Schwerpunkt Herzschr Elektrophys 2014 ∙ 25:33–40 DOI 10.1007/s00399-014-0303-0 Online publiziert: 12. Februar 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
Andreas Goette1,2 · Matthias Hammwöhner1,2 · Alicja Bukowska2 1 Medizinische Klinik II, St. Vincenz-Krankenhaus Paderborn GmbH, Paderborn, Deutschland 2 EUTRAF Arbeitsgruppe: Molekulare Elektrophysiologie, Universitätsklinikum Magdeburg,
Magdeburg, Deutschland
Upstream-Therapie bei Vorhofflimmern Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste kardiale Arrhythmie und eine der bedeutendsten Ursachen für thromboembolische Ereignisse [2, 12, 33]. Epidemiologische Studien belegen, dass die Rate von AF mit dem Lebensalter exponentiell zunimmt. Aufgrund der demografischen Entwicklung vor allem in den Industrienationen wird sich die Häufigkeit von AF in den kommenden 30 Jahren verdoppeln [20, 27, 28]. Insgesamt tritt AF bei rund 5 % aller Menschen ab der 6. Lebensdeka-
de auf. Bei den über 80-Jährigen beträgt die Inzidenz nahezu 20 %. Aufgrund der bisher klinisch häufig unzureichenden pharmakologischen Therapie mit klassischen antiarrhythmischen Substanzen wurde in den letzten 10 Jahren vermehrt über sog. nicht-ionenkanalblockierende Substanzen zur Behandlung von AF geforscht [14, 15, 22, 23, 32, 35]. Pathophysiologische Untersuchungen zeigten, dass AF einen progressiven elektrischen Prozess selbst initiiert, wodurch „Vorhofflim-
mern weiteres Vorhofflimmern“ bedingt [35]. Neben diesen elektrophysiologischen Veränderungen, die auf einer veränderten Kalziumhomöostase der Zellen beruhen, konnten Untersuchungen auch zeigen, dass AF selbst zu strukturellen Veränderungen des Vorhofmyokards führt. Begleitende kardiovaskuläre Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Klappenerkrankungen und Zustand nach Myokardinfarkt verstärken Alterationen des Vorhofmyokards (Abb. 1). Diese strukturellen
Abb. 1 7 Schematische Darstellung der Pathophysiologie des atrialen Remodellings bei Vorhofflimmern (AF). Elektrische, hämodynamische und strukturelle Veränderungen bedingen zum Teil einander bzw. stehen in Interaktion. ERP Effektive Refraktärperiode, WL Wellenlänge, LV Linksventrikulär (Nach [35], mit freundlicher Genehmigung der American Physiological Society) Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
| 33
Schwerpunkt
Alle AF Madrid, 2004 Healey, 2005 Anand, 2006 Jibrini, 2008 Scheider, 2010 Primärprävention CHF Healey, 2005 Anand, 2006 Jibrini, 2008 Schneider, 2010 Primärprävention HTN Healey, 2005 Anand, 2006 Jibrini, 2008 Schneider, 2010 Primärprävention MI Healey, 2005 Anand, 2006 Jibrini, 2008 Schneider, 2010 Sekundärprävention Healey, 2005 Jibrini, 2008 Schneider, 2010* Schneider, 2010
Therapie n/N 191/3631 1517/27089 1655/32253 1487/26973 2552/42732
Kontrolle n/N 337/3619 2002/29220 2083/37416 1979/29016 3158/44316
307/5171 319/5917 304/5167 300/5582
Punktschätzung Test auf GesamtTest auf (95%-Konfidenzintervall) effekt, Z Heterogenität, X 2 0,57 (0,39–0,82) 0,72 (0,60–0,85) 0,82 (0,70–0,97) 0,81 (0,759–0,865) 0,67 (0,57–0,78)
2,98, P < 0,0001 3,74, P < 0,00001 – – P < 0,001 5,24, P< 0,00001
43,93, P < 0,0001 48,50, P < 0,0001 – – 100,83, P< 0,0001
441/5148 456/5903 442/5138 434/5566
0,56 (0,37–0,85) 0,57 (0,37–0,89) 0,684 (0,594–0,787) 0,52 (0,31–0,87)
2,72, P < 0,007 – – P < 0,001 2,48, P = 0,01
15,01, P = 0,0018 – – 16,40, P = 0,0003
496/12114 649/19644 467/11995 987/25849
744/14289 864/21680 713/14084 1283/27645
0,88 (0,66–1,19) 0,94 (0,72–1,23) 0,769 (0,686–0,992) 0,89 (0,75–1,05)
0,82, P = 0,4 – – P < 0,001 1,39, P = 0,17
13,34, P = 0,0013 – – 17,98, P = 0,003
687/9655 687/9692 687/9655 687/9655
763/9633 763/9633 763/9633 763/9633
0,74 (0,43–1,26) 0,73 (0,43–1,26) 0,898 (0,814–0,992) 0,72 (0,41–1,27)
1,12, P = 0,3 – – P < 0,05 1,13, P = 0,26
4,64, P = 0,031 – – 4,59, P = 0,03
27/149 29/156 469/1023 108/623
54/150 61/161 521/1031 157/441
0,52 (0,35–0,79) 0,491 (0,334–0,720) 0,55 (0,34–0,89) 0,37 (0,27–0,49)
3,13, P = 0,002 – P < 0,001 2,44, P = 0,01 6,73, P < 0,00001
1,03, P = 0,31 – 18,59, P = 0,01 2,45, P < 0,49
0,2
0,4
1,4 0,8 0,6 1,2 1,0 ACEI/ARB besser Keine ACEI/ARB besser
Abb. 2 8 Metaanalyse der bislang publizierten ACE-Hemmer- und ARB-Studien zur Prävention von Vorhofflimmern (AF). CHF chronische Herzinsuffizienz, HTN Bluthochdruck, MI Herzinfarkt, ACEI Angiotensin-converting-enzyme-Hemmer, ARB Angiotensin-II-Rezeptorblocker. (Nach [32], mit freundlicher Genehmigung von Oxford University Press)
Umbauvorgänge verhindern eine homogene Erregungsausbreitung innerhalb der Vorhöfe, wodurch AF begünstigt wird. Diese zumeist auf interstitieller Fibrosierung beruhenden Prozesse sind zu einem großen Teil durch eine verstärkte Aktivierung des Angiotensin-II-Systems bedingt [13]. Experimentelle Daten konnten eine Überexpression des „angiotensinconverting enzyme“ (ACE) sowie weiterer intrazellulärer Signalkaskadekomponenten zeigen [13, 15, 22, 23, 32]. Neben diesen rein molekularbiologischen Befunden zeigten weitergehende In-vivo-Untersuchungen nachfolgend, dass die Behandlung mit einem Angiotensin-II-hemmenden Pharmakon ein therapeutisches Prinzip darstellt [15]. Die Gabe von z. B. ACEHemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorblockern (Sartane; ARB) wird deshalb als Upstream-Therapie von AF bezeichnet, da sie über die klassische Ionenkanalblockade mit Antiarrhythmika der Klasse I– IV hinausgeht.
Atriales Remodelling Hochfrequente Aktivierung des Vorhofs bei AF bewirkt in den Vorhofmuskelzellen eine zytosolische Überladung mit Kalzium [35]. Der vermehrte Kalziumeinstrom aktiviert kalziumabhängige Proteasen und Phosphatasen. Zudem führt die Kalziumüberladung zu einer Rückwärtshemmung des Kalziumeinwärtsstroms über L-Typ-Kalziumkanäle. Intrazellulär wird vermehrt anfallendes Kalzium dann u. a. auch von den Mitochondrien abgepuffert, so dass hierunter die endogene Atmung mit ATP-Synthese beeinträchtigt wird [15]. Die Aktivierung kalziumabhängiger Proteasen kann dann u. a. zu einer Destruktion kontraktiler Filamente mit Einschränkung der Kontraktilität einzelner Myozyten führen. Untersuchungen konnten hierbei elektronenmikroskopisch klar eine Desintegration von Sarkomerstrukturen zeigen. Über die Aktivierung z. B. von Phosphatasen werden Expressionswege zur Induktion einer Hypertrophie von Muskelzellen aktiviert [3]. Eine Hypertrophie von Myozyten verändert das Längs-/Querverhältnis, so dass auch
34 | Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
hierüber eine Anisotropie entsteht, die das Auftreten von kreisenden Erregungen begünstigt. Außerdem führt AF zu einer vermehrten zytosolischen Generierung von reaktiven Sauerstoffspezies, die dann über die gebildeten Sauerstoffradikale eine zelluläre Toxizität und Einleitung von Apoptosemechanismen bedingen können [13]. Direkte Effekte des oxidativen Stresses auf das atriale Myokard wurde experimentell, aber auch an humanen Gewebeproben eindeutig belegt. Insbesondere scheinen hierbei die vermehrte Aktivierung der NADPH-Oxidase sowie eine veränderte Expression der NOSynthase von Bedeutung zu sein [16, 35]. Obwohl diese zellulären pathophysiologischen Mechanismen in den letzten Jahren eindeutig beschrieben worden sind, konnte in keiner klinischen Untersuchung bislang eine relevante antiarrhythmische Wirksamkeit nachgewiesen werden, die eine echte klinische Verbesserung bedingt. Durch die Gabe von Antioxidanzien scheint die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von AF insbesondere zur Sekundärprävention nicht geeignet [13].
