DOI: 10.5301/uro.5000073
Urologia 2014 ; 81 ( 2 ): 93-98
FOcus on
review
Calcolosi urinaria e infezione Alberto Trinchieri S.C. Urologia, Ospedale A. Manzoni, Lecco - Italy
Urinary calculi and infection Infection urinary stones resulting from urease-producing bacteria are composed by struvite and/or carbonate apatite. Bacterial urease splits urea and promotes the formation of ammonia and carbon dioxide leading to urine alkalinization and formation of phosphate salts. Proteus species are ureaseproducers, whereas a limited number of strains of other Gram negative and positive species may produce urease. Ureaplasma urealyticum and Corynebacterium urealyticum are urease-producers that are not isolated by conventional urine cultures, but require specific tests for identification. Primary treatment requires surgical removal of stones as complete as possible. Extracorporeal and endoscopic treatments are usually preferred, while open surgery is actually limited to few selected cases. Residual stones or fragments should be treated by chemolysis via ureteral catheter or nephrostomy or administration of citrate salts in order to achieve a stone-free renal unit. Postoperatively, recurrent urinary tract infection should be treated with appropriate antibiotic treatment although long-term antibiotic prophylaxis can cause resistance. Urinary acidification has been proposed for the prophylaxis of infection stones, but long-term acidification is difficult to achieve in urine infected by urease-producing bacteria. Urease inhibitors lead to prevention and/or dissolution of stones and encrustations in patients with infection by urea-splitting bacteria, but their use is limited by their toxicity. The administration of citrate salts involves an increase of the value of nucleation pH (pHn), that is the pH value at which calcium and magnesium phosphate crystallization occurs, in a greater way than the corresponding increase in the urinary pH due to its alkalinizing effect and resulting in a reduction of the risk of struvite crystallization. In conclusion prevention of the recurrence of infection stones can be achieved by an integrated approach tailored on the single patient. Complete clearance of the stone must be achieved by primary surgical procedure and residual fragments should be extensively treated. In the case of persistent infection, conservative measures, such as acidification and urease inhibitors or citrate administration, should be adopted to minimize its effect on urinary saturation with respect to struvite. Key words: Urinary calculi, Infection, Struvite, Urease Parole chiave: Calcoli urinari, Infezione, Struvite, Ureasi Accepted: May 5, 2014
Definizione La calcolosi urinaria può associarsi a infezioni delle vie urinarie a causa della stasi urinaria secondaria all’ostruzione del tratto urinario e/o della presenza del calcolo stesso che
agisce come corpo estraneo favorendo la formazione di un biofilm batterico sulla sua superficie (1). D’altra parte, le manovre endourologiche richieste per la frantumazione e la rimozione dei calcoli possono essere, da sole, causa di contaminazione del tratto urinario e di infezione. Tuttavia,
© 2014 Wichtig Publishing - ISSN 0391-5603
93
Calcoli da infezione
in alcuni casi, l’associazione tra calcolosi e infezione è più stretta, a causa dell’attività ureasica di alcuni ceppi batterici che sono in grado di scindere l’urea con la formazione, in ambiente acquoso, di ioni ammonio e di anidride carbonica (2). Conseguentemente all’azione dell’ureasi, si creano un aumento dei valori del pH urinario e un aumento della concentrazione degli ioni ammonio, con sovrasaturazione e cristallizzazione di struvite (triplofosfato-ammoniomagnesiaco) e carbonato apatite.
