K/in. Pädiatr. 203 (1991)
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Tuberkulose und Cystische Fibrose F. Friedrichs, G. Kusenbach, H. Skopnik Kinderklinik der RWTH Aachen (Direktor: Universitätsprofessor Dr. G. Heimann)
Tuberkuloseerkrankungen bei Patienten mit Cystischer Fibrose wurden selten beschrieben, obwohl bei ihnen zahlreiche Risikofaktoren wie zum Beispiel Dystrophie, sekundärer Diabetes mellitus, chronische bronchopulmonale Infektionen oder eine Therapie mit Glucocorticoiden vorliegen können. Heterozygotie für CF wird sogar bedingt durch eine möglicherweise erhöhte Tuberkuloseresistenz als Selektionsvorteil angesehen. In einer Umfrage zur Tuberkulinkonversion und Tuberkuloseerkrankung bei CF-Patienten in der Bundesrepublik Deutschland wurden 1926 CF-Patienten erfaßt. Aus den ermittelten Daten und den Literaturangaben läßt sich weder ein erhöhtes noch ein erniedrigtes Erkrankungsrisiko für Tuberkulose bei CFPatienten ableiten. Die Folgerungen für Prophylaxe, Überwachung und Therapie unter den derzeitigen epidemiologischen Bedingungen in der Bundesrepublik Deutschland werden diskutiert.
sind in 25010 untergewichtig (24) und leiden in 10% unter einem sekundären Diabetes mellitus (9). Darüber hinaus ist bei ausgeprägter bronchialer Hyperreagibilität oder einer allergischen Aspergillose eine Therapie mit Glucocorticoiden erforderlich. Im Rahmen einer Tuberkulinkonversion ist eine Röntgenaufnahme der Lunge nur eingeschränkt diagnostisch verwertbar. Vergleichbar den pulmonalen Manifestationen der Tuberkulose werden auch bei der Mukoviszidose häufig Atelektasen- und Zystenbildungen im Bereich der Lungenoberlappen sowie eine hiläre Lymphknotenhyperplasie beobachtet (10). Auch erhöhte laborchemische Entzündungsparameter, wie zum Beispiel Dysproteinämie, IgGErhöhung und beschleunigte BSG sind differentialdiagnostisch nicht verwertbar. Dies belegen einige kasuistische Beiträge über erwachsene Patienten mit der Verdachtsdiagnose Tuberkulose, bei denen schließlich die weitergehende Abklärung zur Diagnose der Mukoviszidose führte (13, 23). Bis heute ist die Frage ungeklärt, ob CF-Patienten wirklich für eine Tuberkuloseerkrankung prädisponiert sind.
Tuberculosis and Cystic Fibrosis Mycobacterial infections are rarely reported in Cystic Fibrosis patients although they quite often develop predisposing risk factors such as underweight, secondary diabetes mellitus and chronic inflammatory pulmonary disease. Furthermore glucocorticoid therapy is mandatory in some patients. CF heterozygotes are said to have a selective advantage due to an increased host resistance against myobacterium tuberculosis. In this survey 1926 CF patients were investigated for the incidence of tuberculine conversion and manifest infection with mycobacterium tuberculosis in the Federal Republic of Germany (FRG). The results do not support the hypothesis of increased host resistance nor do they show any evidence of a higher risk for tuberculosis in CF. Implications for prophylactic, diagnostic and therapeutic measures are discussed in accordance to the recent epidemiologic data of tuberculosis in the FRG.
Einleitung Patienten mit Cystischer Fibrose (CF) weisen im Krankheitsverlauf zahlreiche prädisponierende Faktoren für eine Infektion mit Mykobakterien auf. Sie Klin. Pädiatr. 203 (1991) 395-398 © 1991 F. Enke Verlag Stuttgart
Eine generell verminderte Resistenz, z. B. eine Störung der B- oder T-Zellfunktion findet sich bei CF-Patienten nicht (21, 22). In einer Umfrage bei den CF-Ambulanzen in der Bundesrepublik Deutschland wurden die Daten zu diesem Themenkomplex erhoben und mit den vorliegenden Literaturangaben verglichen. Methodik Im Rahmen der jährlichen Datenerhebung unter den bundesdeutschen CF-Ambulanzen wurde ein Fragebogen versandt, in dem nach den Empfehlungen zur BCG-Impfung, Methoden der Tuberkulintestung und der Vorgehensweise bei Tuberkulinkonversion und Tuberkuloseerkrankung gefragt wurde. Durch Namensinitialen und Geburtsdatum konnten Doppelmeldungen ausgeschlossen werden. Als "einfache Tuberkulinkonversion" bzw. Infektion ohne Erkrankung wurden positive Ergebnisse von Tuberkulinstempeitesten oder Intrakutantesten bei Patienten gewertet, die zuvor tuberkulinnegativ gewesen sind und bei denen die durchgeführten Röntgen-, Sputum- bzw. Magensekretuntersuchungen negativ blieben. Der Nachweis von Mycobacterium tuberculosis im Sputum, Magensaft oder einem Bioptat in Kombination mit positiver Tuberkulinreaktion und entsprechender klinischer Symptomatik wurde als Tuberkuloseerkrankung gewertet.
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Zusammenfassung
F. Friedrichs et al.
Klin. Pädiatr. 203 (1991) Tab. 1 Nachweis von Mykobakterien bei Cystische FibrosePatienten Autor
Ergebnisse
Wood (28)
2 Mycobact tuberc. 10 Sero konversionen 3 atyp. Mycobact
Smith (25)'
6 Jahre
Boxerbaum (3) Hjelte (121'
Anmerkung.