Zusammenfassung · Abstract Das Korrelat des morphologischen Remodellings ist neben der myokardialen Hypertrophiereaktion, das Auftreten einer interstitiellen Fibrosierung. Die Zunahme des Kollagengehalts führt zur Separation einzelner Myozyten und damit zu einer Beeinträchtigung der Zell-ZellErregungsleitung [13]. Experimentell wurde gezeigt, dass für das Auftreten von Fibrosierung eine vermehrte Aktivierung und Bildung von Angiotensin II in den Vorhöfen von wesentlicher Bedeutung ist. Profibrotische atriale Umbauvorgänge laufen hierbei wesentlich schneller ab als die Entwicklung einer Fibrose im linken Ventrikel [14, 15, 22, 23, 32, 35]. Aus diesem Grund kann ein erheblicher Volumenanteil des linken Vorhofs rein durch kollagenes Bindegewebe gebildet werden. Gerade bei Patienten mit Mitralklappenvitien wurden bis zu 40 % Fibrose am Gesamtvolumen pathologisch nachgewiesen [13]. Neben Angiotensin II konnte kürzlich auch „transforming growth factor“ β (TGF-β) identifiziert werden, der v. a. mit den strukturellen Umbauvorgängen bei Patienten mit AF beteiligt ist [14, 15, 35]. Neben der vermehrten Bildung von Kollagen ist der weitergehende Abbau durch gesteigerte Expression von Matrix-Metalloproteasen verändert [13]. Neben der Fibrose der interstitiellen Matrix konnte auch gezeigt werden, dass altersabhängig eine interstitielle Ansammlung von Amyloid auftritt. Ursächliches Protein der Amyloidgenese ist das atrial natriuretische Peptid, welches in einer veränderten Konformation in Betafaltblattstruktur im Interstitium abgelagert wird [13]. Fazit. Vorhofflimmern verstärkt sich über elektrisches und strukturelles atriales Remodelling selbst. Remodellingvorgänge sind an der erhöhten atrialen Thrombogenität beteiligt.
Upstream-Therapie mittels RAS-Blockade Aufgrund der tierexperimentellen Befunde wurden post hoc große klinische Studien analysiert, um Effekte von ACEHemmern oder Sartanen auf das Auftreten von AF zu belegen [1, 8, 10, 18, 19, 25, 30, 34, 37–40, 42]. Diese Post-hoc-Analysen zeigten, dass gerade in der Primär-
Herzschr Elektrophys 2014 ∙ 25:33–40 DOI 10.1007/s00399-014-0303-0 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 A. Goette · M. Hammwöhner · A. Bukowska
Upstream-Therapie bei Vorhofflimmern Zusammenfassung In den letzten Jahren wurde viel über die Pathophysiologie des Vorhofflimmerns („atrial fibrillation“, AF) gelernt. Diese pathophysiologischen und molekularen Erkenntnisse haben zu neuen Therapieoptionen beigetragen, die unter dem Begriff der Upstream-Therapie zusammengefasst werden. Insbesondere ist hierbei die Bedeutung des atrialen Renin-Angiotensin-II-Systems (RAS) sowie der Einsatz von Statinen und auch ungesättigter Fettsäuren untersucht worden. Im Gegensatz zu den meist positiven experimentellen Befunden dieser Therapieansätze stehen die Ergebnisse klinischer Studien, die für nahezu alle Upstream-Therapien gegenläufige oder he-
terogene Befunde ergeben haben. Prinzipiell ist das Resümee zum Einsatz von ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Statinen, dass diese Substanzen nur verordnet werden sollten, wenn bei Patienten mit AF andere Erkrankungen bestehen, die den Einsatz entsprechend rechtfertigen. Eine isolierte Behandlung mit diesen Substanzen ist prinzipiell bei keiner Patientengruppe mit AF indiziert. Schlüsselwörter Vorhofflimmern · Upstream-Therapie · Sartane · ACE-Inhibitoren · Statine
Upstream therapy for atrial fibrillation Abstract In recent years a tremendous amount has been learned about the pathophysiology of atrial fibrillation (AF) which induces electrophysiological changes in the right and left atrium. Besides calcium-dependent tissue changes which are induced by activation of proteases and phosphatases, such as calpain and calcineurin, concomitant cardiac diseases activate the atrial angiotensin II system. Experiments have shown positive effects of statins in AF models. In contrast, clinical studies ha-
prävention die Gabe von ACE-Hemmern oder auch Sartanen bei Patienten mit Herzinsuffizienz bzw. mit arterieller Hypertonie das Auftreten von AF um bis zu 30 % reduzieren kann. Diese Ergebnisse müssen jedoch aufgrund der retrospektiven Datenerhebung an unterschiedlichen Patientenkollektiven eher kritisch gesehen werden [13]. Neben den initial positiven Befunden insbesondere im Bereich der Primärprävention zeigen aktuelle Metaanalysen jedoch auch, dass es eine erhebliche Heterogenität zwischen den einzelnen Untersuchungen gibt [1, 19, 34]. Die kürzlich publizierte Metaanalyse, die insgesamt 23 verschiedene Studien mit insgesamt 87.000 Patienten analysierte, konnte zeigen, dass die Gabe eines Angiotensin-II-inhibierenden Pharmakons (ACE-Hemmer, ARB) die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von AF signi-
ve provided heterogeneous results. Of note, several studies have shown that therapy with angiotensin II receptor blockers or statins does not influence the recurrence of AF. Keywords Atrial fibrillation · Upstream therapy · Sartans · Angiotensin-converting enzyme inhibitors · Statins
fikant reduziert (Abb. 2). Hierbei war jedoch v. a. bei Patienten mit Herzinsuffizienz bzw. mit arterieller Hypertonie und bestehender linksventrikulärer Hypertrophie ein positives Resultat im Sinne der Primärprävention zu sehen [13, 34]. Bei Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung und solchen mit Z. n. Myokardinfarkt waren jedoch auch bei dieser Metaanalyse die Ergebnisse nicht positiv. Bezüglich der Sekundärprävention ist zu bemerken, dass in den vielen Studien eine begleitende antiarrhythmische Therapie, v. a. mit Amiodaron, durchgeführt wurde. Positive Resultate zum Effekt von ARBs ergaben sich besonders nach elektrischer Kardioversion. Eine Kombination eines Sartans mit Amiodaron reduzierte die Rezidivwahrscheinlichkeit signifikant gegenüber einer alleinigen Amiodarontherapie [13]. Andere Analysen zur
Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
| 35
Schwerpunkt
N
Geringste Aufnahme n mit AF
RR (95%-KI) vs. höchste Aufnahme
Physicians’ Health Study
17679
1243
1,46 (0,94–2,28)
Dänische Studie
47949
556
1,34 (1,02–1,76)
Rotterdam-Studie
5184
312
1,18 (0,88–1,57)
391
1,01 (0,66–1,56)
Women’s Health Initiative 46704 CHS Fischbrötchen gebratener Fisch
4815
980
Kuopio-Studie EPA DHA
2174
240
0
1,17 (0,96–1,43) 0,70 (0,53–0,93) 0,96 (0,64–1,42) 0,62 (0,42–0,92) 0,4
0,8
Favorisiert höheren Fischkonsum
1,2
1,6
2
2,4
Favorisiert geringeren Fischkonsum
Abb. 3 8 Metaanalyse der bislang publizierten Studien zur Prävention von Vorhofflimmern mittels Fischöl. (Nach [32], mit freundlicher Genehmigung von Oxford University Press)
dio della Streptochinasi nell’Infarto Miocardico), bei der 1400 Patienten prospektiv mit Valsartan gegen Placebo behandelt worden sind. Als primärer Studienendpunkt in dieser Untersuchung wurde das Wiederauftreten von AF nach Beginn der Therapie definiert. Hierbei zeigte sich kein Einfluss einer Valsartantherapie auf das Wiederauftreten von AF [13]. Anzumerken zur GISSI-Studie ist jedoch, dass in dieser Untersuchung 60 % aller Patienten begleitend eine ACE-HemmerTherapie erhielten. Aus diesem Grund ist die GISSI-Studie nicht geeignet, um ein
Sekundärprävention konnten einen positiven Effekt nicht sicher bestätigen. Die ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) zeigte bei insgesamt 42.000 hypertensiven Patienten im Alter über 55 Jahren, dass durch die Gabe von Lisinopril das Auftreten von AF im weiteren Verlauf nicht beeinflusst werden kann [18]. Es zeigte sich jedoch auch, dass das Auftreten von AF bzw. Vorhofflattern mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist. Weiterhin negative Ergebnisse ergab die GISSI-Studie (Gruppo Italiano per lo StuTherapie n/N
Alle AF Fauchier, 2008 165/1775 179/1770 Liu, 2008 - RCT 351/1522 Liu, 2008 - OS 2294/10304 Liakopoulos, 2009 – Rahimi, 2009 - HGS Rahimi, 2009 - HTS – 49/160 Santangeli, 2010 Patienten mit Schrittmachern Primärprävention Fauchier, 2008 62/1542 61/1521 Liu, 2008 - RCT Liu, 2008 - OS 48/532 Liakopoulos, 2009 1243/4415 Sekundärprävention Fauchier, 2008 103/233 Liu, 2008 - RCT 118/249 Liu, 2008 - OS 201/417 Bhardwaj, 2010 – nach Kardioversion
Kontrolle n/N
„proof of principle“ zur Allgemeinwirksamkeit eines Sartans zur antiarrhythmischen Sekundärprävention zu führen [6]. Die ANTIPAF-Studie war die erste randomisierte, prospektive, placebokontrollierte Multizenterstudie, die Olmesartan gegen Placebo bei Patienten mit paroxysmalem AF ohne begleitende strukturelle Herzerkrankung untersucht hat. In dieser Untersuchung, in der insgesamt 420 Patienten randomisiert und ausgewertet wurden, zeigte sich kein positiver Effekt auf die Häufigkeit von AF in einem 12-monatigen Follow-up-Intervall. Einzelne, auch asymptomatische Episoden wurden in der ANTIPAF-Studie mittels transtelefonischem EKG untersucht [17]. Fazit. Die Aktivierung des atrialen RAS führt bei Patienten mit AF zu atrialer Fibrosierung. Eine alleinige Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB reicht nicht zur AF-Therapie aus. In der Kombination mit klassischen antiarrhythmischen Substanzen scheint die Gabe von ACE-Hemmern oder ARB zur Sekundärprävention nach Kardioversion günstig.