Eziologia Le infezioni urinarie in presenza di calcolosi presentano l’abituale spettro batterico delle infezioni complicate, ove prevale la presenza di Escherichia coli, pur in percentuale inferiore rispetto a quella osservata in caso di infezioni non complicate. In minori percentuali possono essere isolati altri Gram negativi (Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus e Pseudomonas spp.) e anche Gram positivi (Streptococcus faecalis). Sono dotati di attività ureasica tutti i ceppi di Proteus spp. e, con minore frequenza, quelli di Klebsiella e Citrobacter spp. e, raramente, di Pseudomonas ed Escherichia coli. L’attività ureasica è presente anche in alcuni patogeni atipici, come Ureaplasma urealyticum e Corynebacterium urealyticum. In studi sperimentali Ureaplasma urealyticum è stato in grado di aumentare i valori del pH urinario e di indurre la formazione di cristalli e la rapida formazione di concrezioni litiasiche. In alcuni casi, in presenza di calcoli da infezione, Ureaplasma urealyticum è l’unico patogeno isolato nelle urine. Corynebacterium urealyticum rappresenta un altro patogeno isolato poco frequente, che può provocare la formazione di incrostazioni nel tratto urinario (cistite o pielite incrostante). Si tratta di germi che colonizzano le urine di pazienti immunodepressi (trapianto renale, anziano) o sottoposti a precedenti strumentazioni delle vie urinarie o a prolungati trattamenti antibiotici. La presenza di questi patogeni atipici non può essere dimostrata con l’urinocoltura di routine, ma deve essere sospettata e ricercata con esami microbiologici specifici.
Epidemiologia I calcoli da infezione rappresentano circa il 10-15% di tutti i calcoli urinari, sebbene la frequenza di tale tipo di calcolosi sia diminuita progressivamente negli ultimi 20 anni a se94
guito del miglioramento delle modalità di trattamento della calcolosi e della diagnosi e del trattamento delle infezioni delle vie urinarie. Si tratta di calcoli caratterizzati da una rapida crescita che possono raggiungere grandi dimensioni e occupare come uno stampo tutto il lume delle cavità renali o una parte. I calcoli di dimensioni maggiori sono definiti, per la loro forma, calcoli coralliformi.
Patogenesi L’infezione batterica da ureasi-produttori modifica la composizione delle urine inducendo la cristallizzazione della struvite, ma favorisce la litogenesi anche attraverso altri meccanismi come l’aggregazione di polisaccaridi prodotti dai batteri e la cristallizzazione peribatterica e intrabatterica (3). Il calcolo, inoltre, agisce come corpo estraneo favorendo la formazione di un biofilm batterico sulla sua superficie, che costituisce un fattore di mantenimento dell’infezione che può diventare ineradicabile se il calcolo o i suoi frammenti residui non vengono rimossi preventivamente. I biofilm sono aggregati di microrganismi che aderiscono tra loro e su una superficie estrinseca e che sono immersi in una matrice di sostanza polimerica extracellulare. I batteri organizzati in biofilm si comportano diversamente da quelli che flottano liberamente nei liquidi organici (planctonici), in quanto sono in grado di coordinarsi con la restante comunità batterica per mezzo di segnali molecolari che inducono l’attivazione o la repressione genetica con conseguenti modificazioni della loro velocità di crescita e della loro virulenza. In particolare, i batteri organizzati in biofilm sono molto più resistenti all’attività degli antibiotici con diversi meccanismi (“quorum sensing”). Le alterazioni urinarie provocate dall’attività ureasica possono sovrapporsi a pre-esistenti alterazioni dei fattori di rischio legati a difetti metabolici associati (4).
