Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011. en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com

HYPERTENSION PULMONAIRE EN MÉDECINE INTERNE

Dossier thématique

Mise au point

Presse Med. 2014; //: /// ß 2014 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire Olivier Sitbon1,2,3, Laurent Savale2,3, Xavier Jaïs2,3, David Montani1,2,3, Marc Humbert1,2,3, Gérald Simonneau1,2,3

1. Faculté de médecine, université Paris-Sud, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France 2. CHU de Bicêtre, AP–HP, centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère, service de pneumologie et soins intensifs, DHU thorax innovation, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France 3. Inserm U999, LabEx LERMIT, centre chirurgical Marie-Lannelongue, 92350 Le Plessis-Robinson, France

Correspondance :

Key points Treatment of pulmonary arterial hypertension Patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) must be referred to expert centers (reference center and competences centers in the French PAH network). Despite progresses in the knowledge of PAH pathophysiology, it is still a devastating disease needing an aggressive approach of therapy to improve long-term outcomes. The target of current therapies is endothelial dysfunction of pulmonary arteries. Continuous intravenous infusion of epoprostenol remains the only recommended therapy for the most severe patients with PAH. If treatment goals are not met, a sequential combination therapy is recommended (i.e. combination of drugs targeting different dysfunctional pathways). Lung transplantation remains the only curative treatment of PAH.

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Points essentiels La prise en charge de l’HTAP doit se faire dans des centres d’expertise (centre de référence et centres de compétences du réseau français). Malgré les progrès importants réalisés dans la compréhension des mécanismes de la maladie, l’HTAP reste une maladie grave nécessitant une prise en charge agressive en vue d’en améliorer le pronostic à long terme. Les traitements actuels ont pour cible la dysfonction endothéliale des artères pulmonaires. L’époprosténol par voie intraveineuse reste le seul traitement recommandé des formes graves de la maladie. En l’absence d’atteinte des objectifs thérapeutiques, un traitement combiné séquentiel est recommandé (association de médicaments ciblant différentes voies dysfonctionnelles). La transplantation pulmonaire reste le seul traitement curatif de la maladie.

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Disponible sur internet le :

Olivier Sitbon, CHU de Bicêtre, centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère, service de pneumologie et soins intensifs, 78, rue de Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France. [email protected]

LPM-2538

Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011.

O Sitbon, L Savale, X Jaïs, D Montani, M Humbert, G Simonneau

A

u cours des 15 dernières années, des progrès considérables ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), ce qui a permis le développement de molécules innovantes permettant de mieux traiter cette affection au pronostic jusque-là redoutable. Ainsi, nous sommes passés d’une seule molécule disponible à la fin des années 1990 à neuf médicaments actuellement sur le marché ou en passe de l’être. Le traitement de l’HTAP tente de s’opposer aux effets délétères de la vasoconstriction, de l’obstruction vasculaire pulmonaire par remodelage et thrombose et de l’insuffisance cardiaque droite. Les innovations thérapeutiques les plus récentes découlent directement de la compréhension des anomalies physiopathologiques de l’HTAP [1,2]. Tous les traitements de l’HTAP actuellement disponibles ont pour cible la dysfonction endothéliale des artères pulmonaires (figure 1). Celle-ci se traduit par une diminution de la production de prostacycline (PGI2) et de monoxyde d’azote (NO) par les cellules endothéliales, associée à une augmentation de la production d’endothéline-1 (ET-1). Ces modifications favorisent ainsi la vasoconstriction et la prolifération des cellules musculaires lisses (CML) des petites artères pulmonaires musculaires [1,2]. À côté des médicaments ciblant la dysfonction endothéliale, d’autres thérapeutiques sont disponibles, en particulier les vasodilatateurs comme les inhibiteurs calciques chez les très

[(Figure_1)TD$IG]

Voie de l’endothéline

Pre-pro-ET

pro-ET

rares patients vasoréactifs en aigu, les anticoagulants, les diurétiques [3]. Plusieurs médicaments visant à améliorer l’efficacité et la tolérance des classes thérapeutiques déjà disponibles ou ciblant d’autres mécanismes physiopathologiques ont été testés récemment ou sont encore en cours d’évaluation. Enfin, malgré les progrès réalisés, il faut garder à l’esprit que la maladie reste incurable et que seule la transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire peut permettre une guérison, chez des patients jeunes, sans comorbidité, et ayant une HTAP réfractaire aux traitements médicaux [4].

Mesures générales Les patients souffrant d’une HTAP ont un réseau artériel pulmonaire restreint du fait du remodelage intense des artères pulmonaires. Chez ces patients, certaines précautions simples doivent être envisagées [5,6].

Limitation de l’activité physique et règles d’hygiène de vie Dans l’HTAP sévère, tout exercice physique intense peut aggraver les symptômes (dyspnée, fatigue, douleur thoracique, syncope). Les activités physiques doivent donc être mesurées et dans tous les cas guidées par les symptômes [3]. Néanmoins, un mode de vie trop sédentaire peut être à l’origine d’un déconditionnement et d’une fonte musculaire participant à la limitation fonctionnelle [3]. Un compromis est donc à trouver pour encourager les patients à exercer une activité physique modérée, en évitant tout effort potentiellement dangereux [3].

Voie du NO-GMPc

L-arginine

Monoxide d’azote

Vasoconstriction Prolifération

Vasodilatation Anti-prolifération

Prostacycline (PGI2) Vasodilatation Anti-prolifération

Stimulateur de la GCs

ETB

GCs GMPc Antagonistes des récepteurs de l’ET-1

Acide arachidonique PGI2

L-citrulline

Endothéline-1 (ET-1)

ETA

Voie de la prostacycline

GMP

Inhibiteurs de la PDE-5

AMPc Dérivés de la PGI2 et agoniste des récepteurs IP de la PGI2

Figure 1 Voies physiopathologiques dysfonctionnelles, cibles des traitements actuels de l’HTAP

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AMPc : adénosine monophosphate cyclique ; ETA : récepteur A de l’endothéline ; ETB : récepteur B de l’endothéline ; GCs : guanylate cyclase soluble ; GMP : guanosine monophosphate ; GMPc : GMP cyclique ; NO : monoxide d’azote ; PDE-5 : phosphodiestérase de type 5 ; Pre-pro-ET : pre-pro-endothéline ; Pro-ET : pro-endothéline.