Statine und Fischöl Die Upstream-Therapie hat insgesamt das Ziel, myokardiales Remodelling der Vorhöfe bei Patienten mit AF günstig zu beeinflussen. Hierbei ist zu unterscheiden,
Punktschätzung (95%-Konfidenzintervall)
Test auf Gesamteffekt, Z
Test auf 2 Heterogenität, X
221/1782 226/1776 672/1973 2041/7339 – – 167/395
0,39 (0,18–0,85) 0,76 (0,55–1,05) 0,77 (0,70–0,85) 0,78 (0,67–0,90) 0,70 (0,56–0,88) 0,96 (0,87–1,07) 0,43 (0,28–0,67)
2,35, P = 0,02 1,67, P = 0,09 4,95, P < 0,0001 3,30, P = 0.001 – – – P < 0,001
29,47, P < 0,0001 23,05, P = 0,0008 15,30, P = 0,08 32,69, P = 0,001 – P < 0,001 – 1,68, P = 0,43
84/1559 79/1539 113/836 1106/3440
0,60 (0,27–1,37) 0,80 (0,43–1,51) 0,68 (0,49–0,94) 0,66 (0,51–0,84)
1,21, P = 0,23 0,68, P = 0,50 2,34, P = 0,02 3,34, P = 0,0008
6,42, P = 0,04 3,91, P = 0,05 1,15, P = 0,56 31,65, P = 0,0001
137/223 147/237 420/730 –
0,33 (0,10–1,03) 0,73 (0,46–1,16) 0,87 (0,77–0,99) 1,12 (0,85–1,45)
1,92, P = 0,06 1,33, P = 0,18 2,20, P = 0,03 –
18,31, P = 0,0004 19,21, P = 0,0007 3,59, P = 0,017 – P = 0,08
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Statine besser
1,2
1,4
1,6
Keine Statine besser
Abb. 4 8 Metaanalyse der aktuell publizierten Studien zur Prävention von Vorhofflimmern durch Statine. (Nach [32], mit freundlicher Genehmigung von Oxford University Press)
36 | Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
Minimale oder keine strukturelle Herzerkrankung
Erhebliche strukturelle Herzerkrankung
Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung und Prävention des Remodellings - ACEI/ARB/Statine
HHD Keine LVH
Dronedaron/Flecainid/ Propafenon/Sotalol
Amiodaron
CHD LVH
Sotalol
Dronedaron
Dronedaron
Amiodaron
HF
Amiodaron
Abb. 5 8 Aktuelle Empfehlung der ESC-Leitlinie zum Einsatz der Upstream-Therapie bei Vorhofflimmern. LVH linksventrikuläre Hypertrophie, HHD hypertensive Herzerkrankung, CHD koronare Herzkrankheit, HF Herzinsuffizienz. (Nach [4], mit freundlicher Genehmigung von Oxford University Press)
ob die Upstream-Therapie im Rahmen einer Primärprävention oder einer Sekundärprävention erfolgt, da die Aussichten eines klinischen Benefits bei diesen zwei Therapieansätzen durchaus unterschiedlich zu sehen sind [13, 17, 31]. Zur Upstream-Therapie wurden in den letzten Jahren sowohl experimentelle als auch klinische Untersuchungen zur Gabe von ACEHemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern, Aldosteron-Antagonisten, Statinen und Omega-III-Fettsäuren durchgeführt [9, 26, 29, 31, 32, 35, 36]. Obwohl die experimentellen Befunde einen klinischen Effekt vermuten lassen, sind die Ergebnisse insbesondere der prospektiven klinischen Studien eher ernüchternd [9, 31]. Die Gabe von Statinen scheint allenfalls zur Verhinderung von postoperativen AF durch günstige Studien belegbar [13, 26, 29]. Ansonsten konnten
Abb. 6 8 Molekularbiologie des atrialen Myokards bei Vorhofflimmern (AF), die am elektrischen und strukturellen Remodelling beteiligt sind. Ein neuer Ansatz zur AF-Therapie könnte in der gezielten Interaktion mit Mikro-RNA (miR) sein, da über miR eine posttranslationale Regulation der Proteinsynthese u. a. von Ionenkanälen erfolgt. APD Aktionspotentialdauer, NFAT Nukleärer Faktor aktivierter T-Tellen. (Nach [7], Copyright Nature Publishing Group) Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
| 37
Schwerpunkt Tab. 1 Einfluss verschiedener Mikro-RNAs (miRNA) auf molekulare Prozesse bei Vorhofflim-
mern (AF). (Nach [41]) miRNA miR-1
Ziel-Gene KCNJ2/Kir21 GJA1/Cx43
Funktion lK1-Anstieg Verlangsamte Fortführung Erweiterte Automatizität Proapoptose lK1-Anstieg Verkürzte APD Ical-Reduktion
Mögliche Rolle bei AF Herunterregulation bei AF A-ER?
A-ER
miR-590
TGF-β1, TGFBRlI CTGF Caspase 9 TGF-β1, TGFBRlI
Verkürzte APD Verlängerte APD Erweiterete Automatizität Antifibrose Matrix-Remodelling Antiapoptose Antifibrose
miR-208 miR-21 miR-29 miR-30
THRAP1 PDCD4 Mcl-2 CTGF
Profibrose Antiapoptose Proapoptose Matrix-Remodelling
HCN2
miR-26
Hsp60, Hsp70 KCNJ2/Kir21
miR-328
CACNA1C/ Cav1.2,CACNB1/Cavβ1
miR-133
KCNH2, KCNQ1 HCN2, HCN4
Ektopische Aktivität? A-SR? Herunterregulation bei AF A-ER Heraufregulation bei AF
Herunterregulation bei AF A-SR Ektopische Aktivität? Herunterregulation bei AF A-SR A-SR? A-SR? A-SR? A-SR?
APD, Aktionspotenzialdauer; A-ER, atriales elektrisches Remodelling; A-SR, atriales strukturelles Remodelling; KCNJ, Kaliumkanal; Cx43, Connexin; HCN, Kalium-/Natriumkanal; Hsp, Hitzeschockprotein; CACNA, Spannungsgesteuerter Kalziumkanal; TGFß, Wachstumsfaktor, THRAP1, Co-Regulator des Schilddrüsenhormonrezeptor; PDCD4, Tumorsuppresor-Protein; Mcl-2, anti-apoptotisches Bcl-2 Familienmitglied; CTGF, Bindegewebe-Wachstumsfaktor.
klinische Untersuchungen zur Primärund Sekundärprävention keine homogen positiven Studienergebnisse bezüglich des Einsatzes von Statinen oder auch OmegaIII-Fettsäuren zeigen (. Abb. 3 und 4). Aktuell wird aufgrund der fehlenden Evidenz in der ESC-Leitlinie zur Behandlung von AF keine Empfehlung zum Gebrauch von Omega-III-Fettsäuren zur Primär- oder Sekundärprophylaxe gegeben [4, 5, 13]. Die AF-Leitlinie erlaubt mit einer Empfehlung der Klasse IIa die Behandlung mit ACE-Hemmern bzw. Sartanen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Pumpfunktion zur Prävention von AF (. Abb. 5). Eine Klasse-IIa-Empfehlung bezüglich dieser Substanzen besteht auch für Patienten, die eine arterielle Hypertonie bei nachgewiesener linksventrikulärer Hypertrophie haben. Der Gebrauch von Statinen zur Primärprävention nach aortokoronarer Bypassoperation hat ebenfalls den Evidenzgrad IIa. Kontraindiziert ist die Upstream-Therapie aufgrund der
aktuellen Empfehlungen eindeutig bei Patienten, die keine strukturelle Herzerkrankung haben, welche den Gebrauch von ACE-Hemmern, Sartanen oder Statinen rechtfertigt. Bezüglich der Sekundärprävention von AF bestehen allenfalls KlasseIIb-Empfehlungen. Hierbei kann die Vorbehandlung eines Patienten mit ACE-Inhibitoren bzw. Sartanen vor elektrischer Kardioversion begleitend zu einer antiarrhythmischen Therapie erwogen werden [4, 5]. Fazit. ACE-Hemmer und ARB sollten zur Primärprävention von AF bei Patienten mit arterieller Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie erwogen werden. Statine sollten zur Primärprävention von AF nach aortokoronarer Bypassoperation in Erwägung gezogen werden. Eine Upstream-Therapie mit ACE-Hemmern, ARB und Statinen wird nicht zur Primärprävention von AF bei Patienten ohne zu-
38 | Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
grundeliegende kardiovaskuläre Erkrankung empfohlen.
Ausblick Obwohl die letzten 10 Jahre sehr interessante experimentelle Befunde über die Upstream-Therapie durch ACE-Hemmer, ARB, Statine oder auch Omega-III-Fettsäuren gezeigt haben, ist dieser Therapieansatz im klinischen Ergebnis unklar [13, 35]. Aus diesem Grund sind die aktuellen Empfehlungen zum Einsatz der Upstream-Therapie als Primärtherapie von AF zurückhaltend (. Abb. 5). Eine alleinige Upstream-Therapie zur Behandlung von AF ist nicht indiziert [4]. Im Gegensatz hierzu scheint es jedoch günstig zu sein, durch Ausnutzung eines therapeutischen Therapieprinzips, wie der Hemmung des Angiotensin-II-Systems bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie, mögliche primärpräventive Effekte zur Verhinderung von AF bei gefährdeten Patienten auszunutzen [13]. Kürzlich wurde in ersten Arbeiten der Einfluss von Mikro-RNA (miRNA) auf die molekularen Umbauvorgänge bei AF untersucht [7, 24, 41]. Es konnte belegt werden, dass die an der posttranskriptionalen Regulation beteiligten miRNAs erheblich den Proteinbesatz einer Vorhofzelle bei AF steuern. Hierbei scheinen diese nicht-proteinkodierenden miRNAs u. a. die Synthese von Ionenkanalproteinen, wie z. B. Kir 2.1, zu steuern (miRNA-26; . Abb. 6). Neben miRNA-26 scheint auch miRNA-1 an der Regulation des IK1-Ionenstroms (einwärts gleichrichtender Kaliumkanal-Ionenstrom) bei AF verantwortlich zu sein [11, 24]. Ein wesentlicher Marker der Regulation von miRNA-26 ist der Calcineurin-abhängige Faktor „nuclear factor of activated T-cells“ (NFAT), der über eine zelluläre Kalziumüberladung dephosphoryliert wird und nachfolgend in den Zellkern transloziert [3]. Bislang ist eine Vielzahl von miRNAs und deren Funktion charakterisiert worden (. Tab. 1) [24, 41]. Ob sich hieraus ein unmittelbarer therapeutischer Ansatz zur Behandlung von AF ergibt, bleibt bislang abzuwarten. Für die Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen ist dieses Wirkprinzip mit Inhibition der miRNA-122 schon klinisch anwendbar [21].
Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. A. Goette Medizinische Klinik II St. Vincenz-Krankenhaus Paderborn GmbH Am Busdorf 2, 33098 Paderborn [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Unterstützung. Die Fertigstellung des Artikels wurde anteilig durch das FP7-Rahmenprogramm der Europäischen Union (Grant Agreement HEALTH-F2-2010-261057) unterstützt. Interessenkonflikt. A. Goette, M. Hammwöhner und A. Bukowska geben an, dass kein Interessenskonflikt besteht. Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Anand K, Mooss AN, Hee TT, Mohiuddin SM (2006) Meta-analysis: inhibition of renin-angiotensin system prevents new-onset atrial fibrillation. Am Heart J 152:217–222 2. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D’Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA (1994) Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA 271:840–844 3. Bukowska A, Lendeckel U, Hirte D, Wolke C, Striggow F, Röhnert P, Huth C, Klein HU, Goette A (2006) Activation of the calcineurin signaling pathway induces atrial hypertrophy during atrial fibrillation. Cell Mol Life Sci 63:333–342 4. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P, ESC Committee for Practice Guidelines-CPG, Document Reviewers (2012) 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation–developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 14:1385–1413 5. Dickstein K, Vardas PE, Auricchio A, Daubert JC, Linde C, McMurray J, Ponikowski P, Priori SG, Sutton R, van Veldhuisen DJ, ESC Committee for Practice Guidelines (2010) 2010 Focused Update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure: an update of the 2008 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC Guidelines for cardiac and resynchronization therapy. Developed with the special contribution of the Heart Failure Association and the European Heart Rhythm Association. Europace 12:1526–1536 6. Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G GISSI-AF Investigators (2009) Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 360:1606–1617 7. Dobrev D, Carlsson L, Nattel S (2012) Novel molecular targets for atrial fibrillation therapy. Nat Rev Drug Discov 11:275–291
8. Ducharme A, Swedberg K, Pfeffer MA, Cohen-Solal A, Granger CB, Maggioni AP, Michelson EL, McMurray JJ, Olsson L, Rouleau JL, Young JB, Yusuf S (2006) Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Am Heart J 151:985–991 9. Fauchier L, Pierre B, de Labriolle A, Grimard C, Zannad N, Babuty D (2008) Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 51:828–835 10. Fogari R, Derosa G, Ferrari I, Corradi L, Zoppi A, Lazzari P, Santoro T, Preti P, Mugellini A (2008) Effect of valsartan and ramipril on atrial fibrillation recurrence and P-wave dispersion in hypertensive patients with recurrent symptomatic lone atrial fibrillation. Am J Hypertens 21:1034–1039 11. Girmatsion Z, Biliczki P, Bonauer A, Wimmer-Greinecker G, Scherer M, Moritz A, Bukowska A, Goette A, Nattel S, Hohnloser SH, Ehrlich JR (2009) Changes in microRNA-1 expression and IK1 up-regulation in human atrial fibrillation. Heart Rhythm 6:1802–1809 12. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE (2001) Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 285:2370–2375 13. Goette A (2010) [Current antiarrhythmic drug therapy in atrial fibrillation]. Med Wochenschr 135(Suppl 2):S33–S37 14. Goette A, Lendeckel U (2008) Electrophysiological effects of angiotensin II. PartI: signal transduction and basic electro-physiological mechanisms. Europace 10:238–241 15. Goette A, Staack T, Röcken C, Arndt M, Geller JC, Huth C, Ansorge S, Klein HU, Lendeckel U (2000) Increased expression of extracellular signal-regulated kinase and angiotensin-converting enzyme in human atria during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 35:1669–1677 16. Goette A, Bukowska A, Lendeckel U, Erxleben M, Hammwöhner M, Strugala D, Pfeiffenberger J, Röhl FW, Huth C, Ebert MP, Klein HU, Röcken C (2008) Angiotensin II receptor blockade reduces tachycardia-induced atrial adhesion molecule expression. Circulation 117:732–742 17. Goette A, Schön N, Kirchhof P, Breithardt G, Fetsch T, Häusler KG, Klein HU, Steinbeck G, Wegscheider K, Meinertz T (2012) Angiotensin II-antagonist in paroxysmal atrial fibrillation (ANTIPAF) trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 5:43–51 18. Haywood LJ, Ford CE, Crow RS, Davis BR, Massie BM, Einhorn PT, Williard A, ALLHAT Collaborative Research Group (2009) Atrial fibrillation at baseline and during follow-up in ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). J Am Coll Cardiol 54:2023–2031 19. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, Morillo CA, Garfinkle M, Yusuf S, Connolly SJ (2005) Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 45:1832–1839 20. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, Kors JA, van Herpen G, Stricker BH, Stijnen T, Lip GY, Witteman JC (2006) Prevalence, incidence and lifetime risk of atrialfibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J. 27:949–953
21. Janssen HL, Reesink HW, Lawitz EJ, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Patel K, van der Meer AJ, Patick AK, Chen A, Zhou Y, Persson R, King BD, Kauppinen S, Levin AA, Hodges MR (2013) Treatment of HCV infection by targeting microRNA. N Engl J Med 368:1685–1694 22. Kumagai K, Nakashima H, Urata H, Gondo N, Arakawa K, Saku K (2003) Effects of angiotensin II type 1 receptor antagonist on electrical and structural remodelling in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 41:2197–2204 23. Li D, Shinagawa K, Pang L, Leung TK, Cardin S, Wang Z, Nattel S (2001) Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on the development of the atrial fibrillation substrate in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Circulation 104:2608–2614 24. Luo X, Pan Z, Shan H, Xiao J, Sun X, Wang N, Lin H, Xiao L, Maguy A, Qi XY, Li Y, Gao X, Dong D, Zhang Y, Bai Y, Ai J, Sun L, Lu H, Luo XY, Wang Z, Lu Y, Yang B, Nattel S (2013) MicroRNA-26 governs profibrillatory inward-rectifier potassium current changes in atrial fibrillation. J Clin Invest 123:1939–1951 25. Maggioni AP, Latini R, Carson PE, Singh SN, Barlera S, Glazer R, Masson S, Cerè E, Tognoni G, Cohn JN, Val-HeFT Investigators (2005) Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 149:548–557 26. Marín F, Pascual DA, Roldán V, Arribas JM, Ahumada M, Tornel PL, Oliver C, Gómez-Plana J, Lip GY, Valdés M (2006) Statins and postoperative risk of atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 97:55–60 27. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, Seward JB, Tsang TS (2006) Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 114:119–125 28. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL (2009) Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am J Cardiol 104:1534– 1539 29. Patti G, Chello M, Candura D, Pasceri V, D’Ambrosio A, Covino E, Di Sciascio G (2006) Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3(Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery)study. Circulation 114:1455–1461 30. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, Torp-Pedersen C (1999) Trandolapril reduces the incidence of atrial fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 100:376–380 31. Savelieva I, Kourliouros A, Camm J (2010) Primary and secondary prevention of atrial fibrillation with statins and polyunsaturated fatty acids: review of evidence and clinical relevance. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 381:1–13 32. Savelieva I, Kakouros N, Kourliouros A, Camm AJ (2011) Upstream therapies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology guidelines. Part II: secondary prevention. Europace 13:610–625 33. Schnabel RB, Sullivan LM, Levy D, Pencina MJ, Massaro JM, D’Agostino RB Sr, Newton-Cheh C, Yamamoto JF, Magnani JW, Tadros TM, Kannel WB, Wang TJ, Ellinor PT, Wolf PA, Vasan RS, Benjamin EJ (2009) Development of a risk score for atrial fibrillation (Framingham Heart Study): a community-based cohort study. The Lancet 373:739–745
Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
| 39
