [10] compare l’association misoprostol + AINS versus AINS seuls une heure avant la pose d’un DIU au cuivre chez 80 patientes nullipares. Les résultats montrent que la prise de misoprostol facilite l’insertion du DIU (p = 0,039) sans qu’il y ait une différence sur la douleur ressentie par les patientes. Les effets secondaires sont les mêmes dans les 2 groupes sauf les frissons qui sont plus fréquents dans le groupe misoprostol (p = 0,008). Les auteurs concluent donc que le misoprostol facilite l’insertion des DIU et réduit le nombre d’échec. Le dernier essai [11] a inclus 108 patientes nullipares avant insertion d’un DIU au cuivre ou au lévonorgestrel après 400 mcg de misoprostol versus placebo 3—4 heures avant la pose. Aucune différence significative n’a été retrouvée sur la facilité d’insertion, la douleur au moment de la pose. En revanche la douleur avant la pose est plus importante dans le groupe misoprostol. Les auteurs ne recommandent donc pas le misoprostol avant pose de DIU. Kalampokas et al. [12] rassemblent 55 patientes n’ayant jamais accouché par voie naturelle et étudient l’effet de 200 mcg de misoprostol par voie vaginale 12 heures avant une hystéroscopie diagnostique ou opératoire. Les auteurs retrouvent une dilatation spontanée plus importante, moins de complication et moins d’échec dans le groupe misoprostol. Ils concluent donc que le misoprostol présente un avantage chez les patientes nullipares.
Misoprostol (hors AMM) : utilisation en gynécologie Uckuyu et al. [13] a rassemblé 60 patientes n’ayant accouché que par césarienne. Trente-deux ont rec ¸u 400 microgrammes de misoprostol par voie vaginale et 28 ont rec ¸u un placebo. Les auteurs retrouvent une meilleure dilatation spontanée dans le groupe misoprostol (p = 0,0001) et une diminution du taux d’échec et de complication (p = 0,01).
Il semble impossible de tirer une conclusion quant à l’intérêt de l’utilisation du misoprostol chez les patientes nullipares avant pose de DIU ou hystéroscopie.
Les complications Les complications pouvant être attendues sont les perforations utérines, les faux trajets et les lacérations ou déchirures du col. La méta-analyse de Gkrozou [3] montre une absence de différence significative lors d’hystéroscopie (diagnostique et opératoire), pour les perforations utérines (RR = 0,83 [0,29—2,41]) et pour les déchirures cervicales (RR = 0,47 [0,22—1,01]). Dans la méta-analyse de Selk et Kroft [2], le RR de complication est de 0,65 [0,19—2,26] et n’est donc pas significatif. La méta-analyse de Polyzos et al. [5] retrouve significativement moins de déchirure cervicale (RR = 0,40 [0,21—0,74]). Cette différence n’est retrouvée que dans le sous-groupe des femmes ménopausées que ce soit avec hystéroscopie diagnostique ou opératoire (RR = 1,15 [0,40—3,29]). Le risque de perforation utérine n’est pas significativement différent (RR = 0,69 [0,28—1,72]).
Il n’est pas licite de recommander l’utilisation du misoprostol afin de diminuer les complications secondaires à l’hystéroscopie.
La posologie L’étude de Hou et al. [7] rapporte un article comparant l’administration du misoprostol par voie vaginale avant retrait de DIU à 600 mcg versus 200 mcg. Aucune différence n’est montrée pour la facilité de retrait du DIU (RR = 0,96 [0,89—1,03]), de besoin de dilatation cervicale (RR = 1,27 [0,68—2,35]) ou de douleur (RR = 4,93 [0,24—100,94]).
193 les 3 groupes. Le temps de dilatation, les effets indésirables habituels et les complications sont les mêmes dans les 3 groupes. Dans l’étude de Hou et al. [7] concernant le retrait de DIU chinois, les auteurs rapportent un essai comparant la voie vaginale et la voie per os. Aucune différence n’est montrée en termes de facilité de retrait (RR = 0,97 [0,89—1,05]), de nécessité de dilatation (RR = 0,91 [0,63—1,30]), de douleur (RR = 1,17 [0,56—2,44]) ou de diarrhées (RR = 2,87 [0,12—69,26]). Par contre les nausées sont plus fréquentes après prise de misoprostol par voie orale (RR = 17,58 [2,37—130,18]). Ils rapportent également un essai comparant la voie orale avec la voie sublinguale. Les 2 voies d’administration étaient identiques en termes de besoin de dilatation ou de diarrhées mais les nausées étaient plus fréquentes par voie orale (RR = 20,10 [1,20—336,27]). Ce même essai a comparé les voies sublinguale et vaginale sans retrouver de différence en termes de facilité de dilatation (RR = 0,86 [0,30—2,41]).