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Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011. Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

Les résultats récents de programmes de réadaptation à l’exercice chez des patients souffrant d’HTAP sont encourageants [7– 9]. Néanmoins, ces programmes de réhabilitation ne peuvent se concevoir qu’en milieu hospitalier spécialisé dans la prise en charge des maladies vasculaires pulmonaires et après contrôle optimal de l’HTAP par le traitement médical [5,6].

à la clinique (poids, présence d’oedème des membres inférieurs. . .) mais peut être aussi ajustée en fonction des pressions de remplissage cardiaque droit évaluées par échocardiographie ou mesurées par cathétérisme cardiaque droit [3,5,6]. Des doses importantes sont parfois nécessaires, jusqu’à 500–1000 mg de furosémide par jour.

Altitude et hypoxie

Oxygénothérapie

La raréfaction en oxygène majore l’hypoxémie et donc la dyspnée et, de façon réflexe, la pression artérielle pulmonaire (PAP), par phénomène de vasoconstriction hypoxique. Ainsi, les séjours en altitude (au-dessus de 800 à 1000 mètres) et par extension, les voyages aériens en cabine non pressurisée, doivent être proscrits [3,5,6].

Théoriquement, l’hypoxie peut aggraver l’hypertension pulmonaire par augmentation de la vasoconstriction hypoxique. Une oxygénothérapie doit donc être envisagée chez les patients ayant une hypoxie sévère (PaO2 < 55–60 mm Hg). Cependant, ce traitement est essentiellement symptomatique et ne concerne qu’environ 15 à 20 % seulement des patients suivis pour HTAP [3].

Dans l’HTAP, la grossesse est formellement contre-indiquée, car les modifications hémodynamiques et hormonales peuvent être responsables de décompensation cardiaque droite parfois fatale pour la mère et l’enfant [10–12]. Ces risques imposent donc le recours à une contraception (progestative pure ou oestroprogestative minidosée chez les patientes correctement anticoagulées et en l’absence d’antécédent thromboembolique ou de thrombophilie) chez les femmes en période d’activité génitale [5,6,10–12].

Anesthésie et chirurgie Toute procédure invasive (chirurgie, cathétérisme cardiaque droit. . .) doit être discutée et réalisée dans des centres experts spécialisés dans la prise en charge des HTAP [5,6,13,14].

Traitement symptomatique Anticoagulation au long cours Les phénomènes de dysfonction endothéliale et le ralentissement du flux sanguin favorisent la thrombose in situ dans les petites artères pulmonaires remodelées. Il est donc logique de proposer un traitement anticoagulant dans l’HTAP sévère. De plus, il a été montré dans des études anciennes [15,16] et plus récemment [17] que le traitement anticoagulant permettait de diminuer la mortalité dans l’HTAP idiopathique, mais pas dans les autres formes d’HTAP, en particulier la sclérodermie [17]. En conséquence, le traitement anticoagulant oral par antivitamine K est proposé de manière systématique dans l’HTAP idiopathique lorsqu’il n’existe pas de contre-indication (objectif d’INR de 1,5 à 2,5). Par contre, il est beaucoup plus discuté dans les autres formes d’HTAP [5,6].

Diurétiques Les diurétiques (furosémide, spironolactone) en association avec le régime sans sel permettent de réduire la volémie, de diminuer les signes de surcharge ventriculaire droite et d’améliorer la symptomatologie. La posologie doit être adaptée tome // > n8/ > /

Traitement « spécifique » de l’HTAP Si l’objectif principal des thérapeutiques est bien sûr l’amélioration de la survie, il est nécessaire de prendre en compte de nombreux objectifs, comme l’amélioration des symptômes, des capacités à l’effort, des paramètres hémodynamiques et bien sûr de la qualité de vie.

Inhibiteurs calciques Les inhibiteurs calciques peuvent s’opposer à la vasoconstriction, mais ils n’ont que peu d’effet sur le remodelage vasculaire pulmonaire. Chez certains patients, les phénomènes de vasoconstriction prédominent largement sur les phénomènes de remodelage vasculaire, et les inhibiteurs calciques peuvent apporter un réel bénéfice clinique. Ces patients dits « répondeurs » sont identifiés par un test de vasoréactivité en aigu réalisé au cours de la première évaluation par cathétérisme cardiaque droit [5,6,18,19]. On définit comme « répondeurs » les patients ayant une baisse de la PAP moyenne d’au moins 10 mm Hg jusqu’à un niveau < 40 mm Hg, avec un débit cardiaque normal ou augmenté au cours de l’inhalation de NO [5,6,19]. Malheureusement, ces patients représentent moins de 10 % de l’ensemble des patients ayant une HTAP idiopathique ou associée à la prise d’anorexigènes [19] et sont quasiment inexistants dans les autres formes d’HTAP [20]. Chez ces patients, le diltiazem, la nifédipine ou l’amlodipine à doses sensiblement plus élevées que dans d’autres indications, permettent une réponse clinique et hémodynamique très satisfaisantes et un excellent pronostic [19]. À l’inverse, les patients non répondeurs au NO ne répondent jamais aux inhibiteurs calciques au long cours.

Médicaments interagissant avec la voie de la prostacycline La prostacycline (PGI2) est produite par les cellules endothéliales et entraîne une relaxation du muscle lisse vasculaire et une inhibition de l’agrégation plaquettaire, par le biais d’une

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Grossesse et contraception

Mise au point

Hypertension pulmonaire en médecine interne

Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011.