Schwerpunkt 34. Schneider MP, Hua TA, Böhm M, Wachtell K, Kjeldsen SE, Schmieder RE (2010) Prevention of atrial fibrillation by Renin-Angiotensin system inhibition ameta-analysis. J Am Coll Cardiol 55:2299–2307 35. Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Goette A (2011) Patho-physiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal. Physiol Rev 91:265– 325 36. Shiroshita-Takeshita A, Schram G, Lavoie J, Nattel S (2004) Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial-tachycardia remodeling in dogs. Circulation 110:2313–2319 37. Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, Racine N, Levesque S, White M, Guerra PG, Ducharme A (2003) Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation 107:2926–2931 38. Wachtell K, Hornestam B, Lehto M, Slotwiner DJ, Gerdts E, Olsen MH, Aurup P, Dahlöf B, Ibsen H, Julius S, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Nieminen MS, Rokkedal J, Devereux RB (2005) Cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients witha history of atrial fibrillation: The Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 45:705–711 39. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen MH, Hornestam B, Dahlöf B, Ibsen H, Julius S, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Nieminen MS, Devereux RB (2005) Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 45:712–719 40. Wachtell K, Gerdts E, Aurigemma GP, Boman K, Dahlöf B, Nieminen MS, Olsen MH, Okin PM, Palmieri V, Rokkedal JE, Devereux RB (2010) In-treatment reduced left atrial diameter during antihypertensive treatment is associated with reduced new-onsetatrial fibrillation in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE Study. Blood Press 19:169–175 41. Wang Z, Lu Y, Yang B (2011) MicroRNAs and atrial fibrillation: new fundamentals. Cardiovasc Res 89:710–721 42. Yin Y, Dalal D, Liu Z, Wu J, Liu D, Lan X, Dai Y, Su L, Ling Z, She Q, Luo K, Woo K, Dong J (2006) Prospective randomized study comparing amiodarone vs. amiodaroneplus losartan vs. amiodarone plus perindopril for the prevention of atrial fibrillation recurrence in patients with lone paroxysmal atrial fibrillation. Eur Heart J 15:1841–1846
40 | Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
Andreas Goette1,2 · Matthias Hammwöhner1,2 · Alicja Bukowska2 1 Medizinische Klinik II, St. Vincenz-Krankenhaus Paderborn GmbH, Paderborn, Deutschland 2 EUTRAF Arbeitsgruppe: Molekulare Elektrophysiologie, Universitätsklinikum Magdeburg,
Magdeburg, Deutschland
Upstream-Therapie bei Vorhofflimmern Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste kardiale Arrhythmie und eine der bedeutendsten Ursachen für thromboembolische Ereignisse [2, 12, 33]. Epidemiologische Studien belegen, dass die Rate von AF mit dem Lebensalter exponentiell zunimmt. Aufgrund der demografischen Entwicklung vor allem in den Industrienationen wird sich die Häufigkeit von AF in den kommenden 30 Jahren verdoppeln [20, 27, 28]. Insgesamt tritt AF bei rund 5 % aller Menschen ab der 6. Lebensdeka-
de auf. Bei den über 80-Jährigen beträgt die Inzidenz nahezu 20 %. Aufgrund der bisher klinisch häufig unzureichenden pharmakologischen Therapie mit klassischen antiarrhythmischen Substanzen wurde in den letzten 10 Jahren vermehrt über sog. nicht-ionenkanalblockierende Substanzen zur Behandlung von AF geforscht [14, 15, 22, 23, 32, 35]. Pathophysiologische Untersuchungen zeigten, dass AF einen progressiven elektrischen Prozess selbst initiiert, wodurch „Vorhofflim-
mern weiteres Vorhofflimmern“ bedingt [35]. Neben diesen elektrophysiologischen Veränderungen, die auf einer veränderten Kalziumhomöostase der Zellen beruhen, konnten Untersuchungen auch zeigen, dass AF selbst zu strukturellen Veränderungen des Vorhofmyokards führt. Begleitende kardiovaskuläre Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Klappenerkrankungen und Zustand nach Myokardinfarkt verstärken Alterationen des Vorhofmyokards (Abb. 1). Diese strukturellen
Abb. 1 7 Schematische Darstellung der Pathophysiologie des atrialen Remodellings bei Vorhofflimmern (AF). Elektrische, hämodynamische und strukturelle Veränderungen bedingen zum Teil einander bzw. stehen in Interaktion. ERP Effektive Refraktärperiode, WL Wellenlänge, LV Linksventrikulär (Nach [35], mit freundlicher Genehmigung der American Physiological Society) Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
| 33
Schwerpunkt
Alle AF Madrid, 2004 Healey, 2005 Anand, 2006 Jibrini, 2008 Scheider, 2010 Primärprävention CHF Healey, 2005 Anand, 2006 Jibrini, 2008 Schneider, 2010 Primärprävention HTN Healey, 2005 Anand, 2006 Jibrini, 2008 Schneider, 2010 Primärprävention MI Healey, 2005 Anand, 2006 Jibrini, 2008 Schneider, 2010 Sekundärprävention Healey, 2005 Jibrini, 2008 Schneider, 2010* Schneider, 2010
Therapie n/N 191/3631 1517/27089 1655/32253 1487/26973 2552/42732
Kontrolle n/N 337/3619 2002/29220 2083/37416 1979/29016 3158/44316
307/5171 319/5917 304/5167 300/5582
Punktschätzung Test auf GesamtTest auf (95%-Konfidenzintervall) effekt, Z Heterogenität, X 2 0,57 (0,39–0,82) 0,72 (0,60–0,85) 0,82 (0,70–0,97) 0,81 (0,759–0,865) 0,67 (0,57–0,78)
2,98, P < 0,0001 3,74, P < 0,00001 – – P < 0,001 5,24, P< 0,00001
43,93, P < 0,0001 48,50, P < 0,0001 – – 100,83, P< 0,0001
441/5148 456/5903 442/5138 434/5566
0,56 (0,37–0,85) 0,57 (0,37–0,89) 0,684 (0,594–0,787) 0,52 (0,31–0,87)
2,72, P < 0,007 – – P < 0,001 2,48, P = 0,01
15,01, P = 0,0018 – – 16,40, P = 0,0003
496/12114 649/19644 467/11995 987/25849
744/14289 864/21680 713/14084 1283/27645
0,88 (0,66–1,19) 0,94 (0,72–1,23) 0,769 (0,686–0,992) 0,89 (0,75–1,05)
0,82, P = 0,4 – – P < 0,001 1,39, P = 0,17
13,34, P = 0,0013 – – 17,98, P = 0,003
687/9655 687/9692 687/9655 687/9655
763/9633 763/9633 763/9633 763/9633
0,74 (0,43–1,26) 0,73 (0,43–1,26) 0,898 (0,814–0,992) 0,72 (0,41–1,27)
1,12, P = 0,3 – – P < 0,05 1,13, P = 0,26
4,64, P = 0,031 – – 4,59, P = 0,03
27/149 29/156 469/1023 108/623
54/150 61/161 521/1031 157/441
0,52 (0,35–0,79) 0,491 (0,334–0,720) 0,55 (0,34–0,89) 0,37 (0,27–0,49)
3,13, P = 0,002 – P < 0,001 2,44, P = 0,01 6,73, P < 0,00001
1,03, P = 0,31 – 18,59, P = 0,01 2,45, P < 0,49
0,2
0,4
1,4 0,8 0,6 1,2 1,0 ACEI/ARB besser Keine ACEI/ARB besser
Abb. 2 8 Metaanalyse der bislang publizierten ACE-Hemmer- und ARB-Studien zur Prävention von Vorhofflimmern (AF). CHF chronische Herzinsuffizienz, HTN Bluthochdruck, MI Herzinfarkt, ACEI Angiotensin-converting-enzyme-Hemmer, ARB Angiotensin-II-Rezeptorblocker. (Nach [32], mit freundlicher Genehmigung von Oxford University Press)
Umbauvorgänge verhindern eine homogene Erregungsausbreitung innerhalb der Vorhöfe, wodurch AF begünstigt wird. Diese zumeist auf interstitieller Fibrosierung beruhenden Prozesse sind zu einem großen Teil durch eine verstärkte Aktivierung des Angiotensin-II-Systems bedingt [13]. Experimentelle Daten konnten eine Überexpression des „angiotensinconverting enzyme“ (ACE) sowie weiterer intrazellulärer Signalkaskadekomponenten zeigen [13, 15, 22, 23, 32]. Neben diesen rein molekularbiologischen Befunden zeigten weitergehende In-vivo-Untersuchungen nachfolgend, dass die Behandlung mit einem Angiotensin-II-hemmenden Pharmakon ein therapeutisches Prinzip darstellt [15]. Die Gabe von z. B. ACEHemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorblockern (Sartane; ARB) wird deshalb als Upstream-Therapie von AF bezeichnet, da sie über die klassische Ionenkanalblockade mit Antiarrhythmika der Klasse I– IV hinausgeht.
Atriales Remodelling Hochfrequente Aktivierung des Vorhofs bei AF bewirkt in den Vorhofmuskelzellen eine zytosolische Überladung mit Kalzium [35]. Der vermehrte Kalziumeinstrom aktiviert kalziumabhängige Proteasen und Phosphatasen. Zudem führt die Kalziumüberladung zu einer Rückwärtshemmung des Kalziumeinwärtsstroms über L-Typ-Kalziumkanäle. Intrazellulär wird vermehrt anfallendes Kalzium dann u. a. auch von den Mitochondrien abgepuffert, so dass hierunter die endogene Atmung mit ATP-Synthese beeinträchtigt wird [15]. Die Aktivierung kalziumabhängiger Proteasen kann dann u. a. zu einer Destruktion kontraktiler Filamente mit Einschränkung der Kontraktilität einzelner Myozyten führen. Untersuchungen konnten hierbei elektronenmikroskopisch klar eine Desintegration von Sarkomerstrukturen zeigen. Über die Aktivierung z. B. von Phosphatasen werden Expressionswege zur Induktion einer Hypertrophie von Muskelzellen aktiviert [3]. Eine Hypertrophie von Myozyten verändert das Längs-/Querverhältnis, so dass auch
34 | Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
hierüber eine Anisotropie entsteht, die das Auftreten von kreisenden Erregungen begünstigt. Außerdem führt AF zu einer vermehrten zytosolischen Generierung von reaktiven Sauerstoffspezies, die dann über die gebildeten Sauerstoffradikale eine zelluläre Toxizität und Einleitung von Apoptosemechanismen bedingen können [13]. Direkte Effekte des oxidativen Stresses auf das atriale Myokard wurde experimentell, aber auch an humanen Gewebeproben eindeutig belegt. Insbesondere scheinen hierbei die vermehrte Aktivierung der NADPH-Oxidase sowie eine veränderte Expression der NOSynthase von Bedeutung zu sein [16, 35]. Obwohl diese zellulären pathophysiologischen Mechanismen in den letzten Jahren eindeutig beschrieben worden sind, konnte in keiner klinischen Untersuchung bislang eine relevante antiarrhythmische Wirksamkeit nachgewiesen werden, die eine echte klinische Verbesserung bedingt. Durch die Gabe von Antioxidanzien scheint die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von AF insbesondere zur Sekundärprävention nicht geeignet [13].