3 Jahre
223
3 Mycobact. tuberc. 4 atyp. Mycobact
430
6 Mycobact. chelon. 2 Mycobact fortuit
54
1 Mycobact tuberc. 3 atyp Mycobact
' bedeutet prospektive Studien
Ergebnisse Von 37 der 46 CF-Ambulanzen wurden Daten erhoben. Diese betreuten in dem untersuchten Zeitraum 1926 CF-Patienten. 1988 wurden in der ganzen Bundesrepublik Deutschland 2238 CF-Patienten regelmäßig betreut. Somit wurden 86ltlo aller bekannten, regelmäßig betreuten CF-Patienten erfaßt. Das Vorgehen bei der BCG-lmpfung ist unterschiedlich: In 20 CF-Ambulanzen wird die BCGImpfung empfohlen, während 17 eine generelle Impfung nicht mehr vornehmen. Tuberkulinteste werden bisher in der Mehrzahl der Ambulanzen nur unregelmäßig, meist bei der stationären Aufnahme zur antibiotischen Therapie, durchgeführt. Zehn Ambulanzen haben jährliche bzw. halbjährliche Tuberkulinteste eingeführt. Im Beobachtungszeitraum zwischen dem 1. 7. 1984 und dem 21. 6. 1989 wurden insgesamt 17 Tuberkulinkonversionen bei CF-Patienten beobachtet, ohne daß ein Sputumnachweis von Mykobakterien oder eine radiologische DiagnosesteIlung gelang. Diese CF-Patienten mit Tuberkulinkonversion wurden unterschiedlich behandelt. Sieben erhielten keine Chemotherapie, weitere sieben eine INH-Prophylaxe und drei eine Kombinationstherapie. Im gleichen Zeitraum erkrankten zwei CFPatienten an Tuberkulose; sie verstarben im Alter von 16 und 26 Jahren trotz tuberkulostatischer Therapie innerhalb von wenigen Monaten nach DiagnosesteIlung der Tuberkulose. Bei beiden Patienten ließ sich eine Infektionsquelle in der Familie finden. Die Sputumkulturen wiesen jeweils Mycobacterium tuberculosis auf. Auffallend ist, daß beide Patienten vor DiagnosesteIlung aufgrund der unerklärlichen Verschlechterung des Allgemeinzustandes in mehreren CF-Ambulanzen vorgestellt wurden. Dennoch ist ein ätiologischer Zusammenhang nicht zu sichern.
Diskussion 1966 wies Batten in der Diskussion eines Vortrages über einen möglichen Heterozygotenvorteil bei CF auf die niedrige Rate von Tuberkuloseerkrankungen
bei homozygoten Patienten hin (2). Eine prospektive Studie über die Inzidenz der Tuberkulose bei heterozygoten Eltern und homozygoten Patienten wurde angeregt (2). In einer sechsjährigen prospektiven Studie mit 223 CF-Patienten konnten Smith et al. durch regelmäßige mikroskopische und kulturelle Sputumuntersuchungen drei Patienten mit Mycobacterium tuberculosis erfassen. Zwei Patienten wiesen klinische Zeichen einer Tuberkulose auf und wurden behandelt. Auffallend war bei vier weiteren Patienten der Nachweis von Mykobakterien, die entweder nicht angezüchtet werden konnten oder sich als sogenannte .. atypische" Mykobakterien herausstellten. Aussagen über die Inzidenz der Tuberkulose unter CF-Patienten im Vergleich zur britischen Normalbevölkerung können aufgrund dieser Arbeit jedoch wegen der Selektionierung der Patienten nicht getroffen werden (25). Die zweite prospektive Studie wurde über drei Jahre bei 54 BCG-geimpften schwedischen CF-Patienten durchgeführt (12). Durch Sputumuntersuchungen konnte in einem Fall Mycobacterium tuberculosis nachgewiesen werden. Bei drei Patienten gelang der Nachweis von .. atypischen" Mykobakterien im Sputum. Seit 1966 wurden zwei weitere Kasuistiken über Tuberkuloseerkrankungen bei CF-Patienten (16, 26) und eine Übersichtsarbeit zur Differentialdiagnose der CF und Tuberkulose publiziert (I). Eine erhöhte Tuberkuloseresistenz als Ausdruck eines Selektionsvorteils wird dem erhöhten Hyaluronsäuregehalt der Bronchialschleimhaut bei hetero- und homozygoten CF-Genträgern zugeschrieben (18). Daß es bei einer Erkrankung wie der Mukoviszidose, deren Ursprung man auf sehr wenige Hauptrnutationen (z. B. Delta F 508) zurückführen kann (20) und die heute die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung der weißen Erdbevölkerung ist, einen Selektionsvorteil geben mußte, liegt auf der Hand. Vor zweihundert Jahren starben etwa die Hälfte der Menschen im Laufe der Kindheit und Jugend, also vor Erreichen des Fortpflanzungsalters vorwiegend an Infektionskrankheiten (27). Die Tuberkulosesterblichkeit erreichte Ende des 17. Jahrhunderts mit etwa 750 Gestorbenen auf 100000 Einwohner pro Jahr ihren Höhepunkt (17). Eine zuverlässige Inzidenzberechnung der Tuberkulose bei CF stößt auf grundsätzliche Schwierigkeiten. Um für CF-Patienten unter den derzeitigen epidemiologischen Verhältnissen der Bundesrepublik Deutschland eine Verdopplung des Tuberkuloserisikos zu berechnen, müßte eine Stichprobe von 48000 CF-Patienten untersucht werden (11). Dies entspricht ungefähr der Zahl der weltweit betreuten CF-Patienten. Aus den Ergebnissen der Umfrage läßt sich unter dem Vorbehalt der geringen Patientenzahl eine Inzidenz der Tuberkulose bei CF-Patienten von 23,8/100000/Jahr ermitteln, die vergleichbar der Inzidenz in der bundesdeutschen Bevölkerung im selben Beobachtungszeitraum (24,5/100000/Jahr) ist (7). Daraus ergibt sich die Folgerung, daß die Möglichkeit einer Mycobacterium-tuberculosis-Infektion bei CF-Patienten durchaus in Betracht zu ziehen ist, andererseits aber nicht häufiger ist, als im Normalkollektiv. Die beiden in der Umfrage ermittelten, an Tuberkulose erkrankten Patienten waren in einem für CF-Patienten relativ hohen AI-