Il n’est pas licite de proposer une voie d’administration du misoprostol plutôt qu’une autre dans son utilisation en gynécologie.
Les associations avec d’autres traitements/antidouleurs Il n’existe pas d’étude comparant les effets des différents antidouleurs. L’étude de Sääv et al. [10] étudie le diclofénac seul (100 mg) ou associé à 400 mcg misoprostol par voie sublinguale 1 heure avant pose d’un DIU au cuivre chez 80 patientes (2 groupes de 40) nullipares ou multipares. Si la dilatation jusqu’à la bougie no 4 était facile (sans résistance), il n’y avait pas différence entre les 2 groupes (p = 0,44) mais quand cette dilatation était considérée comme difficile, il y avait une différence significative en faveur du misoprostol (p = 0,039). Le seul effet indésirable plus fréquent dans le groupe misoprostol était les tremblements (p = 0,008). La comparaison de la douleur (VAS) ne montrait pas de différence significative (VAS = 7 versus 6,5 ; p = 0,20).
Il ne semble pas licite de recommander l’association du misoprostol au diclofénac (AINS) avant une pose de DIU au cuivre.
La voie d’administration Une étude randomisée [14] compare les différentes voies d’administration. Elle concerne 141 patientes non ménopausées devant subir une hystéroscopie opératoire. Le protocole prévoit 400 mcg de misoprostol 2—4 heures avant le geste par voie vaginale, orale ou sublinguale. La dilatation cervicale spontanée n’est pas statistiquement différente dans
Le misoprostol comparé aux autres moyens de dilatation cervicale Une étude [15] compare l’utilisation des laminaires comparée au misoprostol avant une hystéroscopie opératoire. Plus de patientes avaient besoin d’une dilatation cervicale avant le geste dans le groupe misoprostol par rapport au groupe
194 laminaire. Nausées, vomissements et diarrhées étaient communs dans le groupe misoprostol mais les frissons et les maux de tête étaient fréquents de fac ¸on équivalente dans les 2 groupes.
Sur cette seule étude, il ne semble pas licite de préférer un moyen de dilatation cervicale plutôt qu’un autre avant une hystéroscopie opératoire.
L’acceptabilité des patientes Aucune étude n’a été retrouvée.
Le délai d’action On note l’absence d’étude sur le délai d’action du misoprostol.
Conclusion Il semble important de proposer un guide d’utilisation du misoprostol en gynécologie puisque l’AMM dans cette spécialité n’a jamais été demandée, bien que cette molécule soit très utilisée en pratique courante (avant un geste hystéroscopique ou avant pose d’un DIU en particulier). La revue de la littérature à ce sujet retrouve pourtant plusieurs articles scientifiques bien menés. L’étude et la synthèse de ceux-ci nous amènent à ne pas proposer de misoprostol systématiquement avant un geste gynécologique. Le misoprostol ne semble en effet ni faciliter la technique ni éviter les éventuelles complications mais au contraire augmente l’inconfort des patientes par les effets indésirables engendrés. Ces conclusions restent vraies dans le groupe des patientes ménopausées et des patientes nullipares. Cependant, le misoprostol pourrait favoriser la préparation cervicale avant une hystéroscopie attendue difficile, en particulier chez les patientes non ménopausées.
Références [1] Agostini A, Blanc K, Ronda I, Capelle M, Cravello L, Blanc B. Cervical ripening using misoprostol before hysteroscopy. Gynecol Obstet Fertil 2006;34:49—53. [2] Selk A, Kroft J. Misoprostol in operative hysteroscopy: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2011;118:941—9.