Zusammenfassung · Abstract Das Korrelat des morphologischen Remodellings ist neben der myokardialen Hypertrophiereaktion, das Auftreten einer interstitiellen Fibrosierung. Die Zunahme des Kollagengehalts führt zur Separation einzelner Myozyten und damit zu einer Beeinträchtigung der Zell-ZellErregungsleitung [13]. Experimentell wurde gezeigt, dass für das Auftreten von Fibrosierung eine vermehrte Aktivierung und Bildung von Angiotensin II in den Vorhöfen von wesentlicher Bedeutung ist. Profibrotische atriale Umbauvorgänge laufen hierbei wesentlich schneller ab als die Entwicklung einer Fibrose im linken Ventrikel [14, 15, 22, 23, 32, 35]. Aus diesem Grund kann ein erheblicher Volumenanteil des linken Vorhofs rein durch kollagenes Bindegewebe gebildet werden. Gerade bei Patienten mit Mitralklappenvitien wurden bis zu 40 % Fibrose am Gesamtvolumen pathologisch nachgewiesen [13]. Neben Angiotensin II konnte kürzlich auch „transforming growth factor“ β (TGF-β) identifiziert werden, der v. a. mit den strukturellen Umbauvorgängen bei Patienten mit AF beteiligt ist [14, 15, 35]. Neben der vermehrten Bildung von Kollagen ist der weitergehende Abbau durch gesteigerte Expression von Matrix-Metalloproteasen verändert [13]. Neben der Fibrose der interstitiellen Matrix konnte auch gezeigt werden, dass altersabhängig eine interstitielle Ansammlung von Amyloid auftritt. Ursächliches Protein der Amyloidgenese ist das atrial natriuretische Peptid, welches in einer veränderten Konformation in Betafaltblattstruktur im Interstitium abgelagert wird [13]. Fazit. Vorhofflimmern verstärkt sich über elektrisches und strukturelles atriales Remodelling selbst. Remodellingvorgänge sind an der erhöhten atrialen Thrombogenität beteiligt.
Upstream-Therapie mittels RAS-Blockade Aufgrund der tierexperimentellen Befunde wurden post hoc große klinische Studien analysiert, um Effekte von ACEHemmern oder Sartanen auf das Auftreten von AF zu belegen [1, 8, 10, 18, 19, 25, 30, 34, 37–40, 42]. Diese Post-hoc-Analysen zeigten, dass gerade in der Primär-
Herzschr Elektrophys 2014 ∙ 25:33–40 DOI 10.1007/s00399-014-0303-0 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 A. Goette · M. Hammwöhner · A. Bukowska
Upstream-Therapie bei Vorhofflimmern Zusammenfassung In den letzten Jahren wurde viel über die Pathophysiologie des Vorhofflimmerns („atrial fibrillation“, AF) gelernt. Diese pathophysiologischen und molekularen Erkenntnisse haben zu neuen Therapieoptionen beigetragen, die unter dem Begriff der Upstream-Therapie zusammengefasst werden. Insbesondere ist hierbei die Bedeutung des atrialen Renin-Angiotensin-II-Systems (RAS) sowie der Einsatz von Statinen und auch ungesättigter Fettsäuren untersucht worden. Im Gegensatz zu den meist positiven experimentellen Befunden dieser Therapieansätze stehen die Ergebnisse klinischer Studien, die für nahezu alle Upstream-Therapien gegenläufige oder he-
terogene Befunde ergeben haben. Prinzipiell ist das Resümee zum Einsatz von ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Statinen, dass diese Substanzen nur verordnet werden sollten, wenn bei Patienten mit AF andere Erkrankungen bestehen, die den Einsatz entsprechend rechtfertigen. Eine isolierte Behandlung mit diesen Substanzen ist prinzipiell bei keiner Patientengruppe mit AF indiziert. Schlüsselwörter Vorhofflimmern · Upstream-Therapie · Sartane · ACE-Inhibitoren · Statine
Upstream therapy for atrial fibrillation Abstract In recent years a tremendous amount has been learned about the pathophysiology of atrial fibrillation (AF) which induces electrophysiological changes in the right and left atrium. Besides calcium-dependent tissue changes which are induced by activation of proteases and phosphatases, such as calpain and calcineurin, concomitant cardiac diseases activate the atrial angiotensin II system. Experiments have shown positive effects of statins in AF models. In contrast, clinical studies ha-
prävention die Gabe von ACE-Hemmern oder auch Sartanen bei Patienten mit Herzinsuffizienz bzw. mit arterieller Hypertonie das Auftreten von AF um bis zu 30 % reduzieren kann. Diese Ergebnisse müssen jedoch aufgrund der retrospektiven Datenerhebung an unterschiedlichen Patientenkollektiven eher kritisch gesehen werden [13]. Neben den initial positiven Befunden insbesondere im Bereich der Primärprävention zeigen aktuelle Metaanalysen jedoch auch, dass es eine erhebliche Heterogenität zwischen den einzelnen Untersuchungen gibt [1, 19, 34]. Die kürzlich publizierte Metaanalyse, die insgesamt 23 verschiedene Studien mit insgesamt 87.000 Patienten analysierte, konnte zeigen, dass die Gabe eines Angiotensin-II-inhibierenden Pharmakons (ACE-Hemmer, ARB) die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von AF signi-
ve provided heterogeneous results. Of note, several studies have shown that therapy with angiotensin II receptor blockers or statins does not influence the recurrence of AF. Keywords Atrial fibrillation · Upstream therapy · Sartans · Angiotensin-converting enzyme inhibitors · Statins
fikant reduziert (Abb. 2). Hierbei war jedoch v. a. bei Patienten mit Herzinsuffizienz bzw. mit arterieller Hypertonie und bestehender linksventrikulärer Hypertrophie ein positives Resultat im Sinne der Primärprävention zu sehen [13, 34]. Bei Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung und solchen mit Z. n. Myokardinfarkt waren jedoch auch bei dieser Metaanalyse die Ergebnisse nicht positiv. Bezüglich der Sekundärprävention ist zu bemerken, dass in den vielen Studien eine begleitende antiarrhythmische Therapie, v. a. mit Amiodaron, durchgeführt wurde. Positive Resultate zum Effekt von ARBs ergaben sich besonders nach elektrischer Kardioversion. Eine Kombination eines Sartans mit Amiodaron reduzierte die Rezidivwahrscheinlichkeit signifikant gegenüber einer alleinigen Amiodarontherapie [13]. Andere Analysen zur
Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
| 35
Schwerpunkt
N
Geringste Aufnahme n mit AF
RR (95%-KI) vs. höchste Aufnahme
Physicians’ Health Study
17679
1243
1,46 (0,94–2,28)
Dänische Studie
47949
556
1,34 (1,02–1,76)
Rotterdam-Studie
5184
312
1,18 (0,88–1,57)
391
1,01 (0,66–1,56)
Women’s Health Initiative 46704 CHS Fischbrötchen gebratener Fisch
4815
980
Kuopio-Studie EPA DHA
2174
240
0
1,17 (0,96–1,43) 0,70 (0,53–0,93) 0,96 (0,64–1,42) 0,62 (0,42–0,92) 0,4
0,8
Favorisiert höheren Fischkonsum
1,2
1,6
2
2,4
Favorisiert geringeren Fischkonsum
Abb. 3 8 Metaanalyse der bislang publizierten Studien zur Prävention von Vorhofflimmern mittels Fischöl. (Nach [32], mit freundlicher Genehmigung von Oxford University Press)
dio della Streptochinasi nell’Infarto Miocardico), bei der 1400 Patienten prospektiv mit Valsartan gegen Placebo behandelt worden sind. Als primärer Studienendpunkt in dieser Untersuchung wurde das Wiederauftreten von AF nach Beginn der Therapie definiert. Hierbei zeigte sich kein Einfluss einer Valsartantherapie auf das Wiederauftreten von AF [13]. Anzumerken zur GISSI-Studie ist jedoch, dass in dieser Untersuchung 60 % aller Patienten begleitend eine ACE-HemmerTherapie erhielten. Aus diesem Grund ist die GISSI-Studie nicht geeignet, um ein
Sekundärprävention konnten einen positiven Effekt nicht sicher bestätigen. Die ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) zeigte bei insgesamt 42.000 hypertensiven Patienten im Alter über 55 Jahren, dass durch die Gabe von Lisinopril das Auftreten von AF im weiteren Verlauf nicht beeinflusst werden kann [18]. Es zeigte sich jedoch auch, dass das Auftreten von AF bzw. Vorhofflattern mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist. Weiterhin negative Ergebnisse ergab die GISSI-Studie (Gruppo Italiano per lo StuTherapie n/N
Alle AF Fauchier, 2008 165/1775 179/1770 Liu, 2008 - RCT 351/1522 Liu, 2008 - OS 2294/10304 Liakopoulos, 2009 – Rahimi, 2009 - HGS Rahimi, 2009 - HTS – 49/160 Santangeli, 2010 Patienten mit Schrittmachern Primärprävention Fauchier, 2008 62/1542 61/1521 Liu, 2008 - RCT Liu, 2008 - OS 48/532 Liakopoulos, 2009 1243/4415 Sekundärprävention Fauchier, 2008 103/233 Liu, 2008 - RCT 118/249 Liu, 2008 - OS 201/417 Bhardwaj, 2010 – nach Kardioversion
Kontrolle n/N
„proof of principle“ zur Allgemeinwirksamkeit eines Sartans zur antiarrhythmischen Sekundärprävention zu führen [6]. Die ANTIPAF-Studie war die erste randomisierte, prospektive, placebokontrollierte Multizenterstudie, die Olmesartan gegen Placebo bei Patienten mit paroxysmalem AF ohne begleitende strukturelle Herzerkrankung untersucht hat. In dieser Untersuchung, in der insgesamt 420 Patienten randomisiert und ausgewertet wurden, zeigte sich kein positiver Effekt auf die Häufigkeit von AF in einem 12-monatigen Follow-up-Intervall. Einzelne, auch asymptomatische Episoden wurden in der ANTIPAF-Studie mittels transtelefonischem EKG untersucht [17]. Fazit. Die Aktivierung des atrialen RAS führt bei Patienten mit AF zu atrialer Fibrosierung. Eine alleinige Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB reicht nicht zur AF-Therapie aus. In der Kombination mit klassischen antiarrhythmischen Substanzen scheint die Gabe von ACE-Hemmern oder ARB zur Sekundärprävention nach Kardioversion günstig.