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Tuberkulose und Cystische Fibrose
In der Umfrage wurden keine Daten über ..atypische" Mykobakterien erhoben. Wood fand bei drei von 700 beobachteten CF-Patienten Mycobacterium fortuitum, konnte jedoch nicht zwischen Kolonisation und Infektion differenzieren. Einer dieser Patienten verstarb (28). Von einer anderen CF-Ambulanz wird über eine letal verlaufende Infektion mit Mycobacterium fortuitum bei einem 29jährigen Patienten berichtet (5). Smith et al. berichten über eine Mycobacterium-chelonei-Besiedlung bei einem weiteren Patienten (25). Boxerbaum untersuchte retrospektiv 430 CF-Patienten. Bei acht Patienten konnten ..atypische" Mykobakterien gefunden werden. Sechsmal fanden sich Mycobacterium chelonei und zweimal Mycobacterium fortuitum. Bei einem der Patienten, die alle zwischen 21 und 33 Jahren alt waren, wird der Tod im Zusammenhang mit einem persistierenden Nachweis von Mycobacterium chelonei im Sputum gesehen (3). Kinney berichtet über eine 31 Jahre alte CF-Patientin, bei der aus dem Sputum der Nachweis von Mycobacterium avium gelang (15). "Atypische" Mykobakterien erwecken als fakultativ pathogene Krankheitserreger eine zunehmende Aufmerksamkeit (14, 19). Welche Bedeutung sie für die älter werdenden CF-Patienten haben, läßt sich zur Zeit nicht endgültig beantworten. Ihr Nachweis wird in der Regel nur durch Sputumuntersuchungen möglich sein (12). In Anlehnung an die Richtlinien des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose (8) und der Ständigen Impfkommission des Bundesgesundheitsamtes lassen sich folgende Empfehlungen zur BCG-Impfung und Tuberkulintestung sowie dem Nachweis von Mykobakterien bei CF-Patienten ableiten: I. Eine generelle BCG-Impfung bei Mukoviszidose ist nicht indiziert, da ein erhöhtes Risiko nicht belegt ist. Bei Vorliegen von Risikofaktoren (z. B. Tuberkulose in der Familie o. ä.) liegt selbstverständlich eine Indikation zur Impfung auch bei CF-Patienten vor. 2. Tuberkulintestungen (Stempelteste, besser Intrakutantest nach Mendel-Mantoux) sollten einmal jährlich durchgeführt werden. 3. Jährlich sollte vor allem bei erwachsenen CF-Patienten eine mikroskopische und kulturelle Untersuchung des Sputums auf Mykobakterien durchgeführt werden, um auch "atypische" Mykobakterien zu erfassen. 4. Bei Tuberkulinkonversion erfolgt eine dreimalige Sputum- bzw. Magensaftuntersuchung und die Anfertigung einer Röntgen-Thoraxaufnahme. 5. Da die Röntgenaufnahme in der Regel bei CF-Patienten als diagnostisches Hilfsmittel versagt, wird bei einer Tuberkulinkonversion eine präventive Chemotherapie mit Isoniazid empfohlen. Bei manifester Erkrankung und Nachweis von Mykobakterien im Sputum bzw. Magensekret erfolgt die entsprechende Chemotherapie (6).
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Danksagung Wir danken den beteiligten CF-Ambulanzleitern für ihre Unterstützung bei der Datenerhebung, sowie Herrn Oberarzt Dr. K. Magdorf, Abteilung für Pädiatrische Pneumologie, Krankenhaus Berlin-Zehlendorf, für die kritische Durchsicht des Manuskripts.
Literatur Anas/asov, V: Razvitie tuberkuleza legkihk pri mukovistsidoze. Probl. Tuberk. I (1980) 72-73 2 Anderson, C. M., J. Allan, P. G. Johansen: Comments on the possible existence and nature of a heterozygote advantage in cystic fibrosis. Mod. Prob I. Pediat. 10 (1967) 381-387 3 Boxerbaum, B.: Isolation of rapidly growing mycobacteria in patients with cystic fibrosis. J. Pediatr. 96 (1980) 689-691 4 Corey, M., F. J. McLaughlin, M. Williams, H. Levison: A comparison of survival, growth, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J. Clin. Epidemiol. 41 (1988) 583591 5 Ef/himiou, J., M. J. Smi/h, M. J. Hodson, J. C. Ballen: Fatal pulmonary infection with mycobacterium fortuitum in cystic fibrosis. Br. J. Dis. Chest 78 (1984) 299-302 6 Ferlinz, R.: Richtlinien zur Chemotherapie der Tuberkulose. Prax. Klin. Pneumol. 42 (1988) 773-778 7 Ferlinz, R., Ch. Ferlinz: Die Tuberkulosesituation in der Bundesrepublik Deutschland im Jahre 1988 unter besonderer Berücksichtigung möglicher Wechselwirkungen mit AIDS. Prax. Klin. Pneumol. 42 (1988) 693-700 8 Ferlinz, R.: Tuberkulindiagnostik. Empfehlungen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose. Dt. Ärztebl. 1/2 (1988) 30-32 9 Finkels/ein, S. M., C. L. Wielinski, G. R. Ellio/, W. J. Warwiek, J. Barbosa, S. C. Wu, D. J. Klein: Diabetes mellitus associated with cystic fibrosis. J. Pediatr. 112 (1988) 373-377 10 Friedman, P. J., J. R. Harwood, P. H. Ellenbogen: Pulmonary cystic fibrosis in the adult: Early and late radiologie findings with pathologie correlations. AJR 136 (1981) 1131-/144 11 Giani, G.: Institut für Medizinische Statistik und Dokumentation RWTH Aachen, persönliche Mitteilung (1989) 12 Hjel/e, L., B. Pe/rini, G. Källenius, B. Strandvik: Prospective study of mycobacterial infections in patients with cystic fibrosis. Thorax 45 (1990) 397-400 13 Jones, J. S.: Adult cystic fibrosis (mucoviscidosis). Fatty replacement of the pancreas in a women aged 47 years. Brit. J. Dis. Chest 64 (1970) 25-30 14 Kaufmann, S. H. E.: Wie typisch sind atypische Mycobakterien? Dt. Ärztebl. 