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augmentation de la concentration intracellulaire d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Mais c’est surtout pour ses effets antiproliférants sur les CML que la PGI2 et ses analogues sont utilisés dans le traitement de l’HTAP [1,2]. Époprosténol Du fait de sa très courte demi-vie (3 minutes), la prostacycline ou époprosténol (FlolanW ou médicaments génériques) doit être administré par voie intraveineuse continue à l’aide d’une pompe connectée à un cathéter sous-clavier tunnelisé [21]. Chez les patients en classe fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), le traitement par époprosténol a prouvé qu’il apportait une amélioration significative des symptômes, des capacités à l’effort évaluées par la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (TM6), des paramètres hémodynamiques ainsi qu’une réduction de la mortalité [22–24]. L’époprosténol est indiqué dans l’HTAP idiopathique, familiale ou associée aux connectivites, en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Ce médicament reste le traitement de référence et le seul recommandé pour les formes les plus sévères de la maladie (classe fonctionnelle IV ou classe III avec critères hémodynamiques de gravité), avec le niveau de recommandation le plus élevé [5,6]. En dépit du bénéfice apporté, il est évident que l’injection continue d’époprosténol ne constitue pas un traitement idéal. Il s’agit d’une thérapeutique complexe, inconfortable et dont le coût reste élevé. Les effets secondaires du traitement sont fréquents : douleurs des mâchoires, céphalées, diarrhées, flushs, douleurs des membres inférieurs, nausées et vomissements [21–24]. Ces manifestations sont doses dépendantes et le plus souvent modérées, ne nécessitant pas l’interruption du traitement. Les complications les plus sévères sont liées au mode d’administration par cathéter : thromboses et surtout infections liées au cathéter avec une incidence de 0,12 à 0,43 infections pour 1000 jours de traitement [25,26]. L’interruption du traitement par dysfonction de la pompe ou rupture de cathéter peut se compliquer d’une aggravation brutale de l’HTAP [21]. Le développement récent d’une forme thermostable d’époprosténol (VeletriW), d’efficacité et de tolérance comparables aux autres formes époprosténol, et dont la solution reconstituée reste stable pendant 48 heures, devrait permettre d’améliorer substantiellement le confort et la qualité de vie des patients traités par ce médicament : diminution du nombre de préparations avec changement de réservoir toutes les 24 heures et non plus toutes les 12 heures. . . [27]. Analogues stables de la prostacycline

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Les complications liées à la mise en place d’un cathéter veineux central pour l’administration intraveineuse d’époprosténol ont justifié le développement d’analogues de la PGI2 délivrés sous d’autres formes (sous-cutanée, inhalée ou orale). Le tréprostinil (RémodulinW) est un analogue de la prostacycline dont la demi-vie est plus longue, permettant une

administration continue par voie sous-cutanée à l’aide d’une mini-pompe semblable à celle utilisée pour la délivrance de l’insuline [28]. Une étude contrôlée a démontré que ce traitement permettait d’améliorer les capacités à l’exercice et hémodynamique des patients en classe II, III ou IV de la NYHA [28]. L’existence de douleurs au point d’injection, observées chez 85 % des patients, représentait le principal effet secondaire [28]. Ces douleurs, qui constituent parfois un facteur limitant à l’augmentation des doses, ont conduit, dans cette étude, à l’arrêt du traitement dans 8 % des cas [28] ; elles sont le principal obstacle à l’utilisation de ce médicament en pratique courante et nécessitent souvent le recours à des antalgiques majeurs. Les données à long terme sont plutôt encourageantes, avec un impact positif sur la survie [29]. Le RémodulinW par voie sous-cutanée est indiqué dans l’HTAP idiopathique de classe fonctionnelle III. Le treprostinil peut également être utilisé comme l’époprosténol par voie intraveineuse continue [30]. Un essai contrôlé contre placebo (étude TRUST), éthiquement très discutable, a montré son efficacité sur les symptômes et les capacités à l’exercice [30]. Son indication est très restreinte puisqu’il n’est indiqué qu’en cas d’intolérance majeure au treprostinil par voie sous-cutanée (libellé de l’AMM). Un essai contrôlé vs placebo (étude TRIUMPH) a également montré l’efficacité du treprostinil administré en inhalation (4 fois par jour) chez des malades recevant déjà un traitement par antagoniste des récepteurs de l’endothéline (ARE) ou inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (iPDE-5), avec, après 12 semaines de traitement, un gain de 20 m (au pic) de la distance parcourue au TM6 [31]. Le médicament est commercialisé aux États-Unis sous le nom de TyvasoW mais aucune AMM n’est actuellement disponible en Europe. Enfin, trois essais contrôlés vs placebo ont été réalisés avec le treprostinil par voie orale [32–34]. Deux de ces essais (études FREEDOM-C et FREEDOM-C2), réalisés chez des malades recevant un traitement préalable par ARE ou iPDE-5, n’ont retrouvé aucun bénéfice du traitement par treprostinil oral [33,34]. Seul l’essai réalisé en monothérapie chez des malades naïfs de traitement (étude FREEDOM-M) a montré un bénéfice modeste sur la distance parcourue au TM6 (+23 m) sans aucune amélioration des critères secondaires [32]. Néanmoins, malgré ces résultats peu encourageants, le médicament a reçu une AMM aux États-Unis où il est commercialisé sous le nom de OrénitramW. Ce médicament n’est pas disponible en Europe où il n’a pas d’AMM. L’iloprost (VentavisW) est un analogue stable de la prostacycline qui est administré par inhalation à l’aide d’un système produisant des particules d’un diamètre de 0,5 à 3 mm. La courte durée d’action de l’iloprost constitue le principal désavantage de ce mode d’administration, puisqu’il nécessite la réalisation de six à neuf inhalations par jour. Une étude contrôlée a permis de démontrer que le traitement par iloprost améliorait la tome // > n8/ > /

Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011. Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

Sélexipag, agoniste des récepteurs IP de la prostacycline La complexité d’utilisation des dérivés de la prostacycline par voie IV, SC ou inhalée suscite un intérêt croissant dans le développement d’une forme orale. Les difficultés dans ce domaine en termes d’effets et de tolérance ont fait envisager une stratégie alternative par stimulation directe des récepteurs par un agoniste, le sélexipag. Le sélexipag, médicament administré par voie orale en deux prises quotidiennes, est une prodrogue non active dont le métabolite actif stimule les récepteurs IP de la prostacycline. Les résultats encourageants de l’étude de phase II (amélioration de l’hémodynamique) [37] ont motivé la mise en place d’un essai de phase III contre placebo (étude Griphon). Cette étude, qui a permis d’inclure 1156 patients (dont 80 % recevait un traitement préalable par une mono- ou une bithérapie orale), a montré une réduction de 39 % de la survenue d’un premier événement de morbimortalité selon des critères proches de ceux utilisés dans l’étude Séraphin (voir chapitre « macitentan ») [38]. Il n’y a pas encore d’AMM disponible pour ce médicament.