M. Lesavre et al. [3] Gkrozou F, Koliopoulos G, Vrekoussis T, Valasoulis G, Lavasidis L, Navrozoglou I, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized studies comparing misoprostol versus placebo for cervical ripening prior to hysteroscopy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011;158:17—23. [4] Oppegaard KS, Lieng M, Berg A, Istre O, Qvigstad E, Nesheim BI. A combination of misoprostol and estradiol for preoperative cervical ripening in postmenopausal women: a randomised controlled trial. BJOG 2010;117:53—61. [5] Polyzos NP, Zavos A, Valachis A, Dragamestianos C, Blockeel C, Stoop D, et al. Misoprostol prior to hysteroscopy in premenopausal and post-menopausal women. A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2012;18:393—404. [6] Cooper NAM, Smith P, Khan KS, Clark TJ. Does cervical preparation before outpatient hysteroscopy reduce women’s pain experience? A systematic review. BJOG 2011;118:1292—301. [7] Hou SP, Chen OJ, Huang LH, Cheng LN, Teng YC. Medical methods for cervical ripening before the removal of intrauterine devices in postmenopausal women: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013;169:130—42. [8] Waddington A, Reid R. More harm than good: the lack of evidence for administering misoprostol prior to IUD insertion. J Obstet Gynaecol Can 2012;34:1177—9. [9] Edelman AB, Schaefer E, Olson A, Van Houten L, Bednarek P, Leclair C, et al. Effects of prophylactic misoprostol administration prior to intrauterine device insertion in nulliparous women. Contraception 2011;84:234—9. [10] Sääv I, Aronsson A, Marions L, Stephansson O, GemzellDanielsson K. Cervical priming with sublingual misoprostol prior to insertion of an intrauterine device in nulliparous women: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2007;22: 2647—52. [11] Swenson C, Turok DK, Ward K, Jacobson JC, Dermish A. Self-administered misoprostol or placebo before intrauterine device insertion in nulliparous women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2012;120:341—7. [12] Kalampokas E, Sofoudis C, Antonogeorgos G, Panoulis K, Aravantinos L, Grigoriou O, et al. A randomized controlled trial for cervical priming using vaginal misoprostol prior to hysteroscopy in women who have only undergone cesarean section. Arch Gynecol Obstet 2012;286:853—7. [13] Uckuyu A, Ozcimen EE, Sevinc FC, Zeyneloglu HB. Efficacy of vaginal misoprostol before hysteroscopy for cervical priming in patients who have undergone cesarean section and no vaginal deliveries. J Minim Invasive Gynecol 2008;15: 472—5. [14] Lee YY, Kim TJ, Kang H, Choi CH, Lee JW, Kim BG, et al. The use of misoprostol before hysteroscopic surgery in nonpregnant premenopausal women: a randomized comparison of sublingual, oral and vaginal administrations. Hum Reprod 2010;25:1942—8. [15] Lin YH, Hwang JL, Seow KM, Huang LW, Chen HJ, Hsieh BC. Laminaria tent vs misoprostol for cervical priming before hysteroscopy: randomized study. J Minim Invasive Gynecol 2009;16:708—12.
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MOTS CLÉS Misoprostol ; Dilatation cervicale ; Hystéroscopie ; DIU
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Misoprostol (hors AMM) : utilisation en gynécologie
Introduction L’utilisation du misoprostol en gynécologie concerne surtout la préparation cervicale avant une hystéroscopie (diagnostique ou opératoire) ou avant la pose d’un DIU. Cette utilisation en gynécologie reste actuellement en France hors AMM. Pourtant, son utilisation à des posologies très variables selon le praticien est entrée dans les pratiques de ville et hospitalières, en pensant diminuer le recours à la dilatation cervicale, diminuer les complications et améliorer le bien-être des patientes, surtout lorsqu’il s’agit de patientes ménopausées ou de patientes nullipares. L’objectif de ce guide d’utilisation du misoprostol en gynécologie et hors AMM est de faire le point sur les données scientifiques objectives de la littérature.
Méthodologie Nous avons sélectionné dans PubMed les méta-analyses, les essais contrôlés randomisés et les revues de la littérature en anglais et en franc ¸ais après une recherche proposant les mots-clés : misoprostol, cervical priming, cervical ripening, cervical dilatation, office hysteroscopy, surgical hysteroscopy, post-menopausal women, nullipare women, intra-uterine device (IUD). Le parti a été pris de restreindre la recherche aux articles récents ; la recherche a été faite pour des articles entre 2005 et 2013.
Résultats Les principaux résultats sont ceux de 3 méta-analyses récentes sur le sujet.