38 (1988) 1802-1803 15 Kinney, J. S., B. J. Li/tle, R. H. Yolken, B. J. Rosens/ein: Mycobacterium avium complex in a patient wilh cystic fibrosis: disease vs. colonization. Pediatr. Infect. Dis. 8 (1989) 393-395 16 Kru/'ko, V. S., R. I. T. Zahashanskaia: Sluchai mukovistsi doza v sochetanii s tuberkulezam leghikh u veroslogo. Probl. Tuberk. 3 (1986) 71-72 17 Kuchler, R.: Gegenwärtiger Stand der bakteriologischen Tuberkulosediagnostik. Dt. Ärztebl. 10 (1985) 658-662 18 Meindl, R. S.: Hypothesis: A selective advantage for cystic fibrosis heterozygotes. Am. J. Phys. Anthropol. 74 (1987) 39-45 19 O'Brien, R. J., L. J. Gei/er, D. E. Snider: The epidemiology of nontuberculous mycobacterial diseases in the United States. Am. Rev. Respir. Dis. 135 (1987) 1007-1014 20 Rommens, J. M., M. C. lannuzzi, B. Kerem, M. L. Drumm, G. Melmer, R. Dean, R. Rozmahel, J. L. Cole, D. Kennedy, N. Hidaka, M. Zsiga, M. Buchwald, J. R. Riordan, L. Tsui, F. S. Collins: Identification of the cystic fibrosis gene: Chromosome walking and jumping. Science 245 (1989) 1059-1065 21 Ris/er, M., B. Ro/h, H. Skopnik, K. P. Lier/z: Prüfung der Hautreaktion vom Spättyp bei chronisch kranken Kindern. Klin. Pädiat. 198 (1986) 316-320 22 Schio/z, P. 0.: Systemical and mucosal immunity and nonspecific defense mechanisms in cystic fibrosis. Acta Paediatr. Scand. suppl. 301 (1982) 55-62 23 Scully, R. E., E. J. Mark, B. U. McNeely: Case records of lhe Massachusetts General Hospital No. 6-1984. N. Eng. J. Med. 6 (1984) 375383 1
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ter. Auch die in der Literatur kasuistisch beschriebenen Patienten waren überwiegend Erwachsene. Trotz der möglichen erhöhten Tuberkuloseresistenz wird man angesichts der durch Verschiebung des Altersgipfels (4) hinzukommenden prädisponierenden Faktoren (Diabetes mellitus, Kortikoidbehandlung, Kachexie) der Tuberkuloseerkrankung bei CF-Patienten in Zukunft mehr Aufmerksamkeit schenken müssen.
Klin. Pädiatr. 203 (1991)
Klin. Pädiatr. 203 (1991) ,. SiedenloPP. U.: Die Ernährungssituation von Kindern und Jugendlichen mit Cystischer Fibrose. Inaugural-Dissertation an der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität zu Bonn (1987) " Smilh. M. J.• J. Eflhimiou. M. E. Hodson. J. C. Ballen: Mycobacterial isolations in young adults with cystic ribrosis. Thorax 39 (1984) 369-375 ,. Solano. R. S., G. A. Gonzalez. A. J. Bermudez. J. C. A. Ruiz: Asociacion de mucosviscidosis deI adulto y tuberculosis pulmonas. Rev. Clin. Esp. 183 (1988) 281-282 " Vogel. F.: Gentechnologie und die biologische Zukunft der Menschheit. Dt. Ärztebl. 17 (1989) 878-882 " Wood, R. E.• T. F. Boal. C. F. Doershuk: Cystic ribrosis (state-orthe-art). Am. Rev. Respir. Dis. 113 (1976) 833-878
F. Friedrichs et al.: Tuberkulose und Cystische Fibrose Dr. F. Friedrichs Pädiatrische Pneumologie Krankenhaus Zehlendorr-Heckeshorn Zum Heckeshorn 30 W-lOOO Berlin 39
Buchbesprechung
Bernd Sebastian Kamps: AIDS 1991. Diagnostik und Therapie "IV -assoziierter Erkrankungen. I. Auflage 1990, 303 Seiten im Taschenbuchformat plus Diskette. DM 34,80. Steinhäuser Verlag WuppertaI. ISBN: 3924774-08-0 Dieses Buch ist der geglückte Versuch, das umfangreiche medizinische Wissen zur HIV-Infektion kurz, aber informativ und aktuell dem interessierten Mediziner darzustellen. Das Taschenbuch ist so handlich und übersichtlich, daß es leicht ist, Wissenswertes an jedem Ort kurz nachzuschlagen. Dazu - als Besonderheit - bekommt der Käufer eine Diskette mitgeliefert, auf der der gesamte Text ist, so daß er auf dem Computer jederzeit abrufbereit ist. Der Autor ist - wie man schnell herausliest - nicht nur erfahren in der Behandlung der HIV-Infektion, sondern er besitzt auch große pädagogische Fähigkeiten. Auch Computer-Unerfahrene können sich sehr schnell in das Programm Computergestützte einarbeiten, angeleitet durch eine kleine Broschüre. Damit ergibt sich die Möglichkeit den gespeicherten Text, z. B. auch in der Praxis, jederzeit parat zu haben und wichtige Informationen per Knopfdruck bei sehr gut durchdachten Querverweisen nachlesen zu können. Das Ziel - nach Aussage des Autors im Vorwort - ist es, den aktuellen Therapiestand, der sich gerade bei dieser Erkrankung so rapide ändert, schnellstmöglich dem Leser zur Verfügung zu stellen. Dieses soll erreicht werden, indem nicht erst bis zu einer neuen Ausgabe des Buches gewartet wird, sondern indem alle 6 Monate die Diskette aktualisiert, bzw. ergänzt wird. Der Text ist in sechs Kapitel unterteilt, die sehr übersichtlich gegliedert sind. Die "Grundlagen" enthalten neben der Krankheitsbeschreibung Informationen zu opportunistischen Infektionen, zu antiretroviralen Substanzen und zur Therapie verschiedener Allgemeinsymptome, wie Fieber, Diarrhoe tec. Daneben ist es dem Autor ein Anliegen auch auf z. T. eher tabuisierte, aber in der Betreuung so wichtigen Fragen wie intime Begegnung mit Infizierten, Reisen Infizierter, Nadeltausch bei Fixern und Übertragungswege informativ und sachlich einzugehen.