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1 L’ET-1 est un puissant vasoconstricteur et un facteur favorisant la prolifération des CML, contribuant ainsi à l’augmentation du tonus vasculaire pulmonaire et à l’hypertrophie des parois artérielles pulmonaires. Les antagonistes des récepteurs de l’ET-1 sont des médicaments utilisables par voie orale qui s’opposent aux effets délétères de l’ET-1. Le bosentan (TracleerW) est un antagoniste mixte des récepteurs A et B de l’ET-1. Deux essais contrôlés vs placebo (études 351 et BREATHE-1) ont démontré son efficacité chez des patients ayant une HTAP idiopathique ou associée à une sclérodermie en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA [39,40]. Ainsi, le bosentan améliore après 12–16 semaines les symptômes, les capacités à l’effort (TM6) et l’hémodynamique, et allonge le délai avant aggravation clinique [39,40]. L’évaluation à long terme des patients inclus dans les deux essais contrôlés est en faveur d’une amélioration de la survie sous bosentan par rapport à la survie théorique [41]. Un autre essai contrôlé (étude EARLY) a montré son efficacité (sur la baisse des résistances vasculaires pulmonaires et le délai avant aggravation clinique) chez des patients moins symptomatiques, en classe fonctionnelle II de la NYHA [42]. La dose recommandée est de 62,5 mg deux fois par jour pendant quatre semaines puis 125 mg deux fois par jour. Le principal tome // > n8/ > /

effet secondaire est une cytolyse hépatique toujours réversible, survenant dans environ 7 % des cas, ce qui nécessite une surveillance mensuelle des transaminases. Le traitement est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère ou en cas d’élévation des transaminases à plus de trois fois la normale. Le bosentan est un inducteur enzymatique du cytochrome P-450 (CYP3A4 et CYP2C9), ce qui diminue l’efficacité de la ciclosporine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la warfarine et des oestroprogestatifs quand il est associé à ces médicaments [43]. Concernant l’association avec la warfarine, des ajustements de dose sont cependant rarement nécessaires pour maintenir un INR dans la zone cible. Du fait de sa tératogénicité et de la contre-indication de la grossesse dans l’HTAP, une double contraception est recommandée chez les femmes en période d’activité génitale traitées par bosentan [43]. En dehors de l’HTAP idiopathique, familiale et associée aux connectivites, le bosentan a été utilisé avec succès dans d’autres formes d’HTAP, en particulier l’HTAP associée au VIH (étude BREATHE-4) [44] et l’HTAP associée aux syndromes d’Eisenmenger (étude BREATHE-5) [45]. Des études observationnelles ont également montré sa remarquable efficacité sans majoration du risque de cytolyse hépatique dans des hypertensions portopulmonaires sur cirrhose modérée à sévère Child-Pugh A et B [46]. Le bosentan est approuvé dans le traitement de l’HTAP en classes fonctionnelles II et III de la NYHA. L’ambrisentan (VolibrisW) est un antagoniste sélectif des récepteurs A de l’ET-1. Il a été évalué dans deux essais contrôlés (études ARIES-1 et ARIES-2) avec un effet bénéfique observé sur la distance parcourue au TM6, les paramètres hémodynamiques et le délai avant aggravation clinique [47,48]. Par rapport au bosentan, la fréquence de survenue d’oedèmes des membres inférieurs est plus élevée mais celle des cytolyses plus faible, avec une incidence annuelle de 2 %. De plus, il n’y a pas d’interaction médicamenteuse avec l’ambrisentan. L’ambrisentan est approuvé dans l’HTAP de classes fonctionnelles II et III de la NYHA. Les résultats à long terme sont encourageants avec un maintien à deux ans des améliorations observées dans les études ARIES-1 et ARIES-2 [49]. L’impact sur la survie à long-terme reste mal connu. Le macitentan (OpsumitW) est un antagoniste mixte des récepteurs A et B de l’ET-1 dont la particularité est d’avoir une très forte affinité tissulaire. Le macitentan a été testé dans la première étude de phase III ayant comme critère principal de jugement, non pas la distance parcourue au TM6, mais le premier événement de morbi-mortalité (décès, transplantation, atrioseptostomie, nécessité de traitement par prostacycline IV ou SC, aggravation clinique de l’HTAP, tous ces événements devant être validés en aveugle par un comité indépendant) [50]. Cet essai (étude Séraphin) a permis d’inclure 742 patients pendant près de deux ans. Les deux tiers des patients recevaient un traitement préalable (majoritairement un inhibiteur de la PDE-5)

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distance parcourue au TM6 et la classe fonctionnelle de patients souffrant d’HTAP en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA [35]. La toux et les symptômes liés à la vasodilatation systémique sont les principaux effets secondaires observés [35]. Les résultats à long terme obtenus avec l’iloprost en monothérapie sont malheureusement assez décevants [36]. L’iloprost inhalé est approuvé dans l’HTAP idiopathique de classe fonctionnelle III.

Mise au point

Hypertension pulmonaire en médecine interne

Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011.

