II35
Dtsch. med. Wschr. 104 (1979), 1135-1139 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Behandlung der endokrin bedingten primären und sekundären Sterilität der Frau mit Clomifen
Treatment with clomiphene of endocrine primary and secondary infertility in women
A. E. Schindler und A. Plenefisch
Clomiphene (Dyneric®) in a daily dosage of 100-300 mg, partially combined with HCG
Universiräts-Frauenklinik Tübingen (Geschäftsführender Direktor Prof. Dr. H. A. Hirsch)
86 Frauen zwischen 19 und 39 Jahren, bei denen eine endokrin bedingte primäre oder sekundäre Sterilität bestand, wurden in 296 Zyklen mit Clomifen (Dyneric®) in Tagesdosen von 100-300 mg, teilweise kombiniert mit HCG (n = 12), behandelt. In 67 Fällen (77,9°/o) konnten Ovulationen induziert werden, und in 38 Fällen (44,2°/o) kam es zur Schwangerschaft. Zusätzlich trat in vier Fällen eine Schwangerschaft innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen der Behandlung auf. Die Kombinationsbehandlung mit HCG führte bei einem Teil der gegen Clomifen resistenten Fälle zum Erfolg. Bei Untersuchungen über die kontrazeptive Anwendbarkeit von Clomifen (MRL/41, Dyneric®) beim Menschen fanden Greenblatt und Mitarbeiter (5) eine ovulationsauslösende Wirkung: 28 von 36 amenorrhoischen Frauen ovulierten. Spätere klinische Studien ergaben eine Diskrepanz zwischen der Zahl der medikamentös bedingten Ovulationen und dem Prozentsatz der erzielten Schwangerschaften (24). Nach verschiedenen Befunden besitzt Ciomifen einen hypothalamischen (22) und einen ovan-
eilen Angriffspunkt (21), zusätzlich kann eine direkte Beeinflussung der Hypophysenvorderlappenzellen eine Rolle spielen (6). Möglicherweise ist die ovulationsauslösende Wirkung von Clomifen nicht die Folge einer Einzeiwirkung auf ein bestimmtes Organ, sondern die Summation einer Reihe von Partialwirkungen in mehreren Organen, welche die Ovarialfunktion steuern (20). Fest steht, daß Clomifen bei organischen Veränderungen
des reproduktiven Systems der Frau unwirksam ist, so daß nur funktionelle Störungen im Sinne der »Feedback«-Dysregulation erfolgreich behandelt werden kön001 2-0472/79
0810 - 1135
(n = 12), was used in the treatment of 86 women aged 19 to 39 years with primary or secondary infertility of endocrine origin in 296 menstrual cycles. In 67 cases (77.9°/o)
ovulation could be induced and in 38 cases (44.2°/o)
pregnancy occurred. In addition, in 4 cases pregnancy occurred two months after cessation of treatment. Combination therapy with HCG was successful in some of the cases resistant to clomiphene.
nen. Dabei ist zu beachten, daß die Substanz eine antiöstrogene Wirkung entfaltet, wobei der Verschlechterung der Zervixschleimqualität bei der Behandlung der endokrin bedingten Sterilität die wesentliche Bedeutung zukommt. Die Anwendung von Clomifen ist bei folgenden Zyklusanomalien relativ häufig erfolgreich (Tabelle 1): bei normogonadotroper normoprolactinämischer primärer und sekundärer Amenorrhoe, bei anovulatorischer normoprolactinämischer Poly-, Eu- und Oligomenorrhoe, bei normoprolactinämischer Corpus-luteum-Insuffizienz.
-
bei hyperprolactinämischen Zykiusanomalien in Kombination mit einem Prolactinhemmer. Mitentscheidend für das Ausmaß des Therapieerfolges sind die Untersuchung des Ehemannes auf Fertilität (zum Beispiel Spermiogramm, Sims-Huhner-Test), der Ausschluß einer Spermien-Zervixschleim-Inkompatibilität und die Sicherung einer freien Passage im Bereich des
$ 02.00 © 1979 Georg Thieme Publishers
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Schindler, Plenefisch: Clomifen-Behandlung der endokrin bedingten Sterilität
Nr. 32, 10. August 1979, 104. Jg.
I I 36
Schindler, Plenefisch: Clomifen-Behandlung der endokrin bedingten Sterilität
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Tab. 1. Schematische Darstellung der Anwendungsmöglichkeiten von Dyneric (.. Menstruation;
vbreinde
Diagnose
Clomifen-Medikation) thera-
Schema der Therapie
peitiche aussichten
normogonadotrope normoprolactinämische gestagenpositive primäre Amenorrhoe
Gestagenentzugsblutung 50-300 mg Clomifen täglich 5.-9. Zyklustag
mäßig bis gut
Clomifen täglich 5.-9. Zyklustag
hypogonadotrope normoprolactinämische gestagen- bzw. östrogen-positive primäre Amenorrhoe
Gestagenentzugsblutung bzw. Östrogen-/GestagenEntzugsblutung (zum Beispiel Kaufmann-
/
15. und 16. Zykiustag
wie oben
kaum
Schema)
normogonadotrope normoprolactinämische gestagen-positive sekundäre Amenorrhoe
Gestagenentzugsblutung
wie oben
gut bis sehr gut
hypogonadotrope normoprolactinämische gestagen-positive sekundäre Amenorrhoe
Gestagenentzugsblutung
wie oben
mäßig
hypogonadotrope normoprolactinämische gestagen-negative östrogen-positive sekundäre Amenorrhoe
Östrogen-/GestagenEntzugsblutung (zum Beispiel Kaufmann-
wie oben
kaum
S cherna)
anovulatorische normoprolactinämische Poly-, Eu-, Oligomenorrhoe
keine
wie oben
gut bis sehr gut
normoprolactinämische Corpus-luteurn-Insuffizienz
keine
wie oben
gut
hyperprolactinämische Zyklusstörung, bei der mit Prolactinhemmer keine volle Normalisierung des Zyklusablaufs bzw. Schwangerschaft erzielt wird
Behandlung mit Prolactinhemmer, zum Beispiel Brornocriptin (Pravidel®)
Prolactinhemmer, zum Beispiel Bromocriptin (Pravidel®) 2,5-7,5 mg/d
gut
000000000000000000000000 100-300 mg Clomifen täglich 5.-9. Zyklustag
weiblichen Genitales. Eine gute klinische Kontrolle ist erforderlich, um frühzeitig Nebenwirkungen der Therapie (zum Beispiel Ovarvergrößerung, ungünstige Zervixschleimveränderung) zu erkennen und die entsprechenden Maßnahmen zu veranlassen.