Y a-t-il des indications en hystéroscopie diagnostique ou opératoire, en fonction du statut ménopausal ? L’équipe d’Agostini et al. [1] propose une revue de la littérature en distinguant bien les hystéroscopies diagnostiques des hystéroscopies opératoires. Les articles retenus étaient les études comparatives randomisées comparant misoprostol versus placebo. Concernant les hystéroscopies diagnostiques chez les femmes ménopausées, aucune différence significative n’a été mise en évidence en termes de dilatation cervicale spontanée et la mesure objective des forces appliquées pour dilater le col n’était pas significativement différente. Chez les patientes non ménopausées après prise de misoprostol, il existe une amélioration significative de la dilatation cervicale spontanée et la mesure objective des forces appliquées pour dilater le col est plus faible. Le taux de patientes nécessitant une dilatation cervicale avant hystéroscopie est plus faible dans le groupe misoprostol. Dans tous les essais, des effets secondaires en rapport avec le misoprostol sont rapportés et les auteurs concluent qu’en cas d’hystéroscopie diagnostique avec un hystéroscope de faible diamètre, la prise de misoprostol n’est pas justifiée. Concernant les hystéroscopies opératoires, la moitié des études sélectionnées retrouve un avantage à l’utilisation du
191 misoprostol mais il est difficile de conclure que son utilisation systématique soit nécessaire avant une hystéroscopie opératoire. La méta-analyse de Selk et Kroft [2] rassemble les résultats de 7 essais randomisés (soit 568 patientes) misoprostol versus placebo avant une hystéroscopie opératoire. Les posologies varient de 200 à 1000 mcg, toutes les voies d’administration sont prises en compte et les délais sont variables. Les auteurs arrivent à la conclusion que le misoprostol ne facilite pas la dilatation cervicale et ne diminue pas les complications (RR = 0,65 [0,19—2,26]) mais augmente l’inconfort des patientes (effets indésirables du misoprostol à type de crampes abdominales, diarrhées, nausées et saignements préopératoires) (RR = 4,28 [1,43—12,85]). La méta-analyse de Gkrozou et al. [3] rassemble les résultats de 17 essais randomisés, 9 concernant l’hystéroscopie opératoire, 7 l’hystéroscopie diagnostique et un mélange les 2 types d’hystéroscopie. Trois de ces essais concernent les femmes ménopausées. Les voies d’administration du misoprostol sont différentes dans les études (orale, sublinguale ou vaginale) ainsi que la posologie. Les patientes étaient ménopausées ou non. Dans la population totale, ménopausée et non ménopausée, le misoprostol par voie vaginale améliore significativement le besoin de dilatation (RR = 0,75 [0,59—0,96]) mais la différence n’est pas retrouvée dans l’analyse en sous-groupe patiente ménopausée/patiente non ménopausée. Dans le groupe des patientes ménopausées, le besoin de dilatation cervical n’est pas significativement différent avec ou sans misoprostol (RR = 0,73 [IC 95 % : 0,53—1,01]). On note l’essai randomisé en double insu d’Oppegaard et al. [4] qui étudie l’association misoprostol et estrogénothérapie ou estrogénothérapie seule la veille d’une intervention avec dilatation cervicale chez 72 patientes ménopausées. La dilatation cervicale moyenne était de 4,7 mm dans le groupe ayant rec ¸u le placebo et de 5,7 mm dans le groupe misoprostol (p = 0,01). Aucune amélioration n’est retrouvée en termes de durée opératoire ou de temps nécessaire à la dilatation cervicale (RR = 3,01 [—7,45—1,43]). Aucune amélioration en termes de complication : perforation utérine (RR = 0,83 [0,29—2,41]) et déchirure cervicale (RR = 0,47 [0,22—1,01]). Mais dans le sous-groupe des hystéroscopies opératoires, le recours à la dilatation cervicale après misoprostol est diminué (RR = 0,65 [0,49—0,86]) ainsi que le temps opératoire (MD = −1,55 [−3,02—0,007]). Tous les effets indésirables sont significativement augmentés dans le groupe misoprostol (diarrhées, nausées, saignements, douleur et fièvre). La méta-analyse de Polyzos et al. [5] permet de colliger les résultats de 21 essais randomisés (8 concernaient l’hystéroscopie opératoire, 11 l’hystéroscopie diagnostique et 2 mélangeaient l’hystéroscopie opératoire et diagnostique). Cette dernière méta-analyse a l’avantage par rapport aux deux autres de colliger un plus grand nombre d’essais et donc d’augmenter la puissance de l’analyse statistique. Dans le sous-groupe des patientes non ménopausées (11 essais), la prise de misoprostol avant le geste a permis d’éviter une dilatation cervicale (RR = 0,56 [0,34—0,92]) et de limiter les lacérations cervicales (RR = 0,22 [0,09—0,54]).