Das zweite Kapitel stellt die verschiedenen Krankheitsbilder dar, wobei auch hier die Übersichtlichkeit einen Schwerpunkt bildet. Jeder Erkrankung vorangestellt, in Kürze und durch Fettdruck hervorgehoben, sind Daten zu Erreger, Vorkommen, Klinik, Diagnostik, Therapie und Prophylaxe. Der nachfolgende Text behandelt die einzelnen Punkte ausführlich zur Vertiefung in das Stoffgebiet. In weiteren Kapiteln befinden sich Leitsymptome, Laborparameter und diagnostische Verfahren. Im letzten Kapitel werden die verschiedenen Therapeutika dargestellt, zu denen Informationen gut unterteilt nach Namen, Pharmakokinetik, Indikationen, Kontraindikationen, Wechselwirkungen, Dosierungen etc. gegeben wird. Unter Hinweise oder Beurteilung zeigt sich dann wieder die Erfahrung des Autors, da für die Betreuung notwendige, aber selten nachzulesende, praktische Hinweise gegeben werden. Abgerundet wird der Text durch das umfangreiche Literaturverzeichnis, das sich immer im Anschluß an kleinere Abschnitte befindet. Das Erscheinungsdatum von ca. 80010 der mehr als 500 aufgeführten LiteratursteIlen im Zeitraum von zwei Jahren vor Erscheinen des Werkes unterstreicht die Aktualität des Buches. Leider fehlt in dem Buch noch die Behandlung spezifischer pädiatrischer Probleme der perinatal infizierten Patienten, wie z. B. die Lymphozytäre interstielle Pneumonie und leider sind die Dosierungen meist nicht auf kg Körpergewicht bezogen, was auch für kachektische jugendliche und erwachsene Patienten wichtig wäre. Insgesamt kann das Buch allen an der HIV-Infektion interessierten Ärzten, Angehörige der Pflegeberufe und Studenten uneingeschränkt empfohlen werden und es wird sicherlich zurecht seinen Platz in vielen "Kitteln" und Computern finden.
R. Bialek/Bonn
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Tuberkulose und Cystische Fibrose F. Friedrichs, G. Kusenbach, H. Skopnik Kinderklinik der RWTH Aachen (Direktor: Universitätsprofessor Dr. G. Heimann)
Tuberkuloseerkrankungen bei Patienten mit Cystischer Fibrose wurden selten beschrieben, obwohl bei ihnen zahlreiche Risikofaktoren wie zum Beispiel Dystrophie, sekundärer Diabetes mellitus, chronische bronchopulmonale Infektionen oder eine Therapie mit Glucocorticoiden vorliegen können. Heterozygotie für CF wird sogar bedingt durch eine möglicherweise erhöhte Tuberkuloseresistenz als Selektionsvorteil angesehen. In einer Umfrage zur Tuberkulinkonversion und Tuberkuloseerkrankung bei CF-Patienten in der Bundesrepublik Deutschland wurden 1926 CF-Patienten erfaßt. Aus den ermittelten Daten und den Literaturangaben läßt sich weder ein erhöhtes noch ein erniedrigtes Erkrankungsrisiko für Tuberkulose bei CFPatienten ableiten. Die Folgerungen für Prophylaxe, Überwachung und Therapie unter den derzeitigen epidemiologischen Bedingungen in der Bundesrepublik Deutschland werden diskutiert.
sind in 25010 untergewichtig (24) und leiden in 10% unter einem sekundären Diabetes mellitus (9). Darüber hinaus ist bei ausgeprägter bronchialer Hyperreagibilität oder einer allergischen Aspergillose eine Therapie mit Glucocorticoiden erforderlich. Im Rahmen einer Tuberkulinkonversion ist eine Röntgenaufnahme der Lunge nur eingeschränkt diagnostisch verwertbar. Vergleichbar den pulmonalen Manifestationen der Tuberkulose werden auch bei der Mukoviszidose häufig Atelektasen- und Zystenbildungen im Bereich der Lungenoberlappen sowie eine hiläre Lymphknotenhyperplasie beobachtet (10). Auch erhöhte laborchemische Entzündungsparameter, wie zum Beispiel Dysproteinämie, IgGErhöhung und beschleunigte BSG sind differentialdiagnostisch nicht verwertbar. Dies belegen einige kasuistische Beiträge über erwachsene Patienten mit der Verdachtsdiagnose Tuberkulose, bei denen schließlich die weitergehende Abklärung zur Diagnose der Mukoviszidose führte (13, 23). Bis heute ist die Frage ungeklärt, ob CF-Patienten wirklich für eine Tuberkuloseerkrankung prädisponiert sind.
Tuberculosis and Cystic Fibrosis Mycobacterial infections are rarely reported in Cystic Fibrosis patients although they quite often develop predisposing risk factors such as underweight, secondary diabetes mellitus and chronic inflammatory pulmonary disease. Furthermore glucocorticoid therapy is mandatory in some patients. CF heterozygotes are said to have a selective advantage due to an increased host resistance against myobacterium tuberculosis. In this survey 1926 CF patients were investigated for the incidence of tuberculine conversion and manifest infection with mycobacterium tuberculosis in the Federal Republic of Germany (FRG). The results do not support the hypothesis of increased host resistance nor do they show any evidence of a higher risk for tuberculosis in CF. Implications for prophylactic, diagnostic and therapeutic measures are discussed in accordance to the recent epidemiologic data of tuberculosis in the FRG.