Patientinnen und Methode 83 Patientinnen im Alter von 19 bis 39 Jahren wurden in 296 Zyklen mit Clomifen (Dyneric) behandelt. Drei dieser Patientinnen erhiel-
ten nach erfolgter Schwangerschaft und Geburt aufgrund einer Clomifen-Behandlung das Medikament ein zweitesmal und konzipierten.
Clomifen wurde fast ausschließlich vom fünften bis neunten Zyklustag in einer Dosierung von 100 mg täglich verabreicht. Steige-
rungen bis 300 mg wurden vorgenommen. Bei zwölf Patientinnen wurde in 18 Zyklen eine Kombination von Clomifen und HCG verwendet.
Ergebnisse Die Indikationen der Clomifen-Behandlung, die Zahl der Fälle sowie der Ovulationen und Schwangerschaften in
den einzelnen Grupperi sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die Clomifen-Dosierung und die Zahl der Behandlungszyklei bei Eintritt der ersten Ovulation bei 67
Patientinnen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Daraus geht hervor, daß 79% der Patientinnen bereits im ersten Behandlungszyklus auf die Therapie ansprachen und daß nach dem zweiten Behandlungszyklus kaum noch weitere
Zyklusverbesserungen bei gleicher Dosis zu erwarten sind.
Behandlungsdauer und Zeitpunkt der Konzeption sind in Tabelle 4 dargestellt. Daraus ist ersichtlich, daß 29 von 38 Schwangerschaften in den ersten beiden Behandlungszyklen und weitere vier im ersten und zweiten Zyklus nach Absetzen der Clomifen-Therapie eingetre-
ten waren. Insgesamt wurden unter dem Einfluß der Therapie 44,2% aller behandelten Frauen gravide. Bei 14 Schwangerschaften traten Gestosesymptome bzw. Plazentainsuffizienz auf (Tabelle S).
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II 5000-10 000 lE
100-300 mg 4 HCG an 2 Tagen
Nr. 32, 10. August 1979, 104. Jg.
I I 37
Schindler, Plenefisch: Clomifen-Behandlung der endokrin bedingten Sterilität
Tab. 2. Indikationen der Clomifen-Therapie und Behandlungserfolge
Tab, S. Ausgang der Schwangerschaft bei Gestose bzw. Plazentainsuffizienz
n
. SchwanOvulation gerschaft n n
Risikofaktor
n
primäre Amenorrhoe
4
2
2
sekundäre Amenorrhoe
29
17
13
Eumenorrhoe und Anovulation
14
13
6
Oligomenorrhoe und Anovulation
13
10
8
polysymptomatische EPH-Gestose monosymptomatische EPH-Gestose und Plazentainsuffizienz
Oligomenorrhoe mit anovulatorischen oder ovulatorischen Zyklen
monosymptomatische EPH-Gestose
14
13
8
Oligomenorrhoe, teils Corpus-luteum-Insuffiziena, teils Ovulation
6
6
2
Corpus-luteum-Insuffizienz
6
6
3
86
67 (77,9°/o)
42 (48,8°/o)
Plazentainsuffizienz
insgesamt
Tab. 3. Clomifen-Dosis und Behandlungszyklus bei Eintritt der ersten Ovulation
a
Clomifen-Dosis [mg/dl über 5 Tage
Behandlungs-
ca
a
zykl us
1.
50
100
150
200
300
1
48
1
2
-
1
53
4
1
4
1
2
12
-
-
1
-
3. 4.
-
1
-
-
-
-
1
53
2
7
1
3
insgesamt
_ o
-
2.
Ausgang der Schwangerschaft reifes Fruhgeburt lebendes lebend Kind
Patientinnen
1
1
67
Tab. 4. Beziehung zwischen Behandlungsdauer und Zeitpunkt der Konzeption
Behandlungszyklus
Konzeption n
1.
11
2.
17
3.
3
4.
2
6.
1
7.
2
13.
1
14.
1
38
im ersten Zyklus nach Clomifen-Therapie
3
im zweiten Zyklus nach Clomifen-Therapie
1
42
10
2 (32. und 37.
8
Schwangerschaftswoche) 1
1
1
1
(36. Schwangerschaftswoche) 2
-
2
14
3
11
In zwei Fällen wurde wegen Zervixinsuffizienz eine Cerclage nach Shirodkar durchgeführt. Beide Patientinnen wurden in der 38. Schwangerschaftswoche durch Sectio von einem lebenden Kinde entbunden.
Insgesamt kam es in drei Fällen zum Frühabort, in zwei Fällen trat ein Spätabort auf (einmal Zwillingsschwangerschaft in der 24. Schwangerschaftswoche). Von
sieben Frühgeborenen wurde ein Kind totgeboren. Die Abortrate betrug 15% (6 von 40 Fällen). Bei drei Patientinnen wurde zweimal eine Schwangerschaft erzielt. Mit 6 von 13 Fällen waren diese Patientinnen wesentlich an den vor der 39. Schwangerschaftswoche endenden Schwangerschaf ten beteiligt.