192 En revanche, dans le groupe des patientes ménopausées (5 essais), aucun bénéfice du misoprostol n’a été retrouvé en termes de dilatation cervicale, de déchirures cervicales ou de perforation utérine. Le misoprostol est pourvoyeur d’effets indésirables de fac ¸on significative. Plus de diarrhées (RR = 6,68 [3,36—13,27]), plus de crampes abdominales (RR = 5,20 [2,66—10,17]), de fièvre (RR = 5,53 [1,45—21,15]) et de saignements (RR = 4,75 [1,89—11,95]). Il existe une méta-analyse spécifique aux hystéroscopies diagnostiques [6]. Elle regroupe 6 articles. Les auteurs concluent que le misoprostol semble améliorer le geste chez des patientes ménopausées lorsque que l’hystéroscopie est réalisée avec un hystéroscope de 5 mm, ce qui n’est pas le cas en France.
Les résultats des études sont discordants sur les bénéfices apportés par le misoprostol en termes de dilatation cervicale. En revanche, elles s’accordent à dire que la misoprostol ne diminue pas les complications liées au geste. Il ne semble pas licite de recommander la prise de misoprostol avant une hystéroscopie diagnostique ou opératoire sauf si l’on craint des difficultés au moment de la dilatation cervicale. Ceci est valable quel que soit le statut ménopausal de la patiente mais l’utilisation du misoprostol associé à une estrogénothérapie pourrait être intéressante pour faciliter la dilatation cervicale chez les patientes ménopausées.
Y a-t-il des indications avant pose d’un DIU ? Une revue systématique chinoise [7] de 14 essais étudie l’intérêt du misoprostol avant retrait d’un DIU chinois (DIU sans fils pour le retrait). Parmi les critères étudiés on retrouve la nécessité ou non d’une dilatation cervicale avant le geste. En fonction des études, le misoprostol a été étudié versus placebo ou versus un groupe témoin ; les doses et les voies d’administration varient. Trois essais ont comparé le misoprostol par voie orale versus un groupe témoin et les résultats sur le besoin d’une dilatation cervicale sont contradictoires : selon le premier, il n’existe pas de différence significative après prise de misoprostol (RR = 0,88 ; IC 95 % : 0,42—1,82) ; selon le deuxième, le misoprostol diminue significativement le besoin de dilatation cervicale (RR = 0,32 ; IC 95 % : 0,18—0,57) et selon le troisième, les lésions cervicales sont plus fréquentes dans le groupe témoin (RR = 0,09 ; IC 95 % : 0,01—0,67). Dans les études comparant le misoprostol par voie vaginale à un groupe témoin, il ressort que cette voie d’administration permet de réduire le recours à la dilatation cervicale (RR = 0,33 ; IC 95 % : 0,15—0,73). Dans les études comparant le misoprostol par voie rectale par rapport à un placebo, il y a significativement moins besoin de dilatation cervicale dans le groupe misoprostol (RR = 0,36 ; IC 95 % : 0,21—0,63).
M. Lesavre et al.
Le misoprostol facilite le retrait des DIU chinois mais ces résultats ne sont pas transposables pour la pose des DIU habituellement utilisés dans notre pays.
Un article [8] permet de colliger les résultats de 6 essais randomisés. Qu’il s’agisse de DIU au cuivre et de DIU au lévonorgestrel, l’administration de misoprostol ne facilite pas leur insertion mais favorise l’apparition des effets indésirables. Une étude randomisée [9] en double insu étudie l’intérêt du misoprostol dans le remplacement des DIU au lévonorgestrel. Les patientes du groupe misoprostol recevaient une dose unique de 400 microgrammes de misoprostol par voie sublinguale 3 heures avant le changement de DIU. L’insertion du DIU n’était pas plus facile dans le groupe misoprostol que dans le groupe témoin (p = 1,0).