Trattamento La calcolosi a stampo può essere trattata, a seconda delle dimensioni e della forma, con una tecnica extracorporea, endoscopica o, ormai raramente, chirurgica (5-8). Le indicazioni al trattamento sono analoghe a quelle per i calcoli di altra natura, tenendo presente che la struvite oppone poca resistenza alla litotrissia, mentre la carbonato apatite è più resistente. La litotrissia extracorporea con onde
© 2014 Wichtig Publishing - ISSN 0391-5603
Trinchieri
d’urto (SWL) è molto efficace sui calcoli di struvite; tuttavia, in caso di calcoli di grandi dimensioni, può produrre una grande quantità di frammenti che possono ostruire la via escretrice (steinstrasse) (9). La litotrissia intracorporea per via retrograda (RIRS) è stata proposta anche per il trattamento di calcoli di dimensioni >2 cm, pur richiedendo una buona esperienza dell’operatore e implicando la necessità di rimuovere o eliminare una grande quantità di frammenti con il ricorso a interventi seriati. La nefrolitotomia percutanea rimane il trattamento standard per i calcoli renali da infezione di grandi dimensioni, in quanto consente un’agevole rimozione dei frammenti e una completa clearance dei calcoli. Nei calcoli con forma complessa e massa litiasica distribuita perifericamente nei calici, si può ricorrere alla nefroscopia flessibile o ad accessi multipli. Un’ottima alternativa, per questi casi, è l’approccio combinato percutaneo e retrogrado. Il trattamento “sandwich”, percutaneoextracorporeo-percutaneo, proposto alla fine degli anni ’80 da Streem (10), è sempre attuale, pur avendo perso parte del suo “appeal” dopo l’avvento della nefroscopia e dell’ureterorenoscopia flessibile, che consentono di ottenere una condizione di “stone free” con maggiore certezza e con tempi più brevi. La chirurgia renale per la calcolosi a stampo è stata sviluppata negli anni precedenti all’avvento delle tecniche mini-invasive con l’impiego di nefrotomie, tecniche di ischemia renale protetta e controllo radiologico intraoperatorio (11). L’introduzione degli accessi renali percutanei e della litotrissia extracorporea ha portato a una progressiva e rapida scomparsa di questo tipo di chirurgia, che è, oggi, limitata a pochi casi selezionati. È stato proposto il ricorso all’approccio laparoscopico per ridurre la morbilità di queste procedure, ma non esistono i presupposti per proporre questa tecnica come alternativa all’approccio percutaneo o combinato.
Eliminazione della calcolosi residua
Profilassi
Il ricorso all’acidificazione urinaria è un provvedimento auspicabile, in quanto la struvite non può precipitare in un ambiente acidico (
Urologia 2014 ; 81 ( 2 ): 93-98
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Calcolosi urinaria e infezione Alberto Trinchieri S.C. Urologia, Ospedale A. Manzoni, Lecco - Italy
Urinary calculi and infection Infection urinary stones resulting from urease-producing bacteria are composed by struvite and/or carbonate apatite. Bacterial urease splits urea and promotes the formation of ammonia and carbon dioxide leading to urine alkalinization and formation of phosphate salts. Proteus species are ureaseproducers, whereas a limited number of strains of other Gram negative and positive species may produce urease. Ureaplasma urealyticum and Corynebacterium urealyticum are urease-producers that are not isolated by conventional urine cultures, but require specific tests for identification. Primary treatment requires surgical removal of stones as complete as possible. Extracorporeal and endoscopic treatments are usually preferred, while open surgery is actually limited to few selected cases. Residual stones or fragments should be treated by chemolysis via ureteral catheter or nephrostomy or administration of citrate salts in order to achieve a stone-free renal unit. Postoperatively, recurrent urinary tract infection should be treated with appropriate antibiotic treatment although long-term antibiotic prophylaxis can cause resistance. Urinary acidification has been proposed for the prophylaxis of infection stones, but long-term acidification is difficult to achieve in urine infected by urease-producing bacteria. Urease inhibitors lead to prevention and/or dissolution of stones and encrustations in patients with infection by urea-splitting bacteria, but