In 25 Fällen (29%) traten Nebenwirkungen auf. Bei sieben Patientinnen fanden sich gleichzeitig mehrere Nebenwirkungen. Bei 13 der 25 Fälle stellten sich die Nebenwirkungen erst bei einer Tagesdosis von 200 mg und mehr ein. Daraus wird ersichtlich, daß offenbar die Nebenwirkungen dosisabhängig sind und mit der bisher empfohlenen niedrigeren Tagesdosis bis einschließlich 150 mg eine Nebenwirkungshäufigkeit von etwa 14% zu erwarten ist. Bei Uberschreiten dieser Tagesdosisgrenze ist mit einer Zunahme von Nebenwirkungen zu rechnen, die allerdings in den meisten Fällen rasch reversibel sind und nicht zu ernsteren Komplikationen führen. Die beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 zusammengefaßt. Tab. 6. Häufigkeitsverteilung der Nebenwirkungen Nebenwirkung vorübergehende Sehstörung Übelkeit, Erbrechen Kopfschmerzen Ovarvergrößerung Mastodynie Unterbauchschmerzen Juckreiz, Exanthem Blähungen Hitzewallungen Schwindel
n 9 7 6 6 3
2 2 1
1
2
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Patientinnen
Indikationen
II38
Schindler, Plenefisch: Clomifen-Behandlung der endokrin bedingten Sterilität
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Tab. 7. Behandlungsergebnisse bei Kombination von Clomifen und HCG Clomifen und HCG CorpusCorpuskeine zum Teil luteumkeine zum Teil Ovulation luteum- Ovulation und Ovulation Ovulation Insuffi- Ovulation Ovulation Insuffi- Gravidität zienz zienz
Zykiusanomalie
n
-
4
1
-
2
-
-
1
-
-
1
2
1
1
sekundäre Amenorrhoe
6
6
anovulatorischer Zyklus
1
-
Oligomenorrhoe, anovulatorisch
2
Oligomenorrhoe, teils ovulatorisch, teils anovulatorisch
3
-
-
2
1
-
1
-
-
1
-
-
-
Eine Kombinationstherapie mit Clomifen und HCG wurde bei zwölf Patientinnen über 18 Zyklen durchgeführt. Dabei handelte es sich um acht Patientinnen, bei denen mit Clomifen allein keine Ovulation erzielt wurde. Eine Patientin ovulierte zweimal während vier ClomifenBehandlungszyklen, und bei drei Patientinnen fand sich bei alleiniger Clomifen-Behandlung eine CorpusluteumInsuffizienz. Die Ergebnisse der Kombinationsbehand-
damit einer prämaturen Menopause während Clomifenoder Clomifen-HCG-Therapie festgestellt. Bei diesen Patientinnen bestand vor Beginn der Clomifen-Behandlung eine Oligomenorrhoe mit anovulatorischem Zyklus. Der hypergonadotrope Funktionszustand wurde durch Plasma-FSH- und -LH-Bestimmungen nachgewie-
lung sind in Tabelle 7 dargestellt. Bei drei von vier Patientinnen mit sekundärer Amenorrhoe, die bei Behandlung weder mit Clomifen noch mit der Kombination ovulierten, lag eine hypogonadotrope Stoffwechsellage vor. Von zwei Patientinnen, bei denen Gbmifen zunächst unwirksam war, reagierte eine unter dem
Diskussion
Einfluß der Kombinationstherapie mit Ovulation, sie ovulierte anschließend auf alleinige Gabe von Clomifen und konzipierte, während die andere erst nach wiederholter Kombinationstherapie gravide wurde. In drei Fällen (29, 33 und 39 Jahre) wurde die Entwicklung einer hypergonadotropen Stoffwechsellage und
sen.
Im Vergleich mit anderen Untersuchungen liegen unsere Ergebnisse mit 77,9% für die Ovulation und mit 48,8% bzw. 44,2% (abzüglich der Schwangerschaften, die im
Anschluß an die Clornifen-Therapie eintraten) für die Schwangerschaften sehr günstig (Tabelle 8). Die unterschiedlichen Erfolgsquoten erklären sich zum Teil aus der Höhe der Cbomifen-Dosis, da aus der Literatur ersichtlich ist, daß bei Tagesdosen unter 100 mg die Erfolge geringér sind (9, 22).
In der Praxis kann Clomifen bei gestagen-positiver Amenorrhoe in einer täglichen Dosis von SO oder 100 mg
Tab. 8. Behandlungsergebnisse mit Clomifen
als diagnostisches Verfahren n Form eines »Dyneric-
Zahl Ovulation Gravidität der 0/ 0/
Autor
Fälle
Rückert (16) Taubert (22) Kase et al. (9) Kaiser et al. (8) Jones et aI. (7) Merrell Pharma (13)
Zander et al. (25) MacGregor et al. (12) Lisse (11)
1968 1969 1967 1968
1970 1970 1970 1968 1975 1968 1973
Bettendorf et al. (1) Poliak et al. (15) Murray, Osmond-Clark (14) 1971 Correy, Schokman (2) 1973 Rust et aI. (17) 1974 tscherne (23) 1974 Garcia et al. (4) 1977 Whitelaw et al. (24) 1970 Evans, Townsend (3) 1976 eigene Ergebnisse
1902 100
145 4098 74 158 72 328 93 105 71 154 191 145
65,8 63,0 60,5 68,0 77,0 72,4 65,0 71,8 66,0 69,0 66,7 66,4 77,0 91,4 70,0 82,0 74,0 80,7
25,0 25,9 27,0 30,8 30,8 31,0 31,0 32,0 34,0 34,7 34,8 37,0 38,1 39,4 40,0 41,0 44,8
86
77,9
44,2
81
90 91
5413
19,3
Tests« verwendet werden (18). Bei der Behandlung mit medikamentösen Ovulationsauslösern wie Clomifen sollte eine Reihe von »flankierenden« Maßnahmen nicht außer acht gelassen werden: Führung einer Basaltemperaturkurve, Aufklärung über das Konzeptionsoptimum, gynäkologische Kontrolle, der
Ovargröße, Überprüfung der Spermienmotilität und Spermienzahl intrazervikal 4-6 Stunden nach Coitus (Sims-Huhner-Test) und Kontrolle der Tubendurchgängigkeit sowie Ausschluß von Begleitkrankheiten, zum Beispiel Endometriose. In unserer Untersuchung wurden Dosissteigerungen bis
300 mg vorgenommen. Die hohe Ovulationsrate von 91,4%, die Rust und Mitarbeiter (17) angeben, wurde ebenfalls durch Erhöhung der Tagesdosis bis zu 250 mg erzielt. Daneben spielen die Dauer der Medikation eine Rolle und sicherlich auch die geeignete Indikationsstellung zur Therapie (2, 4). Nach den ersten drei Behand-lungszyklen sind die meisten Graviditäten zu erwarten, jedoch treten immerhin 14% der Schwangerschaf ten noch nach längerer Therapie ein. In der Studie von Rust und Mitarbeitern (17) kamen 20% der Schwangerschaften nach dem dritten ovulatorischen Zyklus zustande. Andere Autoren verfügen über gleiche Erfahrungen (19).