Statine und Fischöl Die Upstream-Therapie hat insgesamt das Ziel, myokardiales Remodelling der Vorhöfe bei Patienten mit AF günstig zu beeinflussen. Hierbei ist zu unterscheiden,
Punktschätzung (95%-Konfidenzintervall)
Test auf Gesamteffekt, Z
Test auf 2 Heterogenität, X
221/1782 226/1776 672/1973 2041/7339 – – 167/395
0,39 (0,18–0,85) 0,76 (0,55–1,05) 0,77 (0,70–0,85) 0,78 (0,67–0,90) 0,70 (0,56–0,88) 0,96 (0,87–1,07) 0,43 (0,28–0,67)
2,35, P = 0,02 1,67, P = 0,09 4,95, P < 0,0001 3,30, P = 0.001 – – – P < 0,001
29,47, P < 0,0001 23,05, P = 0,0008 15,30, P = 0,08 32,69, P = 0,001 – P < 0,001 – 1,68, P = 0,43
84/1559 79/1539 113/836 1106/3440
0,60 (0,27–1,37) 0,80 (0,43–1,51) 0,68 (0,49–0,94) 0,66 (0,51–0,84)
1,21, P = 0,23 0,68, P = 0,50 2,34, P = 0,02 3,34, P = 0,0008
6,42, P = 0,04 3,91, P = 0,05 1,15, P = 0,56 31,65, P = 0,0001
137/223 147/237 420/730 –
0,33 (0,10–1,03) 0,73 (0,46–1,16) 0,87 (0,77–0,99) 1,12 (0,85–1,45)
1,92, P = 0,06 1,33, P = 0,18 2,20, P = 0,03 –
18,31, P = 0,0004 19,21, P = 0,0007 3,59, P = 0,017 – P = 0,08
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Statine besser
1,2
1,4
1,6
Keine Statine besser
Abb. 4 8 Metaanalyse der aktuell publizierten Studien zur Prävention von Vorhofflimmern durch Statine. (Nach [32], mit freundlicher Genehmigung von Oxford University Press)
36 | Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
Minimale oder keine strukturelle Herzerkrankung
Erhebliche strukturelle Herzerkrankung
Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung und Prävention des Remodellings - ACEI/ARB/Statine
HHD Keine LVH
Dronedaron/Flecainid/ Propafenon/Sotalol
Amiodaron
CHD LVH
Sotalol
Dronedaron
Dronedaron
Amiodaron
HF
Amiodaron
Abb. 5 8 Aktuelle Empfehlung der ESC-Leitlinie zum Einsatz der Upstream-Therapie bei Vorhofflimmern. LVH linksventrikuläre Hypertrophie, HHD hypertensive Herzerkrankung, CHD koronare Herzkrankheit, HF Herzinsuffizienz. (Nach [4], mit freundlicher Genehmigung von Oxford University Press)
ob die Upstream-Therapie im Rahmen einer Primärprävention oder einer Sekundärprävention erfolgt, da die Aussichten eines klinischen Benefits bei diesen zwei Therapieansätzen durchaus unterschiedlich zu sehen sind [13, 17, 31]. Zur Upstream-Therapie wurden in den letzten Jahren sowohl experimentelle als auch klinische Untersuchungen zur Gabe von ACEHemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern, Aldosteron-Antagonisten, Statinen und Omega-III-Fettsäuren durchgeführt [9, 26, 29, 31, 32, 35, 36]. Obwohl die experimentellen Befunde einen klinischen Effekt vermuten lassen, sind die Ergebnisse insbesondere der prospektiven klinischen Studien eher ernüchternd [9, 31]. Die Gabe von Statinen scheint allenfalls zur Verhinderung von postoperativen AF durch günstige Studien belegbar [13, 26, 29]. Ansonsten konnten
Abb. 6 8 Molekularbiologie des atrialen Myokards bei Vorhofflimmern (AF), die am elektrischen und strukturellen Remodelling beteiligt sind. Ein neuer Ansatz zur AF-Therapie könnte in der gezielten Interaktion mit Mikro-RNA (miR) sein, da über miR eine posttranslationale Regulation der Proteinsynthese u. a. von Ionenkanälen erfolgt. APD Aktionspotentialdauer, NFAT Nukleärer Faktor aktivierter T-Tellen. (Nach [7], Copyright Nature Publishing Group) Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
| 37
Schwerpunkt Tab. 1 Einfluss verschiedener Mikro-RNAs (miRNA) auf molekulare Prozesse bei Vorhofflim-
mern (AF). (Nach [41]) miRNA miR-1
Ziel-Gene KCNJ2/Kir21 GJA1/Cx43
Funktion lK1-Anstieg Verlangsamte Fortführung Erweiterte Automatizität Proapoptose lK1-Anstieg Verkürzte APD Ical-Reduktion
Mögliche Rolle bei AF Herunterregulation bei AF A-ER?
A-ER
miR-590
TGF-β1, TGFBRlI CTGF Caspase 9 TGF-β1, TGFBRlI
Verkürzte APD Verlängerte APD Erweiterete Automatizität Antifibrose Matrix-Remodelling Antiapoptose Antifibrose
miR-208 miR-21 miR-29 miR-30
THRAP1 PDCD4 Mcl-2 CTGF
Profibrose Antiapoptose Proapoptose Matrix-Remodelling
HCN2
miR-26
Hsp60, Hsp70 KCNJ2/Kir21
miR-328
CACNA1C/ Cav1.2,CACNB1/Cavβ1
miR-133
KCNH2, KCNQ1 HCN2, HCN4
Ektopische Aktivität? A-SR? Herunterregulation bei AF A-ER Heraufregulation bei AF
Herunterregulation bei AF A-SR Ektopische Aktivität? Herunterregulation bei AF A-SR A-SR? A-SR? A-SR? A-SR?
APD, Aktionspotenzialdauer; A-ER, atriales elektrisches Remodelling; A-SR, atriales strukturelles Remodelling; KCNJ, Kaliumkanal; Cx43, Connexin; HCN, Kalium-/Natriumkanal; Hsp, Hitzeschockprotein; CACNA, Spannungsgesteuerter Kalziumkanal; TGFß, Wachstumsfaktor, THRAP1, Co-Regulator des Schilddrüsenhormonrezeptor; PDCD4, Tumorsuppresor-Protein; Mcl-2, anti-apoptotisches Bcl-2 Familienmitglied; CTGF, Bindegewebe-Wachstumsfaktor.
klinische Untersuchungen zur Primärund Sekundärprävention keine homogen positiven Studienergebnisse bezüglich des Einsatzes von Statinen oder auch OmegaIII-Fettsäuren zeigen (. Abb. 3 und 4). Aktuell wird aufgrund der fehlenden Evidenz in der ESC-Leitlinie zur Behandlung von AF keine Empfehlung zum Gebrauch von Omega-III-Fettsäuren zur Primär- oder Sekundärprophylaxe gegeben [4, 5, 13]. Die AF-Leitlinie erlaubt mit einer Empfehlung der Klasse IIa die Behandlung mit ACE-Hemmern bzw. Sartanen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Pumpfunktion zur Prävention von AF (. Abb. 5). Eine Klasse-IIa-Empfehlung bezüglich dieser Substanzen besteht auch für Patienten, die eine arterielle Hypertonie bei nachgewiesener linksventrikulärer Hypertrophie haben. Der Gebrauch von Statinen zur Primärprävention nach aortokoronarer Bypassoperation hat ebenfalls den Evidenzgrad IIa. Kontraindiziert ist die Upstream-Therapie aufgrund der
aktuellen Empfehlungen eindeutig bei Patienten, die keine strukturelle Herzerkrankung haben, welche den Gebrauch von ACE-Hemmern, Sartanen oder Statinen rechtfertigt. Bezüglich der Sekundärprävention von AF bestehen allenfalls KlasseIIb-Empfehlungen. Hierbei kann die Vorbehandlung eines Patienten mit ACE-Inhibitoren bzw. Sartanen vor elektrischer Kardioversion begleitend zu einer antiarrhythmischen Therapie erwogen werden [4, 5]. Fazit. ACE-Hemmer und ARB sollten zur Primärprävention von AF bei Patienten mit arterieller Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie erwogen werden. Statine sollten zur Primärprävention von AF nach aortokoronarer Bypassoperation in Erwägung gezogen werden. Eine Upstream-Therapie mit ACE-Hemmern, ARB und Statinen wird nicht zur Primärprävention von AF bei Patienten ohne zu-
38 | Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
grundeliegende kardiovaskuläre Erkrankung empfohlen.
Ausblick Obwohl die letzten 10 Jahre sehr interessante experimentelle Befunde über die Upstream-Therapie durch ACE-Hemmer, ARB, Statine oder auch Omega-III-Fettsäuren gezeigt haben, ist dieser Therapieansatz im klinischen Ergebnis unklar [13, 35]. Aus diesem Grund sind die aktuellen Empfehlungen zum Einsatz der Upstream-Therapie als Primärtherapie von AF zurückhaltend (. Abb. 5). Eine alleinige Upstream-Therapie zur Behandlung von AF ist nicht indiziert [4]. Im Gegensatz hierzu scheint es jedoch günstig zu sein, durch Ausnutzung eines therapeutischen Therapieprinzips, wie der Hemmung des Angiotensin-II-Systems bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie, mögliche primärpräventive Effekte zur Verhinderung von AF bei gefährdeten Patienten auszunutzen [13]. Kürzlich wurde in ersten Arbeiten der Einfluss von Mikro-RNA (miRNA) auf die molekularen Umbauvorgänge bei AF untersucht [7, 24, 41]. Es konnte belegt werden, dass die an der posttranskriptionalen Regulation beteiligten miRNAs erheblich den Proteinbesatz einer Vorhofzelle bei AF steuern. Hierbei scheinen diese nicht-proteinkodierenden miRNAs u. a. die Synthese von Ionenkanalproteinen, wie z. B. Kir 2.1, zu steuern (miRNA-26; . Abb. 6). Neben miRNA-26 scheint auch miRNA-1 an der Regulation des IK1-Ionenstroms (einwärts gleichrichtender Kaliumkanal-Ionenstrom) bei AF verantwortlich zu sein [11, 24]. Ein wesentlicher Marker der Regulation von miRNA-26 ist der Calcineurin-abhängige Faktor „nuclear factor of activated T-cells“ (NFAT), der über eine zelluläre Kalziumüberladung dephosphoryliert wird und nachfolgend in den Zellkern transloziert [3]. Bislang ist eine Vielzahl von miRNAs und deren Funktion charakterisiert worden (. Tab. 1) [24, 41]. Ob sich hieraus ein unmittelbarer therapeutischer Ansatz zur Behandlung von AF ergibt, bleibt bislang abzuwarten. Für die Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen ist dieses Wirkprinzip mit Inhibition der miRNA-122 schon klinisch anwendbar [21].
Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. A. Goette Medizinische Klinik II St. Vincenz-Krankenhaus Paderborn GmbH Am Busdorf 2, 33098 Paderborn [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Unterstützung. Die Fertigstellung des Artikels wurde anteilig durch das FP7-Rahmenprogramm der Europäischen Union (Grant Agreement HEALTH-F2-2010-261057) unterstützt. Interessenkonflikt. A. Goette, M. Hammwöhner und A. Bukowska geben an, dass kein Interessenskonflikt besteht. Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Anand K, Mooss AN, Hee TT, Mohiuddin SM (2006) Meta-analysis: inhibition of renin-angiotensin system prevents new-onset atrial fibrillation. Am Heart J 152:217–222 2. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D’Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA (1994) Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA 271:840–844 3. Bukowska A, Lendeckel U, Hirte D, Wolke C, Striggow F, Röhnert P, Huth C, Klein HU, Goette A (2006) Activation of the calcineurin signaling pathway induces atrial hypertrophy during atrial fibrillation. Cell Mol Life Sci 63:333–342 4. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P, ESC Committee for Practice Guidelines-CPG, Document Reviewers (2012) 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation–developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 14:1385–1413 5. Dickstein K, Vardas PE, Auricchio A, Daubert JC, Linde C, McMurray J, Ponikowski P, Priori SG, Sutton R, van Veldhuisen DJ, ESC Committee for Practice Guidelines (2010) 2010 Focused Update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure: an update of the 2008 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC Guidelines for cardiac and resynchronization therapy. Developed with the special contribution of the Heart Failure Association and the European Heart Rhythm Association. Europace 12:1526–1536 6. Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G GISSI-AF Investigators (2009) Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 360:1606–1617 7. Dobrev D, Carlsson L, Nattel S (2012) Novel molecular targets for atrial fibrillation therapy. Nat Rev Drug Discov 11:275–291
8. Ducharme A, Swedberg K, Pfeffer MA, Cohen-Solal A, Granger CB, Maggioni AP, Michelson EL, McMurray JJ, Olsson L, Rouleau JL, Young JB, Yusuf S (2006) Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Am Heart J 151:985–991 9. Fauchier L, Pierre B, de Labriolle A, Grimard C, Zannad N, Babuty D (2008) Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 51:828–835 10. Fogari R, Derosa G, Ferrari I, Corradi L, Zoppi A, Lazzari P, Santoro T, Preti P, Mugellini A (2008) Effect of valsartan and ramipril on atrial fibrillation recurrence and P-wave dispersion in hypertensive patients with recurrent symptomatic lone atrial fibrillation. Am J Hypertens 21:1034–1039 11. Girmatsion Z, Biliczki P, Bonauer A, Wimmer-Greinecker G, Scherer M, Moritz A, Bukowska A, Goette A, Nattel S, Hohnloser SH, Ehrlich JR (2009) Changes in microRNA-1 expression and IK1 up-regulation in human atrial fibrillation. Heart Rhythm 6:1802–1809 12. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE (2001) Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 285:2370–2375 13. Goette A (2010) [Current antiarrhythmic drug therapy in atrial fibrillation]. Med Wochenschr 135(Suppl 2):S33–S37 14. Goette A, Lendeckel U (2008) Electrophysiological effects of angiotensin II. PartI: signal transduction and basic electro-physiological mechanisms. Europace 10:238–241 15. Goette A, Staack T, Röcken C, Arndt M, Geller JC, Huth C, Ansorge S, Klein HU, Lendeckel U (2000) Increased expression of extracellular signal-regulated kinase and angiotensin-converting enzyme in human atria during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 35:1669–1677 16. Goette A, Bukowska A, Lendeckel U, Erxleben M, Hammwöhner M, Strugala D, Pfeiffenberger J, Röhl FW, Huth C, Ebert MP, Klein HU, Röcken C (2008) Angiotensin II receptor blockade reduces tachycardia-induced atrial adhesion molecule expression. Circulation 117:732–742 17. Goette A, Schön N, Kirchhof P, Breithardt G, Fetsch T, Häusler KG, Klein HU, Steinbeck G, Wegscheider K, Meinertz T (2012) Angiotensin II-antagonist in paroxysmal atrial fibrillation (ANTIPAF) trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 5:43–51 18. Haywood LJ, Ford CE, Crow RS, Davis BR, Massie BM, Einhorn PT, Williard A, ALLHAT Collaborative Research Group (2009) Atrial fibrillation at baseline and during follow-up in ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). J Am Coll Cardiol 54:2023–2031 19. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, Morillo CA, Garfinkle M, Yusuf S, Connolly SJ (2005) Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 45:1832–1839 20. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, Kors JA, van Herpen G, Stricker BH, Stijnen T, Lip GY, Witteman JC (2006) Prevalence, incidence and lifetime risk of atrialfibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J. 27:949–953
21. Janssen HL, Reesink HW, Lawitz EJ, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Patel K, van der Meer AJ, Patick AK, Chen A, Zhou Y, Persson R, King BD, Kauppinen S, Levin AA, Hodges MR (2013) Treatment of HCV infection by targeting microRNA. N Engl J Med 368:1685–1694 22. Kumagai K, Nakashima H, Urata H, Gondo N, Arakawa K, Saku K (2003) Effects of angiotensin II type 1 receptor antagonist on electrical and structural remodelling in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 41:2197–2204 23. Li D, Shinagawa K, Pang L, Leung TK, Cardin S, Wang Z, Nattel S (2001) Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on the development of the atrial fibrillation substrate in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Circulation 104:2608–2614 24. Luo X, Pan Z, Shan H, Xiao J, Sun X, Wang N, Lin H, Xiao L, Maguy A, Qi XY, Li Y, Gao X, Dong D, Zhang Y, Bai Y, Ai J, Sun L, Lu H, Luo XY, Wang Z, Lu Y, Yang B, Nattel S (2013) MicroRNA-26 governs profibrillatory inward-rectifier potassium current changes in atrial fibrillation. J Clin Invest 123:1939–1951 25. Maggioni AP, Latini R, Carson PE, Singh SN, Barlera S, Glazer R, Masson S, Cerè E, Tognoni G, Cohn JN, Val-HeFT Investigators (2005) Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 149:548–557 26. Marín F, Pascual DA, Roldán V, Arribas JM, Ahumada M, Tornel PL, Oliver C, Gómez-Plana J, Lip GY, Valdés M (2006) Statins and postoperative risk of atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 97:55–60 27. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, Seward JB, Tsang TS (2006) Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 114:119–125 28. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL (2009) Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am J Cardiol 104:1534– 1539 29. Patti G, Chello M, Candura D, Pasceri V, D’Ambrosio A, Covino E, Di Sciascio G (2006) Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3(Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery)study. Circulation 114:1455–1461 30. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, Torp-Pedersen C (1999) Trandolapril reduces the incidence of atrial fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 100:376–380 31. Savelieva I, Kourliouros A, Camm J (2010) Primary and secondary prevention of atrial fibrillation with statins and polyunsaturated fatty acids: review of evidence and clinical relevance. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 381:1–13 32. Savelieva I, Kakouros N, Kourliouros A, Camm AJ (2011) Upstream therapies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology guidelines. Part II: secondary prevention. Europace 13:610–625 33. Schnabel RB, Sullivan LM, Levy D, Pencina MJ, Massaro JM, D’Agostino RB Sr, Newton-Cheh C, Yamamoto JF, Magnani JW, Tadros TM, Kannel WB, Wang TJ, Ellinor PT, Wolf PA, Vasan RS, Benjamin EJ (2009) Development of a risk score for atrial fibrillation (Framingham Heart Study): a community-based cohort study. The Lancet 373:739–745
Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
| 39
Schwerpunkt 34. Schneider MP, Hua TA, Böhm M, Wachtell K, Kjeldsen SE, Schmieder RE (2010) Prevention of atrial fibrillation by Renin-Angiotensin system inhibition ameta-analysis. J Am Coll Cardiol 55:2299–2307 35. Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Goette A (2011) Patho-physiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal. Physiol Rev 91:265– 325 36. Shiroshita-Takeshita A, Schram G, Lavoie J, Nattel S (2004) Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial-tachycardia remodeling in dogs. Circulation 110:2313–2319 37. Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, Racine N, Levesque S, White M, Guerra PG, Ducharme A (2003) Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation 107:2926–2931 38. Wachtell K, Hornestam B, Lehto M, Slotwiner DJ, Gerdts E, Olsen MH, Aurup P, Dahlöf B, Ibsen H, Julius S, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Nieminen MS, Rokkedal J, Devereux RB (2005) Cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients witha history of atrial fibrillation: The Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 45:705–711 39. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen MH, Hornestam B, Dahlöf B, Ibsen H, Julius S, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Nieminen MS, Devereux RB (2005) Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 45:712–719 40. Wachtell K, Gerdts E, Aurigemma GP, Boman K, Dahlöf B, Nieminen MS, Olsen MH, Okin PM, Palmieri V, Rokkedal JE, Devereux RB (2010) In-treatment reduced left atrial diameter during antihypertensive treatment is associated with reduced new-onsetatrial fibrillation in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE Study. Blood Press 19:169–175 41. Wang Z, Lu Y, Yang B (2011) MicroRNAs and atrial fibrillation: new fundamentals. Cardiovasc Res 89:710–721 42. Yin Y, Dalal D, Liu Z, Wu J, Liu D, Lan X, Dai Y, Su L, Ling Z, She Q, Luo K, Woo K, Dong J (2006) Prospective randomized study comparing amiodarone vs. amiodaroneplus losartan vs. amiodarone plus perindopril for the prevention of atrial fibrillation recurrence in patients with lone paroxysmal atrial fibrillation. Eur Heart J 15:1841–1846
40 | Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie 1 · 2014