their use is limited by their toxicity. The administration of citrate salts involves an increase of the value of nucleation pH (pHn), that is the pH value at which calcium and magnesium phosphate crystallization occurs, in a greater way than the corresponding increase in the urinary pH due to its alkalinizing effect and resulting in a reduction of the risk of struvite crystallization. In conclusion prevention of the recurrence of infection stones can be achieved by an integrated approach tailored on the single patient. Complete clearance of the stone must be achieved by primary surgical procedure and residual fragments should be extensively treated. In the case of persistent infection, conservative measures, such as acidification and urease inhibitors or citrate administration, should be adopted to minimize its effect on urinary saturation with respect to struvite. Key words: Urinary calculi, Infection, Struvite, Urease Parole chiave: Calcoli urinari, Infezione, Struvite, Ureasi Accepted: May 5, 2014
Definizione La calcolosi urinaria può associarsi a infezioni delle vie urinarie a causa della stasi urinaria secondaria all’ostruzione del tratto urinario e/o della presenza del calcolo stesso che
agisce come corpo estraneo favorendo la formazione di un biofilm batterico sulla sua superficie (1). D’altra parte, le manovre endourologiche richieste per la frantumazione e la rimozione dei calcoli possono essere, da sole, causa di contaminazione del tratto urinario e di infezione. Tuttavia,
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Calcoli da infezione
in alcuni casi, l’associazione tra calcolosi e infezione è più stretta, a causa dell’attività ureasica di alcuni ceppi batterici che sono in grado di scindere l’urea con la formazione, in ambiente acquoso, di ioni ammonio e di anidride carbonica (2). Conseguentemente all’azione dell’ureasi, si creano un aumento dei valori del pH urinario e un aumento della concentrazione degli ioni ammonio, con sovrasaturazione e cristallizzazione di struvite (triplofosfato-ammoniomagnesiaco) e carbonato apatite.
Eziologia Le infezioni urinarie in presenza di calcolosi presentano l’abituale spettro batterico delle infezioni complicate, ove prevale la presenza di Escherichia coli, pur in percentuale inferiore rispetto a quella osservata in caso di infezioni non complicate. In minori percentuali possono essere isolati altri Gram negativi (Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus e Pseudomonas spp.) e anche Gram positivi (Streptococcus faecalis). Sono dotati di attività ureasica tutti i ceppi di Proteus spp. e, con minore frequenza, quelli di Klebsiella e Citrobacter spp. e, raramente, di Pseudomonas ed Escherichia coli. L’attività ureasica è presente anche in alcuni patogeni atipici, come Ureaplasma urealyticum e Corynebacterium urealyticum. In studi sperimentali Ureaplasma urealyticum è stato in grado di aumentare i valori del pH urinario e di indurre la formazione di cristalli e la rapida formazione di concrezioni litiasiche. In alcuni casi, in presenza di calcoli da infezione, Ureaplasma urealyticum è l’unico patogeno isolato nelle urine. Corynebacterium urealyticum rappresenta un altro patogeno isolato poco frequente, che può provocare la formazione di incrostazioni nel tratto urinario (cistite o pielite incrostante). Si tratta di germi che colonizzano le urine di pazienti immunodepressi (trapianto renale, anziano) o sottoposti a precedenti strumentazioni delle vie urinarie o a prolungati trattamenti antibiotici. La presenza di questi patogeni atipici non può essere dimostrata con l’urinocoltura di routine, ma deve essere sospettata e ricercata con esami microbiologici specifici.
Epidemiologia I calcoli da infezione rappresentano circa il 10-15% di tutti i calcoli urinari, sebbene la frequenza di tale tipo di calcolosi sia diminuita progressivamente negli ultimi 20 anni a se94
guito del miglioramento delle modalità di trattamento della calcolosi e della diagnosi e del trattamento delle infezioni delle vie urinarie. Si tratta di calcoli caratterizzati da una rapida crescita che possono raggiungere grandi dimensioni e occupare come uno stampo tutto il lume delle cavità renali o una parte. I calcoli di dimensioni maggiori sono definiti, per la loro forma, calcoli coralliformi.