Le misoprostol n’est pas indiqué pour faciliter la pose d’un DIU (au cuivre ou au lévonorgestrel) mais augmente les crampes abdominales, les diarrhées et les nausées.
On retrouve 3 essais randomisés concernant la pose de DIU chez des patientes nullipares et un essai concernant des patientes n’ayant jamais accouché par voie naturelle. Le premier essai [9] inclut 35 patientes nullipares recevant 400 mcg de misoprostol versus un placebo 90 min avant la pose du DIU. Le principal critère de jugement est la douleur et aucune différence significative n’est montrée alors que les patientes du groupe misoprostol se plaignent de nausées et de douleurs. Le deuxième essai [10] compare l’association misoprostol + AINS versus AINS seuls une heure avant la pose d’un DIU au cuivre chez 80 patientes nullipares. Les résultats montrent que la prise de misoprostol facilite l’insertion du DIU (p = 0,039) sans qu’il y ait une différence sur la douleur ressentie par les patientes. Les effets secondaires sont les mêmes dans les 2 groupes sauf les frissons qui sont plus fréquents dans le groupe misoprostol (p = 0,008). Les auteurs concluent donc que le misoprostol facilite l’insertion des DIU et réduit le nombre d’échec. Le dernier essai [11] a inclus 108 patientes nullipares avant insertion d’un DIU au cuivre ou au lévonorgestrel après 400 mcg de misoprostol versus placebo 3—4 heures avant la pose. Aucune différence significative n’a été retrouvée sur la facilité d’insertion, la douleur au moment de la pose. En revanche la douleur avant la pose est plus importante dans le groupe misoprostol. Les auteurs ne recommandent donc pas le misoprostol avant pose de DIU. Kalampokas et al. [12] rassemblent 55 patientes n’ayant jamais accouché par voie naturelle et étudient l’effet de 200 mcg de misoprostol par voie vaginale 12 heures avant une hystéroscopie diagnostique ou opératoire. Les auteurs retrouvent une dilatation spontanée plus importante, moins de complication et moins d’échec dans le groupe misoprostol. Ils concluent donc que le misoprostol présente un avantage chez les patientes nullipares.
Misoprostol (hors AMM) : utilisation en gynécologie Uckuyu et al. [13] a rassemblé 60 patientes n’ayant accouché que par césarienne. Trente-deux ont rec ¸u 400 microgrammes de misoprostol par voie vaginale et 28 ont rec ¸u un placebo. Les auteurs retrouvent une meilleure dilatation spontanée dans le groupe misoprostol (p = 0,0001) et une diminution du taux d’échec et de complication (p = 0,01).
Il semble impossible de tirer une conclusion quant à l’intérêt de l’utilisation du misoprostol chez les patientes nullipares avant pose de DIU ou hystéroscopie.
Les complications Les complications pouvant être attendues sont les perforations utérines, les faux trajets et les lacérations ou déchirures du col. La méta-analyse de Gkrozou [3] montre une absence de différence significative lors d’hystéroscopie (diagnostique et opératoire), pour les perforations utérines (RR = 0,83 [0,29—2,41]) et pour les déchirures cervicales (RR = 0,47 [0,22—1,01]). Dans la méta-analyse de Selk et Kroft [2], le RR de complication est de 0,65 [0,19—2,26] et n’est donc pas significatif. La méta-analyse de Polyzos et al. [5] retrouve significativement moins de déchirure cervicale (RR = 0,40 [0,21—0,74]). Cette différence n’est retrouvée que dans le sous-groupe des femmes ménopausées que ce soit avec hystéroscopie diagnostique ou opératoire (RR = 1,15 [0,40—3,29]). Le risque de perforation utérine n’est pas significativement différent (RR = 0,69 [0,28—1,72]).
Il n’est pas licite de recommander l’utilisation du misoprostol afin de diminuer les complications secondaires à l’hystéroscopie.
La posologie L’étude de Hou et al. [7] rapporte un article comparant l’administration du misoprostol par voie vaginale avant retrait de DIU à 600 mcg versus 200 mcg. Aucune différence n’est montrée pour la facilité de retrait du DIU (RR = 0,96 [0,89—1,03]), de besoin de dilatation cervicale (RR = 1,27 [0,68—2,35]) ou de douleur (RR = 4,93 [0,24—100,94]).