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Clomifen
Patïentinnen
Mannweiler u. a.: Serum-Antikörper bei Echinokokkose
Auch die Feststellung, daß ein Teil der Graviditäten erst nach Absetzen der Clomifen-Therapie eintritt, ist schon von anderen Untersuchern gemacht worden (19). Eine gewisse Steigerung des Therapieerfolges ist bei
kombinierter Anwendung von Clomifen und HCG erreichbar, wie aus Veröffentlichungen anderer Autoren ebenfalls hervorgeht (10, 22). Literatur Bettendorf, G., M. Breckwoldt, C. Bordasch, C. Neale: Die Behandlung der Ovarialinsuffizicnz mit Clomiphen. Dtsch. med. Wschr. 93 (1968), 995.
Correy, J. F., F. C. M. Schokman: Reproductive failure after clomiphene induced ovulation. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaec. 13 (1973), 29.
Evans, J., L. Townsend: The induction of ovulation. Amer. J. Obstet. Gynec. 125 (1976), 321.
Garcia, J., G. S. Jones, A. C. Wentz: The use of clomiphene citrate. Fertil. and Steril. 28 (1977), 707.
Greenblatt, R. B., W. E. Barfield, E. C. Jungck, A. W. Ray: Induction of ovulation with MRL/41. Preliminary report. J. Amer. med. Ass. 178 (1961), 101.
Hsueh, A. J. W., G. F. Erickson, S. S. C. Yen: Sensitisation of pituitary cells to luteinising releasing hormone
by clomiphene citrate in vitro. Nature (Lond.) 273 (1978), 57. Jones, G. S., R. D. Maffezzoli, C. A. Strott, G. T. Ross, G. Kaplan: Pathophysiology of reproductive failure after clomiphene-induced ovulation. Amer. J. Obstet. Gynec. 108 (1970), 847.
Kaiser, R., E. Daume, N. Lang: Ovulationsauslösung mit Clomiphen uisd Goisadotropinen. Minch. med. Wschr. 110 (1968), 2741.
Kase, N., A. Mroueh, L. E. Olsen: Clomid therapy for anovulatory infertility. Amer. J. Obstet. Gynec. 98 (1967), 1037.
Kismet, R. W.: Use of clomiphene Citrate, human chorionic gonadotropin, and human menopausal gonadotropin for induction of ovula-
tion in the human female. Fertil. and
MacGregor, A. H., J. E. Johnson, C. A. Bunde: Further clinical experience with clomiphene citrate. Fertil. and Steril. 19 (1968), 616. Merrell Pharma: Dyneric Informationsbroschüre der RichardsonMerrell GmbH, Groß-Gerau. Murray, M., F. Osmond-Clarke: Pregnancy results following treatment with clomiphene citrate. J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth 78)1971), 1108. Poliak, A., J. J. Smith, S. L. Romney: Clinical evaluation of clomiphene; clomiphene and human chorionic gonadotropin and clomiphene, human chorionic gonadotropin and estrogen in anovulatory cycles. Fertil. and Steril. 24 (1973), 921. Rückert, A.: Sammelstatistik über die bisherigen Erfahrungen der Ovulationsauslösung mit Clomiphen. Dissertation, München 1968. Rust, L. A., R. Israel, D. R. Michell: An individualized graduated therapeutic regimen for clomiphene citrate. Amer. J. Obstet. Gynec. 120 (1974), 785.
Schindler, A. E.: Diagnostik und Therapie der Amenorrhoe. Arztl. Prax. 29 (1977), 1526.
Schmid, R., S. Leodolter, E. Müller-Tyl, K. Philipp, W. H. F. Schneider: Ober Resultate einer
Clomiphen-Langzeit-Therapie. Fortscht. Fertilitätsforsch. 5 (1977), 120.
(20) Schulz, K-D.: Wirkungsmechanismen von Clomiphen im weiblichen Organismus. Geburtsh. u. Frauenheilk. 32 (1972), 483.
(21) Smith, O. W., G. V. Smith, R. W. Kistner: Action of MER-25 and of clomiphene on the human ovary. J. Amer. med. Ass. 184 (1963), 878. (22) Taubert, H. D.: Die medikamentöse Auslösung der Ovulation mit Clomiphen. Gynäkologe 1(1969), 139. (23) Tscherne, G.: Weitere Erfahrungen bei der Behandlung der Sterilität mit Clomiphenzitrat. Wien. med. Wschr. 124 (1974), 662.
(24) Whitelaw, M. J., C. F. Kalman, R. Grams: The significance of high numbers of ovulations along with low numbers of pregnancies with clomiphene. Amer. J. Obstet. Gynec. 107 (1970), 865.