Einleitung Patienten mit Cystischer Fibrose (CF) weisen im Krankheitsverlauf zahlreiche prädisponierende Faktoren für eine Infektion mit Mykobakterien auf. Sie Klin. Pädiatr. 203 (1991) 395-398 © 1991 F. Enke Verlag Stuttgart
Eine generell verminderte Resistenz, z. B. eine Störung der B- oder T-Zellfunktion findet sich bei CF-Patienten nicht (21, 22). In einer Umfrage bei den CF-Ambulanzen in der Bundesrepublik Deutschland wurden die Daten zu diesem Themenkomplex erhoben und mit den vorliegenden Literaturangaben verglichen. Methodik Im Rahmen der jährlichen Datenerhebung unter den bundesdeutschen CF-Ambulanzen wurde ein Fragebogen versandt, in dem nach den Empfehlungen zur BCG-Impfung, Methoden der Tuberkulintestung und der Vorgehensweise bei Tuberkulinkonversion und Tuberkuloseerkrankung gefragt wurde. Durch Namensinitialen und Geburtsdatum konnten Doppelmeldungen ausgeschlossen werden. Als "einfache Tuberkulinkonversion" bzw. Infektion ohne Erkrankung wurden positive Ergebnisse von Tuberkulinstempeitesten oder Intrakutantesten bei Patienten gewertet, die zuvor tuberkulinnegativ gewesen sind und bei denen die durchgeführten Röntgen-, Sputum- bzw. Magensekretuntersuchungen negativ blieben. Der Nachweis von Mycobacterium tuberculosis im Sputum, Magensaft oder einem Bioptat in Kombination mit positiver Tuberkulinreaktion und entsprechender klinischer Symptomatik wurde als Tuberkuloseerkrankung gewertet.
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Zusammenfassung
F. Friedrichs et al.
Klin. Pädiatr. 203 (1991) Tab. 1 Nachweis von Mykobakterien bei Cystische FibrosePatienten Autor
Ergebnisse
Wood (28)
2 Mycobact tuberc. 10 Sero konversionen 3 atyp. Mycobact
Smith (25)'
6 Jahre
Boxerbaum (3) Hjelte (121'
Anmerkung.
3 Jahre
223
3 Mycobact. tuberc. 4 atyp. Mycobact
430
6 Mycobact. chelon. 2 Mycobact fortuit
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1 Mycobact tuberc. 3 atyp Mycobact
' bedeutet prospektive Studien
Ergebnisse Von 37 der 46 CF-Ambulanzen wurden Daten erhoben. Diese betreuten in dem untersuchten Zeitraum 1926 CF-Patienten. 1988 wurden in der ganzen Bundesrepublik Deutschland 2238 CF-Patienten regelmäßig betreut. Somit wurden 86ltlo aller bekannten, regelmäßig betreuten CF-Patienten erfaßt. Das Vorgehen bei der BCG-lmpfung ist unterschiedlich: In 20 CF-Ambulanzen wird die BCGImpfung empfohlen, während 17 eine generelle Impfung nicht mehr vornehmen. Tuberkulinteste werden bisher in der Mehrzahl der Ambulanzen nur unregelmäßig, meist bei der stationären Aufnahme zur antibiotischen Therapie, durchgeführt. Zehn Ambulanzen haben jährliche bzw. halbjährliche Tuberkulinteste eingeführt. Im Beobachtungszeitraum zwischen dem 1. 7. 1984 und dem 21. 6. 1989 wurden insgesamt 17 Tuberkulinkonversionen bei CF-Patienten beobachtet, ohne daß ein Sputumnachweis von Mykobakterien oder eine radiologische DiagnosesteIlung gelang. Diese CF-Patienten mit Tuberkulinkonversion wurden unterschiedlich behandelt. Sieben erhielten keine Chemotherapie, weitere sieben eine INH-Prophylaxe und drei eine Kombinationstherapie. Im gleichen Zeitraum erkrankten zwei CFPatienten an Tuberkulose; sie verstarben im Alter von 16 und 26 Jahren trotz tuberkulostatischer Therapie innerhalb von wenigen Monaten nach DiagnosesteIlung der Tuberkulose. Bei beiden Patienten ließ sich eine Infektionsquelle in der Familie finden. Die Sputumkulturen wiesen jeweils Mycobacterium tuberculosis auf. Auffallend ist, daß beide Patienten vor DiagnosesteIlung aufgrund der unerklärlichen Verschlechterung des Allgemeinzustandes in mehreren CF-Ambulanzen vorgestellt wurden. Dennoch ist ein ätiologischer Zusammenhang nicht zu sichern.