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au moment de l’inclusion. Les résultats ont montré une réduction de 45 % de survenue du premier événement de morbi-mortalité (majoritairement une aggravation clinique de l’HTAP) avec la dose de 10 mg une fois par jour par rapport au placebo [50]. Ceci était observé aussi bien chez les malades naïfs de traitement que chez ceux ayant un traitement préalable (thérapie combinée séquentielle). D’autres critères comme la distance parcourue au TM6, l’hémodynamique et la qualité de vie évaluées à 6 mois, étaient aussi significativement améliorés avec le traitement actif par rapport au placebo. En termes de tolérance, il n’y avait pas plus d’élévation des transaminases ou d’oedèmes des membres inférieurs sous macitentan par rapport au placebo. Seuls une baisse de l’hémoglobine était plus fréquemment observée avec le macitentan (effet de classe des ARE) [50]. Le macitentan est approuvé dans le traitement de l’HTAP de classe fonctionnelle II ou III.

Médicaments interagissant avec la voie du NO/GMPc Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 L’inhibition de la PDE-5 est à l’origine d’une augmentation de la concentration intracellulaire de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), avec pour conséquence une relaxation du muscle lisse vasculaire pulmonaire et une inhibition de la prolifération des CML [51]. Les inhibiteurs de la PDE-5 comme le sildénafil (RevatioW) ou le tadalafil (AdcircaW) ont l’avantage d’une administration par voie orale et de l’absence d’effet secondaire hépatique. Un essai contrôlé (étude SUPER-1) a prouvé l’efficacité à court terme (12 semaines) du sildénafil chez des patients en classe fonctionnelle II ou III de la NYHA (amélioration de la distance parcourue au TM6 et amélioration des paramètres hémodynamiques) [52]. Aucun effet dose réponse n’ayant pu être démontré, c’est la plus faible dose testée (20 mg trois fois par jour) qui a été retenue et approuvée par les autorités de santé. Le traitement par sildénafil était associé avec la survenue d’effets secondaires mineurs comme des flushs, des troubles digestifs et de la diarrhée. L’efficacité à court terme du tadalafil a été démontrée par l’étude PHIRST ayant inclus 405 patients atteints d’HTAP idiopathique ou associée, traités pendant 16 semaines [53]. Dans cette étude, 53 % des patients inclus étaient déjà traités en monothérapie par un ARE. La plus forte dose de 40 mg par jour a permis une amélioration significative de la distance parcourue au TM6 (+ 49 m). Il a par ailleurs été démontré un effet significatif du tadalafil sur le délai avant aggravation clinique et la qualité de vie. Les effets secondaires sont similaires à ceux observés avec le sildénafil. Les données sur l’efficacité à long terme du sildénafil et du tadalafil restent limitées. Ces deux molécules sont approuvées dans le traitement de l’HTAP en classes fonctionnelles II et III de la NYHA. Activateur/stimulateur de la guanylate cyclase soluble

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À côté des iPDE-5, d’autres moyens de réguler la voie de signalisation du NO ont été développés. Le riociguat,

médicament par voie orale, fait partie d’une nouvelle classe thérapeutique, qui stimule la synthèse du GMPc par activation directe de la guanylate cyclase soluble (GCs) de façon indépendante de la production endogène de NO (qui est altérée dans l’HTAP). Deux essais contrôlés de phase III ont été réalisés avec le riociguat, un dans l’HTAP (étude PATENT) [54], l’autre dans l’HTP post-embolique chronique ne relevant pas du traitement chirurgical (étude CHEST) [51]. Ces deux études ont montré une amélioration significative de la distance de marche de 6 minutes ou DM6 après douze semaines de traitement, aussi bien dans l’HTAP que dans l’HTP post-embolique [54,55]. Les critères secondaires comme la classe fonctionnelle et l’hémodynamique étaient également améliorés. Dans l’HTAP, l’amélioration de la DM6 était similaire chez les malades naïfs de traitement et chez ceux préalablement traités par ARE [54]. Le riociguat (AdempasW), administré en trois prises quotidiennes, nécessite une titration progressive en raison des risques d’hypotension observés dans 10 % des cas ; une attention particulière est également demandée quant au risque de survenue d’hémoptysies chez les patients traités. Il s’agit du premier et à ce jour du seul médicament ayant obtenu une AMM pour l’HTP post-embolique chronique non accessible à une thrombo-endartériectomie chirurgicale ou persistante après chirurgie. Dans l’HTAP, son indication est plus limitée, chez des patients en classe fonctionnelle III, en association aux ARE, en l’absence d’autre thérapeutique disponible. L’association du riociguat avec les iPDE-5 est formellement contreindiquée.

Combinaisons thérapeutiques Selon les recommandations actuelles, il est proposé, toujours en fonction de la classe fonctionnelle NYHA, un traitement de première intention par une monothérapie (figure 2) [5,6,56]. En pratique courante, cela fait plusieurs années que de plus en plus de malades reçoivent des associations de traitements, soit d’emblée, soit le plus souvent après échec d’un traitement de première ligne. L’objectif de ces combinaisons thérapeutiques est de cibler non plus une mais deux voire trois voies physiopathologiques dysfonctionnelles afin d’additionner les effets bénéfiques des médicaments, si possible sans majoration des effets secondaires. Les interactions médicamenteuses potentielles entre deux classes thérapeutiques sont bien sûr à prendre en compte mais elles ne semblent pas avoir de conséquence en pratique courante avec les médicaments utilisés dans l’HTAP. Deux approches des combinaisons thérapeutiques sont possibles : d’une part, l’adjonction d’un nouveau traitement en cas d’échec ou de réponse insuffisante avec le traitement de première intention (combinaison thérapeutique séquentielle) ; ou bien initiation d’une association thérapeutique de première intention (combinaison thérapeutique d’emblée). Les premiers essais ayant testé les combinaisons tome // > n8/ > /

Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011. Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

Hypertension pulmonaire en médecine interne

Mise au point

[(Figure_2)TD$IG]

Figure 2 Algorithme de traitement de l’HTAP selon les conclusions du 5e Congrès mondial sur l’hypertension pulmonaire, Nice, Février 2013 (d’après [56])

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Se reporter au tableau III pour les classes de recommandation (I, IIa, IIb) et les niveaux de preuves (A, B, C). ARE : antagoniste des récepteurs de l’endothéline ; CF NYHA : classe fonctionnelle de la New York Heart Association modifiée ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire ; HTAPa : HTAP associée à une pathologie concomitante (sclérodermie, hypertension portale, cardiopathie congénitale, infection par le VIH. . .) ; HTAPi : HTAP idiopathique ; inh Ca2+ : inhibiteur calcique ; iPDE-5 : inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 ; i.v. : intraveineux ; RCT : essai randomisé contrôlé ; s.c. : sous-cutané ; SGCs : stimulateur de la guanylate cyclase soluble.