(25) Zander, J., F. Leidenberger, Holzmann, B. Runnebaum, H. D. Heinrichs, G. Buntru, L. Winkhaus, D. Heinrichs: Weitere klinische Erfahrungen bei der Behandlung monophasischer Zyklusanomalien mit Clomiphen (Dyneric). Geburtsh. u. Frauenheilk. 30 (1970), 413.
Steril. 17 (1966), 569.
Lisse, K.: Behandlung der anovulatorischen Sterilität mit Clomiphen. Zbl. Gynäk. 97 (1975), 661.
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86 Frauen zwischen 19 und 39 Jahren, bei denen eine endokrin bedingte primäre oder sekundäre Sterilität bestand, wurden in 296 Zyklen mit Clomifen (Dyneric®) in Tagesdosen von 100-300 mg, teilweise kombiniert mit HCG (n = 12), behandelt. In 67 Fällen (77,9°/o) konnten Ovulationen induziert werden, und in 38 Fällen (44,2°/o) kam es zur Schwangerschaft. Zusätzlich trat in vier Fällen eine Schwangerschaft innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen der Behandlung auf. Die Kombinationsbehandlung mit HCG führte bei einem Teil der gegen Clomifen resistenten Fälle zum Erfolg. Bei Untersuchungen über die kontrazeptive Anwendbarkeit von Clomifen (MRL/41, Dyneric®) beim Menschen fanden Greenblatt und Mitarbeiter (5) eine ovulationsauslösende Wirkung: 28 von 36 amenorrhoischen Frauen ovulierten. Spätere klinische Studien ergaben eine Diskrepanz zwischen der Zahl der medikamentös bedingten Ovulationen und dem Prozentsatz der erzielten Schwangerschaften (24). Nach verschiedenen Befunden besitzt Ciomifen einen hypothalamischen (22) und einen ovan-
eilen Angriffspunkt (21), zusätzlich kann eine direkte Beeinflussung der Hypophysenvorderlappenzellen eine Rolle spielen (6). Möglicherweise ist die ovulationsauslösende Wirkung von Clomifen nicht die Folge einer Einzeiwirkung auf ein bestimmtes Organ, sondern die Summation einer Reihe von Partialwirkungen in mehreren Organen, welche die Ovarialfunktion steuern (20). Fest steht, daß Clomifen bei organischen Veränderungen
des reproduktiven Systems der Frau unwirksam ist, so daß nur funktionelle Störungen im Sinne der »Feedback«-Dysregulation erfolgreich behandelt werden kön001 2-0472/79
0810 - 1135
(n = 12), was used in the treatment of 86 women aged 19 to 39 years with primary or secondary infertility of endocrine origin in 296 menstrual cycles. In 67 cases (77.9°/o)
ovulation could be induced and in 38 cases (44.2°/o)
pregnancy occurred. In addition, in 4 cases pregnancy occurred two months after cessation of treatment. Combination therapy with HCG was successful in some of the cases resistant to clomiphene.
nen. Dabei ist zu beachten, daß die Substanz eine antiöstrogene Wirkung entfaltet, wobei der Verschlechterung der Zervixschleimqualität bei der Behandlung der endokrin bedingten Sterilität die wesentliche Bedeutung zukommt. Die Anwendung von Clomifen ist bei folgenden Zyklusanomalien relativ häufig erfolgreich (Tabelle 1): bei normogonadotroper normoprolactinämischer primärer und sekundärer Amenorrhoe, bei anovulatorischer normoprolactinämischer Poly-, Eu- und Oligomenorrhoe, bei normoprolactinämischer Corpus-luteum-Insuffizienz.
-
bei hyperprolactinämischen Zykiusanomalien in Kombination mit einem Prolactinhemmer. Mitentscheidend für das Ausmaß des Therapieerfolges sind die Untersuchung des Ehemannes auf Fertilität (zum Beispiel Spermiogramm, Sims-Huhner-Test), der Ausschluß einer Spermien-Zervixschleim-Inkompatibilität und die Sicherung einer freien Passage im Bereich des
$ 02.00 © 1979 Georg Thieme Publishers
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Schindler, Plenefisch: Clomifen-Behandlung der endokrin bedingten Sterilität
Nr. 32, 10. August 1979, 104. Jg.
I I 36
Schindler, Plenefisch: Clomifen-Behandlung der endokrin bedingten Sterilität
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Tab. 1. Schematische Darstellung der Anwendungsmöglichkeiten von Dyneric (.. Menstruation;
vbreinde
Diagnose
Clomifen-Medikation) thera-
Schema der Therapie
peitiche aussichten
normogonadotrope normoprolactinämische gestagenpositive primäre Amenorrhoe
Gestagenentzugsblutung 50-300 mg Clomifen täglich 5.-9. Zyklustag
mäßig bis gut
Clomifen täglich 5.-9. Zyklustag
hypogonadotrope normoprolactinämische gestagen- bzw. östrogen-positive primäre Amenorrhoe
Gestagenentzugsblutung bzw. Östrogen-/GestagenEntzugsblutung (zum Beispiel Kaufmann-
/
15. und 16. Zykiustag
wie oben
kaum
Schema)
normogonadotrope normoprolactinämische gestagen-positive sekundäre Amenorrhoe
Gestagenentzugsblutung
wie oben
gut bis sehr gut
hypogonadotrope normoprolactinämische gestagen-positive sekundäre Amenorrhoe
Gestagenentzugsblutung
wie oben
mäßig
hypogonadotrope normoprolactinämische gestagen-negative östrogen-positive sekundäre Amenorrhoe
Östrogen-/GestagenEntzugsblutung (zum Beispiel Kaufmann-
wie oben
kaum
S cherna)
anovulatorische normoprolactinämische Poly-, Eu-, Oligomenorrhoe
keine
wie oben
gut bis sehr gut
normoprolactinämische Corpus-luteurn-Insuffizienz
keine
wie oben
gut
hyperprolactinämische Zyklusstörung, bei der mit Prolactinhemmer keine volle Normalisierung des Zyklusablaufs bzw. Schwangerschaft erzielt wird
Behandlung mit Prolactinhemmer, zum Beispiel Brornocriptin (Pravidel®)
Prolactinhemmer, zum Beispiel Bromocriptin (Pravidel®) 2,5-7,5 mg/d
gut
000000000000000000000000 100-300 mg Clomifen täglich 5.-9. Zyklustag
weiblichen Genitales. Eine gute klinische Kontrolle ist erforderlich, um frühzeitig Nebenwirkungen der Therapie (zum Beispiel Ovarvergrößerung, ungünstige Zervixschleimveränderung) zu erkennen und die entsprechenden Maßnahmen zu veranlassen.