Diskussion 1966 wies Batten in der Diskussion eines Vortrages über einen möglichen Heterozygotenvorteil bei CF auf die niedrige Rate von Tuberkuloseerkrankungen
bei homozygoten Patienten hin (2). Eine prospektive Studie über die Inzidenz der Tuberkulose bei heterozygoten Eltern und homozygoten Patienten wurde angeregt (2). In einer sechsjährigen prospektiven Studie mit 223 CF-Patienten konnten Smith et al. durch regelmäßige mikroskopische und kulturelle Sputumuntersuchungen drei Patienten mit Mycobacterium tuberculosis erfassen. Zwei Patienten wiesen klinische Zeichen einer Tuberkulose auf und wurden behandelt. Auffallend war bei vier weiteren Patienten der Nachweis von Mykobakterien, die entweder nicht angezüchtet werden konnten oder sich als sogenannte .. atypische" Mykobakterien herausstellten. Aussagen über die Inzidenz der Tuberkulose unter CF-Patienten im Vergleich zur britischen Normalbevölkerung können aufgrund dieser Arbeit jedoch wegen der Selektionierung der Patienten nicht getroffen werden (25). Die zweite prospektive Studie wurde über drei Jahre bei 54 BCG-geimpften schwedischen CF-Patienten durchgeführt (12). Durch Sputumuntersuchungen konnte in einem Fall Mycobacterium tuberculosis nachgewiesen werden. Bei drei Patienten gelang der Nachweis von .. atypischen" Mykobakterien im Sputum. Seit 1966 wurden zwei weitere Kasuistiken über Tuberkuloseerkrankungen bei CF-Patienten (16, 26) und eine Übersichtsarbeit zur Differentialdiagnose der CF und Tuberkulose publiziert (I). Eine erhöhte Tuberkuloseresistenz als Ausdruck eines Selektionsvorteils wird dem erhöhten Hyaluronsäuregehalt der Bronchialschleimhaut bei hetero- und homozygoten CF-Genträgern zugeschrieben (18). Daß es bei einer Erkrankung wie der Mukoviszidose, deren Ursprung man auf sehr wenige Hauptrnutationen (z. B. Delta F 508) zurückführen kann (20) und die heute die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung der weißen Erdbevölkerung ist, einen Selektionsvorteil geben mußte, liegt auf der Hand. Vor zweihundert Jahren starben etwa die Hälfte der Menschen im Laufe der Kindheit und Jugend, also vor Erreichen des Fortpflanzungsalters vorwiegend an Infektionskrankheiten (27). Die Tuberkulosesterblichkeit erreichte Ende des 17. Jahrhunderts mit etwa 750 Gestorbenen auf 100000 Einwohner pro Jahr ihren Höhepunkt (17). Eine zuverlässige Inzidenzberechnung der Tuberkulose bei CF stößt auf grundsätzliche Schwierigkeiten. Um für CF-Patienten unter den derzeitigen epidemiologischen Verhältnissen der Bundesrepublik Deutschland eine Verdopplung des Tuberkuloserisikos zu berechnen, müßte eine Stichprobe von 48000 CF-Patienten untersucht werden (11). Dies entspricht ungefähr der Zahl der weltweit betreuten CF-Patienten. Aus den Ergebnissen der Umfrage läßt sich unter dem Vorbehalt der geringen Patientenzahl eine Inzidenz der Tuberkulose bei CF-Patienten von 23,8/100000/Jahr ermitteln, die vergleichbar der Inzidenz in der bundesdeutschen Bevölkerung im selben Beobachtungszeitraum (24,5/100000/Jahr) ist (7). Daraus ergibt sich die Folgerung, daß die Möglichkeit einer Mycobacterium-tuberculosis-Infektion bei CF-Patienten durchaus in Betracht zu ziehen ist, andererseits aber nicht häufiger ist, als im Normalkollektiv. Die beiden in der Umfrage ermittelten, an Tuberkulose erkrankten Patienten waren in einem für CF-Patienten relativ hohen AI-
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Tuberkulose und Cystische Fibrose
In der Umfrage wurden keine Daten über ..atypische" Mykobakterien erhoben. Wood fand bei drei von 700 beobachteten CF-Patienten Mycobacterium fortuitum, konnte jedoch nicht zwischen Kolonisation und Infektion differenzieren. Einer dieser Patienten verstarb (28). Von einer anderen CF-Ambulanz wird über eine letal verlaufende Infektion mit Mycobacterium fortuitum bei einem 29jährigen Patienten berichtet (5). Smith et al. berichten über eine Mycobacterium-chelonei-Besiedlung bei einem weiteren Patienten (25). Boxerbaum untersuchte retrospektiv 430 CF-Patienten. Bei acht Patienten konnten ..atypische" Mykobakterien gefunden werden. Sechsmal fanden sich Mycobacterium chelonei und zweimal Mycobacterium fortuitum. Bei einem der Patienten, die alle zwischen 21 und 33 Jahren alt waren, wird der Tod im Zusammenhang mit einem persistierenden Nachweis von Mycobacterium chelonei im Sputum gesehen (3). Kinney berichtet über eine 31 Jahre alte CF-Patientin, bei der aus dem Sputum der Nachweis von Mycobacterium avium gelang (15). "Atypische" Mykobakterien erwecken als fakultativ pathogene Krankheitserreger eine zunehmende Aufmerksamkeit (14, 19). Welche Bedeutung sie für die älter werdenden CF-Patienten haben, läßt sich zur Zeit nicht endgültig beantworten. Ihr Nachweis wird in der Regel nur durch Sputumuntersuchungen möglich sein (12). In Anlehnung an die Richtlinien des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose (8) und der Ständigen Impfkommission des Bundesgesundheitsamtes lassen sich folgende Empfehlungen zur BCG-Impfung und Tuberkulintestung sowie dem Nachweis von Mykobakterien bei CF-Patienten ableiten: I. Eine generelle BCG-Impfung bei Mukoviszidose ist nicht indiziert, da ein erhöhtes Risiko nicht belegt ist. Bei Vorliegen von Risikofaktoren (z. B. Tuberkulose in der Familie o. ä.) liegt selbstverständlich eine Indikation zur Impfung auch bei CF-Patienten vor. 2. Tuberkulintestungen (Stempelteste, besser Intrakutantest nach Mendel-Mantoux) sollten einmal jährlich durchgeführt werden. 3. Jährlich sollte vor allem bei erwachsenen CF-Patienten eine mikroskopische und kulturelle Untersuchung des Sputums auf Mykobakterien durchgeführt werden, um auch "atypische" Mykobakterien zu erfassen. 4. Bei Tuberkulinkonversion erfolgt eine dreimalige Sputum- bzw. Magensaftuntersuchung und die Anfertigung einer Röntgen-Thoraxaufnahme. 5. Da die Röntgenaufnahme in der Regel bei CF-Patienten als diagnostisches Hilfsmittel versagt, wird bei einer Tuberkulinkonversion eine präventive Chemotherapie mit Isoniazid empfohlen. Bei manifester Erkrankung und Nachweis von Mykobakterien im Sputum bzw. Magensekret erfolgt die entsprechende Chemotherapie (6).
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Danksagung Wir danken den beteiligten CF-Ambulanzleitern für ihre Unterstützung bei der Datenerhebung, sowie Herrn Oberarzt Dr. K. Magdorf, Abteilung für Pädiatrische Pneumologie, Krankenhaus Berlin-Zehlendorf, für die kritische Durchsicht des Manuskripts.
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ter. Auch die in der Literatur kasuistisch beschriebenen Patienten waren überwiegend Erwachsene. Trotz der möglichen erhöhten Tuberkuloseresistenz wird man angesichts der durch Verschiebung des Altersgipfels (4) hinzukommenden prädisponierenden Faktoren (Diabetes mellitus, Kortikoidbehandlung, Kachexie) der Tuberkuloseerkrankung bei CF-Patienten in Zukunft mehr Aufmerksamkeit schenken müssen.