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Médicament testé

Acronyme de l’étude

Traitement préalable

Durée (semaines)

Patients (n)

Bosentan

EARLY

Bosentan

COMPASS-2

Iloprost

Critère principal de jugement/résultat

Critères secondaires de jugement/ résultat

Référence

Aucun ou sildénafil

24

185

DRVP et DDM6

+ (RVP)

TTCW

+

Sildénafil

100

ND

Morbi-mortalité

–

DDM6

+

[66]

STEP

Bosentan

12

67

DDM6

–

TTCW

+

[67]

Iloprost

COMBI

Bosentan

12

40

DDM6

–

TTCW

–

[68]

Imatinib

Phase II

Bosentan et/ou sildénafil et/ou prostanoïde

24

59

DDM6

–

DRVP

+

[69]

Imatinib

IMPRES

Bosentan et/ou sildénafil et/ou prostanoïde

24

202

DDM6

+

TTCW

–

[60]

Macitentan

SERAPHIN

Aucun, iPDE-5 ou iloprost inhalé

100

742

Morbi-mortalité

+

DDM6

+

[50]

Riociguat

PATENT-1

Aucun, bosentan ou prostanoïde

12

443

DDM6

+

TTCW

+

[54]

Sélexipag

Phase II

Bosentan et/ou sildénafil

17

43

DRVP

+

DDM6

–

[37]

Sélexipag

GRIPHON

ARE et/ou iPDE-5

74

1156

Morbi-mortalité

+

DDM6

+

[38]

Sildénafil

PACES-1

Époprosténol

16

264

DDM6

+

TTCW

+

[70]

Tadalafil

PHIRST

Aucun ou bosentan

16

405

DDM6

+ (global)/ –(combo)

TTCW

+

[53]

Trepostinil inhalé

TRIUMPH

Bosentan ou sildénafil

12

235

DDM6

+

TTCW

–

[31]

Trepostinil oral

FREEDOM-C

Bosentan et/ou sildénafil

16

354

DDM6

–

TTCW

–

[33]

Trepostinil oral

FREEDOM-C2

Bosentan et/ou sildénafil

16

310

DDM6

–

TTCW

–

[34]

ND : non disponible ; DDM6 : modification de la distance de marche de 6 minutes ; DPVR : modification des résistances vasculaires pulmonaires au cathétérisme cardiaque droit ; TTCW : délai avant aggravation clinique (time to clinical worsening en anglais).

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Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011.

Études randomisées contrôlées avec les traitements combinés séquentiels dans l’HTAP

O Sitbon, L Savale, X Jaïs, D Montani, M Humbert, G Simonneau

Tableau I

Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011. Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

Tableau II Essais contrôlés réalisés avec des molécules ciblant des voies physiopathologiques différentes des voies de l’endothéline, de la prostacycline et du NO/GMPc Mécanisme d’action

Phase de développement

Résultat

Vasodilatation/antiprolifération

1 étude de phase II

Négative

Simvastatine

Antiprolifération/pro-apoptotique

2 études de phases II

Négatives

Terguride

Antagoniste des récepteurs 2B/2A de la sérotonine

1 étude de phase II

Négative

Imatinib

Inhibiteur de tyrosine kinase

1 étude de phase III/retrait du dossier d’enregistrement

Positive mais rapport bénéfice/risque défavorable

Peptide vasoactif intestinal (VIP)

thérapeutiques séquentielles avaient montré des résultats non uniformes (tableau I), certaines études étant positives (PACES, TRIUMPH. . .), d’autres négatives (STEP, COMBI, FREEDOM-C. . .), ce qui a valu une recommandation intermédiaire (IIa-B) en 2009 [5,6]. Les derniers essais réalisés sur un nombre plus important de malades et à plus long terme (comme l’étude Séraphin) (tableau I), ont montré la pertinence de ce type d’approche. Lors du dernier congrès mondial de février 2013 à Nice, il a été proposé la recommandation la plus forte (I-A) pour ce type d’approche thérapeutique [56]. Cette stratégie de traitement combiné séquentielle pourrait encore être améliorée en l’associant à une approche ciblée sur des objectifs thérapeutiques préétablis (treat-to-target strategy ou goal-oriented strategy) [57]. Il s’agit là, non pas d’attendre une détérioration pour envisager une association de traitements, mais de se fixer au départ des objectifs thérapeutiques à atteindre et d’associer de façon séquentielle les différentes classes thérapeutiques jusqu’à l’obtention de ces objectifs [57]. Ces objectifs thérapeutiques doivent être ambitieux mais adaptés à l’individu (en fonction de l’âge, de l’étiologie, des comorbidités. . .). Lors de la mise en place d’un traitement dans l’HTAP, Il est aujourd’hui recommandé de se fixer les objectifs suivants : classe fonctionnelle I ou II, fonction ventriculaire droite normale (échographie cardiaque), cathétérisme cardiaque droit : pression auriculaire droite normale (< 8 mm Hg) et index cardiaque normal (> 2,5–3,0 L/ min/m2), biomarqueurs (BNP/NT-pro-BNP) normaux [57]. L’autre approche des thérapies combinées est celle consistant à cibler plusieurs voies dysfonctionnelles en même temps (traitement combiné d’emblée). À ce jour, un seul essai contrôlé a comparé un traitement combiné en première intention à une monothérapie (époprosténol + bosentan vs époprosténol + placebo) ; il s’agit de l’étude BREATHE-2, réalisé sur un petit effectif de malades, qui n’a malheureusement pas permis de conclure à une supériorité du traitement combiné d’emblée [58]. Cependant, les résultats observés au plan hémodynamique dans cet essai étaient encourageants et une étude monocentrique récente, non contrôlée, a montré les