Patientinnen und Methode 83 Patientinnen im Alter von 19 bis 39 Jahren wurden in 296 Zyklen mit Clomifen (Dyneric) behandelt. Drei dieser Patientinnen erhiel-
ten nach erfolgter Schwangerschaft und Geburt aufgrund einer Clomifen-Behandlung das Medikament ein zweitesmal und konzipierten.
Clomifen wurde fast ausschließlich vom fünften bis neunten Zyklustag in einer Dosierung von 100 mg täglich verabreicht. Steige-
rungen bis 300 mg wurden vorgenommen. Bei zwölf Patientinnen wurde in 18 Zyklen eine Kombination von Clomifen und HCG verwendet.
Ergebnisse Die Indikationen der Clomifen-Behandlung, die Zahl der Fälle sowie der Ovulationen und Schwangerschaften in
den einzelnen Grupperi sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die Clomifen-Dosierung und die Zahl der Behandlungszyklei bei Eintritt der ersten Ovulation bei 67
Patientinnen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Daraus geht hervor, daß 79% der Patientinnen bereits im ersten Behandlungszyklus auf die Therapie ansprachen und daß nach dem zweiten Behandlungszyklus kaum noch weitere
Zyklusverbesserungen bei gleicher Dosis zu erwarten sind.
Behandlungsdauer und Zeitpunkt der Konzeption sind in Tabelle 4 dargestellt. Daraus ist ersichtlich, daß 29 von 38 Schwangerschaften in den ersten beiden Behandlungszyklen und weitere vier im ersten und zweiten Zyklus nach Absetzen der Clomifen-Therapie eingetre-
ten waren. Insgesamt wurden unter dem Einfluß der Therapie 44,2% aller behandelten Frauen gravide. Bei 14 Schwangerschaften traten Gestosesymptome bzw. Plazentainsuffizienz auf (Tabelle S).
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II 5000-10 000 lE
100-300 mg 4 HCG an 2 Tagen
Nr. 32, 10. August 1979, 104. Jg.
I I 37
Schindler, Plenefisch: Clomifen-Behandlung der endokrin bedingten Sterilität
Tab. 2. Indikationen der Clomifen-Therapie und Behandlungserfolge
Tab, S. Ausgang der Schwangerschaft bei Gestose bzw. Plazentainsuffizienz
n
. SchwanOvulation gerschaft n n
Risikofaktor
n
primäre Amenorrhoe
4
2
2
sekundäre Amenorrhoe
29
17
13
Eumenorrhoe und Anovulation
14
13
6
Oligomenorrhoe und Anovulation
13
10
8
polysymptomatische EPH-Gestose monosymptomatische EPH-Gestose und Plazentainsuffizienz
Oligomenorrhoe mit anovulatorischen oder ovulatorischen Zyklen
monosymptomatische EPH-Gestose
14
13
8
Oligomenorrhoe, teils Corpus-luteum-Insuffiziena, teils Ovulation
6
6
2
Corpus-luteum-Insuffizienz
6
6
3
86
67 (77,9°/o)
42 (48,8°/o)
Plazentainsuffizienz
insgesamt
Tab. 3. Clomifen-Dosis und Behandlungszyklus bei Eintritt der ersten Ovulation
a
Clomifen-Dosis [mg/dl über 5 Tage
Behandlungs-
ca
a
zykl us
1.
50
100
150
200
300
1
48
1
2
-
1
53
4
1
4
1
2
12
-
-
1
-
3. 4.
-
1
-
-
-
-
1
53
2
7
1
3
insgesamt
_ o
-
2.
Ausgang der Schwangerschaft reifes Fruhgeburt lebendes lebend Kind
Patientinnen
1
1
67
Tab. 4. Beziehung zwischen Behandlungsdauer und Zeitpunkt der Konzeption
Behandlungszyklus
Konzeption n
1.
11
2.
17
3.
3
4.
2
6.
1
7.
2
13.
1
14.
1
38
im ersten Zyklus nach Clomifen-Therapie
3
im zweiten Zyklus nach Clomifen-Therapie
1
42
10
2 (32. und 37.
8
Schwangerschaftswoche) 1
1
1
1
(36. Schwangerschaftswoche) 2
-
2
14
3
11
In zwei Fällen wurde wegen Zervixinsuffizienz eine Cerclage nach Shirodkar durchgeführt. Beide Patientinnen wurden in der 38. Schwangerschaftswoche durch Sectio von einem lebenden Kinde entbunden.
Insgesamt kam es in drei Fällen zum Frühabort, in zwei Fällen trat ein Spätabort auf (einmal Zwillingsschwangerschaft in der 24. Schwangerschaftswoche). Von
sieben Frühgeborenen wurde ein Kind totgeboren. Die Abortrate betrug 15% (6 von 40 Fällen). Bei drei Patientinnen wurde zweimal eine Schwangerschaft erzielt. Mit 6 von 13 Fällen waren diese Patientinnen wesentlich an den vor der 39. Schwangerschaftswoche endenden Schwangerschaf ten beteiligt.