Klin. Pädiatr. 203 (1991)
Klin. Pädiatr. 203 (1991) ,. SiedenloPP. U.: Die Ernährungssituation von Kindern und Jugendlichen mit Cystischer Fibrose. Inaugural-Dissertation an der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität zu Bonn (1987) " Smilh. M. J.• J. Eflhimiou. M. E. Hodson. J. C. Ballen: Mycobacterial isolations in young adults with cystic ribrosis. Thorax 39 (1984) 369-375 ,. Solano. R. S., G. A. Gonzalez. A. J. Bermudez. J. C. A. Ruiz: Asociacion de mucosviscidosis deI adulto y tuberculosis pulmonas. Rev. Clin. Esp. 183 (1988) 281-282 " Vogel. F.: Gentechnologie und die biologische Zukunft der Menschheit. Dt. Ärztebl. 17 (1989) 878-882 " Wood, R. E.• T. F. Boal. C. F. Doershuk: Cystic ribrosis (state-orthe-art). Am. Rev. Respir. Dis. 113 (1976) 833-878
F. Friedrichs et al.: Tuberkulose und Cystische Fibrose Dr. F. Friedrichs Pädiatrische Pneumologie Krankenhaus Zehlendorr-Heckeshorn Zum Heckeshorn 30 W-lOOO Berlin 39
Buchbesprechung
Bernd Sebastian Kamps: AIDS 1991. Diagnostik und Therapie "IV -assoziierter Erkrankungen. I. Auflage 1990, 303 Seiten im Taschenbuchformat plus Diskette. DM 34,80. Steinhäuser Verlag WuppertaI. ISBN: 3924774-08-0 Dieses Buch ist der geglückte Versuch, das umfangreiche medizinische Wissen zur HIV-Infektion kurz, aber informativ und aktuell dem interessierten Mediziner darzustellen. Das Taschenbuch ist so handlich und übersichtlich, daß es leicht ist, Wissenswertes an jedem Ort kurz nachzuschlagen. Dazu - als Besonderheit - bekommt der Käufer eine Diskette mitgeliefert, auf der der gesamte Text ist, so daß er auf dem Computer jederzeit abrufbereit ist. Der Autor ist - wie man schnell herausliest - nicht nur erfahren in der Behandlung der HIV-Infektion, sondern er besitzt auch große pädagogische Fähigkeiten. Auch Computer-Unerfahrene können sich sehr schnell in das Programm Computergestützte einarbeiten, angeleitet durch eine kleine Broschüre. Damit ergibt sich die Möglichkeit den gespeicherten Text, z. B. auch in der Praxis, jederzeit parat zu haben und wichtige Informationen per Knopfdruck bei sehr gut durchdachten Querverweisen nachlesen zu können. Das Ziel - nach Aussage des Autors im Vorwort - ist es, den aktuellen Therapiestand, der sich gerade bei dieser Erkrankung so rapide ändert, schnellstmöglich dem Leser zur Verfügung zu stellen. Dieses soll erreicht werden, indem nicht erst bis zu einer neuen Ausgabe des Buches gewartet wird, sondern indem alle 6 Monate die Diskette aktualisiert, bzw. ergänzt wird. Der Text ist in sechs Kapitel unterteilt, die sehr übersichtlich gegliedert sind. Die "Grundlagen" enthalten neben der Krankheitsbeschreibung Informationen zu opportunistischen Infektionen, zu antiretroviralen Substanzen und zur Therapie verschiedener Allgemeinsymptome, wie Fieber, Diarrhoe tec. Daneben ist es dem Autor ein Anliegen auch auf z. T. eher tabuisierte, aber in der Betreuung so wichtigen Fragen wie intime Begegnung mit Infizierten, Reisen Infizierter, Nadeltausch bei Fixern und Übertragungswege informativ und sachlich einzugehen.
Das zweite Kapitel stellt die verschiedenen Krankheitsbilder dar, wobei auch hier die Übersichtlichkeit einen Schwerpunkt bildet. Jeder Erkrankung vorangestellt, in Kürze und durch Fettdruck hervorgehoben, sind Daten zu Erreger, Vorkommen, Klinik, Diagnostik, Therapie und Prophylaxe. Der nachfolgende Text behandelt die einzelnen Punkte ausführlich zur Vertiefung in das Stoffgebiet. In weiteren Kapiteln befinden sich Leitsymptome, Laborparameter und diagnostische Verfahren. Im letzten Kapitel werden die verschiedenen Therapeutika dargestellt, zu denen Informationen gut unterteilt nach Namen, Pharmakokinetik, Indikationen, Kontraindikationen, Wechselwirkungen, Dosierungen etc. gegeben wird. Unter Hinweise oder Beurteilung zeigt sich dann wieder die Erfahrung des Autors, da für die Betreuung notwendige, aber selten nachzulesende, praktische Hinweise gegeben werden. Abgerundet wird der Text durch das umfangreiche Literaturverzeichnis, das sich immer im Anschluß an kleinere Abschnitte befindet. Das Erscheinungsdatum von ca. 80010 der mehr als 500 aufgeführten LiteratursteIlen im Zeitraum von zwei Jahren vor Erscheinen des Werkes unterstreicht die Aktualität des Buches. Leider fehlt in dem Buch noch die Behandlung spezifischer pädiatrischer Probleme der perinatal infizierten Patienten, wie z. B. die Lymphozytäre interstielle Pneumonie und leider sind die Dosierungen meist nicht auf kg Körpergewicht bezogen, was auch für kachektische jugendliche und erwachsene Patienten wichtig wäre. Insgesamt kann das Buch allen an der HIV-Infektion interessierten Ärzten, Angehörige der Pflegeberufe und Studenten uneingeschränkt empfohlen werden und es wird sicherlich zurecht seinen Platz in vielen "Kitteln" und Computern finden.
R. Bialek/Bonn
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