193 les 3 groupes. Le temps de dilatation, les effets indésirables habituels et les complications sont les mêmes dans les 3 groupes. Dans l’étude de Hou et al. [7] concernant le retrait de DIU chinois, les auteurs rapportent un essai comparant la voie vaginale et la voie per os. Aucune différence n’est montrée en termes de facilité de retrait (RR = 0,97 [0,89—1,05]), de nécessité de dilatation (RR = 0,91 [0,63—1,30]), de douleur (RR = 1,17 [0,56—2,44]) ou de diarrhées (RR = 2,87 [0,12—69,26]). Par contre les nausées sont plus fréquentes après prise de misoprostol par voie orale (RR = 17,58 [2,37—130,18]). Ils rapportent également un essai comparant la voie orale avec la voie sublinguale. Les 2 voies d’administration étaient identiques en termes de besoin de dilatation ou de diarrhées mais les nausées étaient plus fréquentes par voie orale (RR = 20,10 [1,20—336,27]). Ce même essai a comparé les voies sublinguale et vaginale sans retrouver de différence en termes de facilité de dilatation (RR = 0,86 [0,30—2,41]).
Il n’est pas licite de proposer une voie d’administration du misoprostol plutôt qu’une autre dans son utilisation en gynécologie.
Les associations avec d’autres traitements/antidouleurs Il n’existe pas d’étude comparant les effets des différents antidouleurs. L’étude de Sääv et al. [10] étudie le diclofénac seul (100 mg) ou associé à 400 mcg misoprostol par voie sublinguale 1 heure avant pose d’un DIU au cuivre chez 80 patientes (2 groupes de 40) nullipares ou multipares. Si la dilatation jusqu’à la bougie no 4 était facile (sans résistance), il n’y avait pas différence entre les 2 groupes (p = 0,44) mais quand cette dilatation était considérée comme difficile, il y avait une différence significative en faveur du misoprostol (p = 0,039). Le seul effet indésirable plus fréquent dans le groupe misoprostol était les tremblements (p = 0,008). La comparaison de la douleur (VAS) ne montrait pas de différence significative (VAS = 7 versus 6,5 ; p = 0,20).
Il ne semble pas licite de recommander l’association du misoprostol au diclofénac (AINS) avant une pose de DIU au cuivre.
La voie d’administration Une étude randomisée [14] compare les différentes voies d’administration. Elle concerne 141 patientes non ménopausées devant subir une hystéroscopie opératoire. Le protocole prévoit 400 mcg de misoprostol 2—4 heures avant le geste par voie vaginale, orale ou sublinguale. La dilatation cervicale spontanée n’est pas statistiquement différente dans
Le misoprostol comparé aux autres moyens de dilatation cervicale Une étude [15] compare l’utilisation des laminaires comparée au misoprostol avant une hystéroscopie opératoire. Plus de patientes avaient besoin d’une dilatation cervicale avant le geste dans le groupe misoprostol par rapport au groupe
194 laminaire. Nausées, vomissements et diarrhées étaient communs dans le groupe misoprostol mais les frissons et les maux de tête étaient fréquents de fac ¸on équivalente dans les 2 groupes.
Sur cette seule étude, il ne semble pas licite de préférer un moyen de dilatation cervicale plutôt qu’un autre avant une hystéroscopie opératoire.
L’acceptabilité des patientes Aucune étude n’a été retrouvée.
Le délai d’action On note l’absence d’étude sur le délai d’action du misoprostol.
Conclusion Il semble important de proposer un guide d’utilisation du misoprostol en gynécologie puisque l’AMM dans cette spécialité n’a jamais été demandée, bien que cette molécule soit très utilisée en pratique courante (avant un geste hystéroscopique ou avant pose d’un DIU en particulier). La revue de la littérature à ce sujet retrouve pourtant plusieurs articles scientifiques bien menés. L’étude et la synthèse de ceux-ci nous amènent à ne pas proposer de misoprostol systématiquement avant un geste gynécologique. Le misoprostol ne semble en effet ni faciliter la technique ni éviter les éventuelles complications mais au contraire augmente l’inconfort des patientes par les effets indésirables engendrés. Ces conclusions restent vraies dans le groupe des patientes ménopausées et des patientes nullipares. Cependant, le misoprostol pourrait favoriser la préparation cervicale avant une hystéroscopie attendue difficile, en particulier chez les patientes non ménopausées.
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