In 25 Fällen (29%) traten Nebenwirkungen auf. Bei sieben Patientinnen fanden sich gleichzeitig mehrere Nebenwirkungen. Bei 13 der 25 Fälle stellten sich die Nebenwirkungen erst bei einer Tagesdosis von 200 mg und mehr ein. Daraus wird ersichtlich, daß offenbar die Nebenwirkungen dosisabhängig sind und mit der bisher empfohlenen niedrigeren Tagesdosis bis einschließlich 150 mg eine Nebenwirkungshäufigkeit von etwa 14% zu erwarten ist. Bei Uberschreiten dieser Tagesdosisgrenze ist mit einer Zunahme von Nebenwirkungen zu rechnen, die allerdings in den meisten Fällen rasch reversibel sind und nicht zu ernsteren Komplikationen führen. Die beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 zusammengefaßt. Tab. 6. Häufigkeitsverteilung der Nebenwirkungen Nebenwirkung vorübergehende Sehstörung Übelkeit, Erbrechen Kopfschmerzen Ovarvergrößerung Mastodynie Unterbauchschmerzen Juckreiz, Exanthem Blähungen Hitzewallungen Schwindel
n 9 7 6 6 3
2 2 1
1
2
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Patientinnen
Indikationen
II38
Schindler, Plenefisch: Clomifen-Behandlung der endokrin bedingten Sterilität
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Tab. 7. Behandlungsergebnisse bei Kombination von Clomifen und HCG Clomifen und HCG CorpusCorpuskeine zum Teil luteumkeine zum Teil Ovulation luteum- Ovulation und Ovulation Ovulation Insuffi- Ovulation Ovulation Insuffi- Gravidität zienz zienz
Zykiusanomalie
n
-
4
1
-
2
-
-
1
-
-
1
2
1
1
sekundäre Amenorrhoe
6
6
anovulatorischer Zyklus
1
-
Oligomenorrhoe, anovulatorisch
2
Oligomenorrhoe, teils ovulatorisch, teils anovulatorisch
3
-
-
2
1
-
1
-
-
1
-
-
-
Eine Kombinationstherapie mit Clomifen und HCG wurde bei zwölf Patientinnen über 18 Zyklen durchgeführt. Dabei handelte es sich um acht Patientinnen, bei denen mit Clomifen allein keine Ovulation erzielt wurde. Eine Patientin ovulierte zweimal während vier ClomifenBehandlungszyklen, und bei drei Patientinnen fand sich bei alleiniger Clomifen-Behandlung eine CorpusluteumInsuffizienz. Die Ergebnisse der Kombinationsbehand-
damit einer prämaturen Menopause während Clomifenoder Clomifen-HCG-Therapie festgestellt. Bei diesen Patientinnen bestand vor Beginn der Clomifen-Behandlung eine Oligomenorrhoe mit anovulatorischem Zyklus. Der hypergonadotrope Funktionszustand wurde durch Plasma-FSH- und -LH-Bestimmungen nachgewie-
lung sind in Tabelle 7 dargestellt. Bei drei von vier Patientinnen mit sekundärer Amenorrhoe, die bei Behandlung weder mit Clomifen noch mit der Kombination ovulierten, lag eine hypogonadotrope Stoffwechsellage vor. Von zwei Patientinnen, bei denen Gbmifen zunächst unwirksam war, reagierte eine unter dem
Diskussion
Einfluß der Kombinationstherapie mit Ovulation, sie ovulierte anschließend auf alleinige Gabe von Clomifen und konzipierte, während die andere erst nach wiederholter Kombinationstherapie gravide wurde. In drei Fällen (29, 33 und 39 Jahre) wurde die Entwicklung einer hypergonadotropen Stoffwechsellage und
sen.
Im Vergleich mit anderen Untersuchungen liegen unsere Ergebnisse mit 77,9% für die Ovulation und mit 48,8% bzw. 44,2% (abzüglich der Schwangerschaften, die im
Anschluß an die Clornifen-Therapie eintraten) für die Schwangerschaften sehr günstig (Tabelle 8). Die unterschiedlichen Erfolgsquoten erklären sich zum Teil aus der Höhe der Cbomifen-Dosis, da aus der Literatur ersichtlich ist, daß bei Tagesdosen unter 100 mg die Erfolge geringér sind (9, 22).
In der Praxis kann Clomifen bei gestagen-positiver Amenorrhoe in einer täglichen Dosis von SO oder 100 mg
Tab. 8. Behandlungsergebnisse mit Clomifen
als diagnostisches Verfahren n Form eines »Dyneric-
Zahl Ovulation Gravidität der 0/ 0/
Autor
Fälle
Rückert (16) Taubert (22) Kase et al. (9) Kaiser et al. (8) Jones et aI. (7) Merrell Pharma (13)
Zander et al. (25) MacGregor et al. (12) Lisse (11)
1968 1969 1967 1968
1970 1970 1970 1968 1975 1968 1973
Bettendorf et al. (1) Poliak et al. (15) Murray, Osmond-Clark (14) 1971 Correy, Schokman (2) 1973 Rust et aI. (17) 1974 tscherne (23) 1974 Garcia et al. (4) 1977 Whitelaw et al. (24) 1970 Evans, Townsend (3) 1976 eigene Ergebnisse
1902 100
145 4098 74 158 72 328 93 105 71 154 191 145
65,8 63,0 60,5 68,0 77,0 72,4 65,0 71,8 66,0 69,0 66,7 66,4 77,0 91,4 70,0 82,0 74,0 80,7
25,0 25,9 27,0 30,8 30,8 31,0 31,0 32,0 34,0 34,7 34,8 37,0 38,1 39,4 40,0 41,0 44,8
86
77,9
44,2
81
90 91
5413
19,3
Tests« verwendet werden (18). Bei der Behandlung mit medikamentösen Ovulationsauslösern wie Clomifen sollte eine Reihe von »flankierenden« Maßnahmen nicht außer acht gelassen werden: Führung einer Basaltemperaturkurve, Aufklärung über das Konzeptionsoptimum, gynäkologische Kontrolle, der
Ovargröße, Überprüfung der Spermienmotilität und Spermienzahl intrazervikal 4-6 Stunden nach Coitus (Sims-Huhner-Test) und Kontrolle der Tubendurchgängigkeit sowie Ausschluß von Begleitkrankheiten, zum Beispiel Endometriose. In unserer Untersuchung wurden Dosissteigerungen bis
300 mg vorgenommen. Die hohe Ovulationsrate von 91,4%, die Rust und Mitarbeiter (17) angeben, wurde ebenfalls durch Erhöhung der Tagesdosis bis zu 250 mg erzielt. Daneben spielen die Dauer der Medikation eine Rolle und sicherlich auch die geeignete Indikationsstellung zur Therapie (2, 4). Nach den ersten drei Behand-lungszyklen sind die meisten Graviditäten zu erwarten, jedoch treten immerhin 14% der Schwangerschaf ten noch nach längerer Therapie ein. In der Studie von Rust und Mitarbeitern (17) kamen 20% der Schwangerschaften nach dem dritten ovulatorischen Zyklus zustande. Andere Autoren verfügen über gleiche Erfahrungen (19).