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résultats très spectaculaires d’une trithérapie d’emblée (époprosténol, bosentan et sildénafil) chez des malades particulièrement sévères en classe IV ou III avec des critères hémodynamiques de gravité [59]. Après 4 mois de traitement, il était observé une baisse des résistances vasculaires pulmonaires de 70 % et tous les malades sauf un étaient en classe fonctionnelle I ou II de la NYHA [59]. Ces résultats semblent se maintenir au long cours. Les résultats prochains de l’étude AMBITION évaluant la combinaison d’emblée de tadalafil et d’ambrisentan comparée à une monothérapie par l’un ou l’autre de ces médicaments devraient permettre de répondre à la question de la supériorité ou non des traitements combinés d’emblée par rapport à la monothérapie.

Les nouvelles cibles thérapeutiques potentielles En dehors de la dysfonction endothéliale, cible des traitements actuels de l’HTAP, d’autres voies physiopathologiques dysfonctionnelles peuvent être envisagées pour développer de nouvelles thérapeutiques. Il s’agit en particulier du peptide vasoactif intestinal (VIP), des statines, de molécules interagissant avec le métabolisme de la sérotonine (terguride, antagoniste des récepteurs de la sérotonine), ou bien de médicaments comme les inhibiteurs de tyrosine kinase qui ciblent directement la prolifération anormale des cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires. Malheureusement, les résultats des essais contrôlés réalisés avec ces molécules sont assez décevants avec des résultats soit négatifs (VIP, statines, terguride), soit positifs mais avec un rapport efficacité/tolérance non acceptable (tableau II). C’est les cas en particulier de l’imatinib, inhibiteur de tyrosine kinase, qui bloque l’action d’un facteur de croissance impliqué dans le remodelage vasculaire, le PDGF. Si les données expérimentales avec l’imatinib sont impressionnantes, les résultats chez l’homme sont beaucoup plus controversés. L’essai de phase III (étude IMPRES) a montré un effet bénéfique de l’imatinib (sur la DM6 et l’hémodynamique) chez des patients ayant une HTAP sévère et recevant au moins une bithérapie préalable [60]. Cependant, ces résultats

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Drug

Mise au point

Hypertension pulmonaire en médecine interne

Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011.

O Sitbon, L Savale, X Jaïs, D Montani, M Humbert, G Simonneau

Tableau III Classes de recommandation et niveaux de preuve (d’après [56]) Classes de recommandation

Formulation

I

Évidence certaine et/ou accord général pour affirmer qu’un traitement est utile et efficace

II

Évidence incertaine et/ou divergence d’opinion sur l’utilité/efficacité du traitement ou de la procédure

« Est recommandé » ou « est indiqué »

IIa

Évidence/opinion en faveur de l’utilité/efficacité

« Devrait être envisagé »

IIb

Utilité/efficacité moins bien établie

« Pourrait être envisagé »

Évidence ou accord général pour affirmer qu’un traitement n’est ni utile ni efficace

« N’est pas recommandé »

III Niveaux de preuve A

Données provenant de plusieurs essais randomisés contrôlés ou métaanalyses, avec résultats homogènes

B

Données provenant d’un seul essai randomisé contrôlé ou d’importantes études non randomisées

C

Données provenant de petites études non randomisées, d’études rétrospectives, de registres et/ou de consensus d’experts

sont contrebalancés par la survenue d’un nombre important d’effets secondaires, parfois sévères (hématomes sous-duraux en particulier), responsables de sorties d’essai chez un tiers des malades recevant l’imatinib [60]. Ceci a conduit au retrait du dossier d’AMM soumis à l’EMA et à la FDA. De nombreuses autres voies de signalisation impliquées dans le remodelage vasculaire pulmonaire sont à l’étude dans l’espoir de pouvoir développer d’autres molécules et des médicaments dans l’avenir.

Traitement non médical Grâce aux progrès réalisés dans le domaine de la chirurgie et de l’immunologie, la transplantation pulmonaire s’est historiquement imposée comme le traitement de choix des formes graves d’HTAP résistantes aux traitements médicaux. L’atrioseptostomie constitue une alternative thérapeutique palliative interventionnelle. Elle n’exclut pas la transplantation et peut même être indiquée comme « pont vers la transplantation » [4].

Transplantation pulmonaire

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La transplantation pulmonaire représente l’ultime recours en cas d’HTAP sévère insuffisamment améliorée par le traitement médical [4–6]. La majorité des centres préfèrent actuellement réaliser des transplantations bi-pulmonaires, à l’origine de moins de complications postopératoires que les transplantations monopulmonaires. La transplantation cardiopulmonaire peut être nécessaire pour des patients ayant une insuffisance cardiaque droite terminale ou une cardiopathie congénitale complexe [4–6]. Selon les dernières données du registre de l’International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), la survie actuelle après transplantation pulmonaire est d’environ 80 % à 1 an et 60 % à 5 ans [61]. La mortalité

précoce est avant tout d’ordre infectieux, alors que la mortalité tardive reflète surtout les problèmes de rejets pulmonaires chroniques (bronchiolite oblitérante). La survie à long terme ainsi que la qualité de vie de ces patients sont ainsi limitées par la forte incidence de survenue de ce rejet chronique [4]. Les contre-indications usuelles à la transplantation sont l’âge (> 55–60 ans), l’existence d’une maladie systémique associée significative, d’un diabète, d’antécédents carcinologiques, de signes d’insuffisance rénale et/ou hépatique sévères, des antécédents de chirurgie cardiothoracique majeure, une corticothérapie prolongée à plus de 30 mg/jour et un profil psychologique instable. Les carences en greffons expliquent la mortalité non négligeable sur liste de greffe et posent le problème du moment optimal d’inscription. Depuis juillet 2006, il est possible, pour les patients dont l’état s’est dégradé avec un risque vital à court terme, d’accéder à la priorité nationale cardiopulmonaire après avis d’experts. La durée de la « super urgence » est de huit jours, renouvelable une fois. Dans l’attente de la greffe, ces patients sont pris en charge en réanimation. Il est parfois nécessaire d’utiliser la circulation extracorporelle ou extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) lorsque la défaillance cardiaque est trop sévère durant la période d’attente du greffon [62].