Patogenesi L’infezione batterica da ureasi-produttori modifica la composizione delle urine inducendo la cristallizzazione della struvite, ma favorisce la litogenesi anche attraverso altri meccanismi come l’aggregazione di polisaccaridi prodotti dai batteri e la cristallizzazione peribatterica e intrabatterica (3). Il calcolo, inoltre, agisce come corpo estraneo favorendo la formazione di un biofilm batterico sulla sua superficie, che costituisce un fattore di mantenimento dell’infezione che può diventare ineradicabile se il calcolo o i suoi frammenti residui non vengono rimossi preventivamente. I biofilm sono aggregati di microrganismi che aderiscono tra loro e su una superficie estrinseca e che sono immersi in una matrice di sostanza polimerica extracellulare. I batteri organizzati in biofilm si comportano diversamente da quelli che flottano liberamente nei liquidi organici (planctonici), in quanto sono in grado di coordinarsi con la restante comunità batterica per mezzo di segnali molecolari che inducono l’attivazione o la repressione genetica con conseguenti modificazioni della loro velocità di crescita e della loro virulenza. In particolare, i batteri organizzati in biofilm sono molto più resistenti all’attività degli antibiotici con diversi meccanismi (“quorum sensing”). Le alterazioni urinarie provocate dall’attività ureasica possono sovrapporsi a pre-esistenti alterazioni dei fattori di rischio legati a difetti metabolici associati (4).
Trattamento La calcolosi a stampo può essere trattata, a seconda delle dimensioni e della forma, con una tecnica extracorporea, endoscopica o, ormai raramente, chirurgica (5-8). Le indicazioni al trattamento sono analoghe a quelle per i calcoli di altra natura, tenendo presente che la struvite oppone poca resistenza alla litotrissia, mentre la carbonato apatite è più resistente. La litotrissia extracorporea con onde
© 2014 Wichtig Publishing - ISSN 0391-5603
Trinchieri
d’urto (SWL) è molto efficace sui calcoli di struvite; tuttavia, in caso di calcoli di grandi dimensioni, può produrre una grande quantità di frammenti che possono ostruire la via escretrice (steinstrasse) (9). La litotrissia intracorporea per via retrograda (RIRS) è stata proposta anche per il trattamento di calcoli di dimensioni >2 cm, pur richiedendo una buona esperienza dell’operatore e implicando la necessità di rimuovere o eliminare una grande quantità di frammenti con il ricorso a interventi seriati. La nefrolitotomia percutanea rimane il trattamento standard per i calcoli renali da infezione di grandi dimensioni, in quanto consente un’agevole rimozione dei frammenti e una completa clearance dei calcoli. Nei calcoli con forma complessa e massa litiasica distribuita perifericamente nei calici, si può ricorrere alla nefroscopia flessibile o ad accessi multipli. Un’ottima alternativa, per questi casi, è l’approccio combinato percutaneo e retrogrado. Il trattamento “sandwich”, percutaneoextracorporeo-percutaneo, proposto alla fine degli anni ’80 da Streem (10), è sempre attuale, pur avendo perso parte del suo “appeal” dopo l’avvento della nefroscopia e dell’ureterorenoscopia flessibile, che consentono di ottenere una condizione di “stone free” con maggiore certezza e con tempi più brevi. La chirurgia renale per la calcolosi a stampo è stata sviluppata negli anni precedenti all’avvento delle tecniche mini-invasive con l’impiego di nefrotomie, tecniche di ischemia renale protetta e controllo radiologico intraoperatorio (11). L’introduzione degli accessi renali percutanei e della litotrissia extracorporea ha portato a una progressiva e rapida scomparsa di questo tipo di chirurgia, che è, oggi, limitata a pochi casi selezionati. È stato proposto il ricorso all’approccio laparoscopico per ridurre la morbilità di queste procedure, ma non esistono i presupposti per proporre questa tecnica come alternativa all’approccio percutaneo o combinato.
Eliminazione della calcolosi residua
Profilassi
Il ricorso all’acidificazione urinaria è un provvedimento auspicabile, in quanto la struvite non può precipitare in un ambiente acidico (