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Clomifen
Patïentinnen
Mannweiler u. a.: Serum-Antikörper bei Echinokokkose
Auch die Feststellung, daß ein Teil der Graviditäten erst nach Absetzen der Clomifen-Therapie eintritt, ist schon von anderen Untersuchern gemacht worden (19). Eine gewisse Steigerung des Therapieerfolges ist bei
kombinierter Anwendung von Clomifen und HCG erreichbar, wie aus Veröffentlichungen anderer Autoren ebenfalls hervorgeht (10, 22). Literatur Bettendorf, G., M. Breckwoldt, C. Bordasch, C. Neale: Die Behandlung der Ovarialinsuffizicnz mit Clomiphen. Dtsch. med. Wschr. 93 (1968), 995.
Correy, J. F., F. C. M. Schokman: Reproductive failure after clomiphene induced ovulation. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaec. 13 (1973), 29.
Evans, J., L. Townsend: The induction of ovulation. Amer. J. Obstet. Gynec. 125 (1976), 321.
Garcia, J., G. S. Jones, A. C. Wentz: The use of clomiphene citrate. Fertil. and Steril. 28 (1977), 707.
Greenblatt, R. B., W. E. Barfield, E. C. Jungck, A. W. Ray: Induction of ovulation with MRL/41. Preliminary report. J. Amer. med. Ass. 178 (1961), 101.
Hsueh, A. J. W., G. F. Erickson, S. S. C. Yen: Sensitisation of pituitary cells to luteinising releasing hormone
by clomiphene citrate in vitro. Nature (Lond.) 273 (1978), 57. Jones, G. S., R. D. Maffezzoli, C. A. Strott, G. T. Ross, G. Kaplan: Pathophysiology of reproductive failure after clomiphene-induced ovulation. Amer. J. Obstet. Gynec. 108 (1970), 847.
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Kismet, R. W.: Use of clomiphene Citrate, human chorionic gonadotropin, and human menopausal gonadotropin for induction of ovula-
tion in the human female. Fertil. and
MacGregor, A. H., J. E. Johnson, C. A. Bunde: Further clinical experience with clomiphene citrate. Fertil. and Steril. 19 (1968), 616. Merrell Pharma: Dyneric Informationsbroschüre der RichardsonMerrell GmbH, Groß-Gerau. Murray, M., F. Osmond-Clarke: Pregnancy results following treatment with clomiphene citrate. J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth 78)1971), 1108. Poliak, A., J. J. Smith, S. L. Romney: Clinical evaluation of clomiphene; clomiphene and human chorionic gonadotropin and clomiphene, human chorionic gonadotropin and estrogen in anovulatory cycles. Fertil. and Steril. 24 (1973), 921. Rückert, A.: Sammelstatistik über die bisherigen Erfahrungen der Ovulationsauslösung mit Clomiphen. Dissertation, München 1968. Rust, L. A., R. Israel, D. R. Michell: An individualized graduated therapeutic regimen for clomiphene citrate. Amer. J. Obstet. Gynec. 120 (1974), 785.
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Schmid, R., S. Leodolter, E. Müller-Tyl, K. Philipp, W. H. F. Schneider: Ober Resultate einer
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(21) Smith, O. W., G. V. Smith, R. W. Kistner: Action of MER-25 and of clomiphene on the human ovary. J. Amer. med. Ass. 184 (1963), 878. (22) Taubert, H. D.: Die medikamentöse Auslösung der Ovulation mit Clomiphen. Gynäkologe 1(1969), 139. (23) Tscherne, G.: Weitere Erfahrungen bei der Behandlung der Sterilität mit Clomiphenzitrat. Wien. med. Wschr. 124 (1974), 662.
(24) Whitelaw, M. J., C. F. Kalman, R. Grams: The significance of high numbers of ovulations along with low numbers of pregnancies with clomiphene. Amer. J. Obstet. Gynec. 107 (1970), 865.
(25) Zander, J., F. Leidenberger, Holzmann, B. Runnebaum, H. D. Heinrichs, G. Buntru, L. Winkhaus, D. Heinrichs: Weitere klinische Erfahrungen bei der Behandlung monophasischer Zyklusanomalien mit Clomiphen (Dyneric). Geburtsh. u. Frauenheilk. 30 (1970), 413.
Steril. 17 (1966), 569.
Lisse, K.: Behandlung der anovulatorischen Sterilität mit Clomiphen. Zbl. Gynäk. 97 (1975), 661.
"39
Prof. Dr. A. E. Schindler, Dr. A. Plenefisch Universitäts-Frauenklinik 7400 Tübingen, Schleichstr. 4
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Nr. 32, 10. August 1979, 104. Jg.