Atrioseptostomie L’atrioseptostomie consiste à créer une communication intracardiaque à l’étage auriculaire. L’objectif principal est de diminuer le volume du coeur droit, soumis à un excès de charge provoqué par l’élévation des résistances pulmonaires. La création d’un shunt droit-gauche entraîne une diminution de la pression auriculaire droite, une augmentation du débit systémique et, à plus long terme, une diminution de la tension du tome // > n8/ > /

Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011. Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

Recommandations actuelles pour la prise en charge de l’HTAP Malgré les avancées récentes dans la prise en charge des patients atteints d’HTAP, les traitements actuels ne permettent pas de guérir cette maladie grave. Néanmoins, ils permettent d’améliorer substantiellement la qualité de vie des malades (amélioration des capacités d’exercice, possibilité de traitements par voie orale. . .). Si l’époprosténol a longtemps été le seul traitement permettant d’améliorer le pronostic des patients ayant une HTAP sévère [22–24], l’apport des thérapeutiques actuelles dans leur ensemble a permis d’améliorer la survie globale des malades comme l’ont souligné récemment plusieurs méta-analyses [63,64]. À partir des données actuelles, un algorithme résumant la prise en charge de l’HTAP a été proposé par l’European Society of Cardiology (ESC) et l’European Respiratory Society (ERS) en 2009 [5,6], et récemment modifié lors du dernier congrès mondial sur l’HTAP à Nice en février 2013 (tableau III et figure 2) [56]. En l’absence de données comparant les différents traitements, le choix du traitement initial dépend donc autant de l’expérience des équipes et des réglementations locales, que de l’état clinique du patient et de ses préférences. La plupart des experts recommandent pour les HTAP sévères (classe fonctionnelle IV, ou classe III avec critères hémodynamiques de gravité : bas débit cardiaque, pression auriculaire droite élevée) un traitement de première intention par époprosténol en injection intraveineuse continue (figure 2). Après une mise en route du traitement en milieu hospitalier, les

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patients peuvent bénéficier d’une prise en charge en ambulatoire par des prestataires de santé spécialisés dans le suivi de thérapeutiques à domicile et dans l’éducation des patients. En dehors de cette situation, les possibilités de traitement pour les malades en classe fonctionnelle III comprennent les antagonistes de l’endothéline, les inhibiteurs de la PDE-5, le riociguat, l’iloprost nébulisé, le treprostinil sous-cutané, mais également l’époprosténol intraveineux, débutés sous surveillance dans un centre spécialisé dans la prise en charge des maladies vasculaires pulmonaires (figure 2). Pour les formes d’HTAP moins symptomatiques (classe fonctionnelle II), il est recommandé de débuter par une monothérapie orale par un antagoniste de l’endothéline ou un inhibiteur de la PDE-5. Quel que soient l’état clinique initial et le traitement initialement instauré, il est indispensable que les malades soient réévalués après 3 à 6 mois, tant au plan clinique et fonctionnel qu’hémodynamique avec réalisation d’un nouveau cathétérisme cardiaque droit pour juger de la réponse au traitement [5,6]. Ceci est indispensable pour adapter le traitement (avec en particulier la possibilité d’un traitement combiné séquentiel) et d’évaluer le pronostic [5,6]. En effet, il a été montré que l’évaluation au cours du suivi d’importants marqueurs pronostiques comme la classe fonctionnelle, le dosage de NT-pro-BNP ou la mesure de l’index cardiaque, avait une plus grande signification pronostique que ces mêmes mesures réalisées avant mise en route de tout traitement [65]. Déclaration d’intérêts : O.S. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des réunions scientifiques, à des congrès, communications ou travaux de recherche de la part des laboratoires Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, GlaxoSmithKline, Lilly et Pfizer. L.S. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications ou travaux de recherche de la part des laboratoires Actelion, GlaxoSmithKline, Pfizer, Lilly, Bayer HealthCare. X.J. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des réunions scientifiques, à des congrès, communications ou travaux de recherche de la part des laboratoires Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, GlaxoSmithKline et Pfizer. D.M. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des réunions scientifiques, à des congrès, communications ou travaux de recherche de la part des laboratoires Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, Novartis et Pfizer. M.H. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des réunions scientifiques, à des congrès, communications ou travaux de recherche de la part des laboratoires Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, GlaxoSmithKline, Novartis et Pfizer. G.S. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des réunions scientifiques, à des congrès, communications ou travaux de recherche de la part des laboratoires Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, GlaxoSmithKline, Novartis et Pfizer.

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ventricule droit [4]. Malgré la désaturation artérielle induite par le shunt, le transport en oxygène est amélioré. Malheureusement, la mortalité immédiate est élevée, atteignant 14 % au cours de la première semaine, en particulier chez les patients les plus graves ayant une faible SaO2 ou des signes d’insuffisance ventriculaire droite [4]. Chez les patients survivants, l’amélioration des symptômes et de la capacité fonctionnelle peut être spectaculaire. L’atrioseptostomie constitue probablement une alternative intéressante au cours des HTAP sévères, en particulier pour les patients en attente de transplantation pulmonaire continuant de se dégrader malgré un traitement médical maximal [4]. Dans tous les cas, l’atrioseptostomie ne peut être réalisée que dans des centres possédant une large expérience tant en cardiologie interventionnelle que dans la prise en charge de l’HTAP.

Mise au point

Hypertension pulmonaire en médecine interne

Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011.

O Sitbon, L Savale, X Jaïs, D Montani, M Humbert, G Simonneau

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Pour citer cet article : Sitbon O et al., Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.07.011. Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

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Hypertension pulmonaire en médecine interne