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Praxis 2014; 103 (19): 1123-1131
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Klinik für Infektionskrankheiten und Spita Ihygiene1, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie3, Universitätsspital Zürich, Universität Zürich; Arud Zentren für Suchtmedizin, Zürich2 'V eren a Schärer, 2P h ilip B ru g g m a n n , 'B e a t M ü llh a u p t, 'Jan Fehr
Behandlung der Hepatitis C eine Revolution steht bevor T re a tm e n t o f H e p a titis C - an Im m in e n t R evo lu tion
Z u s a m m e n fa s s u n g
Die Behandlung der Hepatitis C steht kurz vor einer Revolution. In den letz ten Jahren wurden verschiedene Medi kamente entwickelt, die direkt in den viralen Replikationszyklus eingreifen. Die künftige Hepatitis-C-Therapie wird ohne Interferon auskommen. Die neuen Therapien werden kürzer, effi zienter und haben weniger Nebenwir kungen. Die Belastung der Patienten durch die Therapie wird spürbar sin ken. Die Heilungschancen steigen deut lich auch in bisher schwierig zu thera pierenden Gruppen, wie z.B. Patienten mit Leberzirrhose, HIV/Hepatitis-CKoinfizierte und Lebertransplantierte. Damit mehr Patienten von den neuen Therapien profitieren können, muss die Identifikation und Abklärung von Infizierten verbessert werden. Schlüsselwörter: Hepatitis C - The rapie - direct-acting antiviral agents (DAA) - Paradigmenwechsel - Versor gungskaskade
Die Behandlung der Hepatitis-C-VirusInfektion befindet sich inmitten eines grundlegenden Umbruchs. Die Hepa titis C ist schwierig zu therapieren: Die Therapie war bisher aufwändig, der Er folg bescheiden und die Nebenwirkun gen waren erheblich. Dies wird sich in Kürze entscheidend ändern. 2013 ha ben eine Fülle von Studien gezeigt, dass langersehnte interferonfreie Therapien funktionieren. Für den Praktiker ist dies © 2014 Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern
relevant: Die neuen und einfacheren Therapien sind besser als die bisherigen Therapieregimes geeignet, um in der Praxis in Zusammenarbeit mit Spezia listen (Infektiologen oder Hepatologen) durchgeführt zu werden. Aktuell stehen drei Fragen im Vordergrund: • Wie sehen die neuen Therapieregimes aus? • Wann sind diese voraussichtlich ver fügbar? • Bei welchen Patienten können wir auf die neuen Therapien warten, welche müssen wir sofort therapieren? Bevor wir darauf eingehen, stellt sich die Frage nach der Bedeutung der HCVTherapie. Die Hepatitis-C-Infektion ist mit 150 Mio Infizierten eine auf der ganzen Welt weit verbreitete chronische Infektionskrankheit mit hoher Morbi dität und Mortalität. HCV hat HIV in Bezug auf die Mortalität überholt: Heu te sterben mehr Menschen an der Folge einer Infektion mit HCV als an HIV [1]. Dies, obwohl Hepatitis C - anders als die HIV-Infektion - geheilt werden kann. Vereinfachte Behandlungsregimes wer den die Heilungsrate noch deutlich er höhen, so die Hoffnung.
B e h a n d lu n g s m ö g lic h k e ite n frü h e r un d je t z t
Das Ziel der Behandlung einer chro nischen Hepatitis C ist die endgültige Eradikation der HCV-Infektion, damit der Entwicklung einer Zirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms vor
gebeugt und die Übertragungskette unterbrochen werden kann. Als geheilt gilt ein Patient, wenn 24 Wochen nach Therapieende keine HCV-RNA im Blut nachweisbar ist. In Studien werden des halb meistens die sustained viral response (SVR)-Raten 12 oder 24 Wochen nach Therapieende angegeben, also der Anteil der behandelten Patienten ohne nach weisbare HCV-RNA zu diesem Zeit punkt (SVR12/SVR24). Schon vor der Entdeckung von HCV im Jahr 1989 wurde Interferon alfa als erstes Medikament gegen die damals «non-A, non-B Hepatitis» genannte Hepatitis C eingesetzt [2,3], Das Medikament muss te mehrmals wöchentlich subkutan ver abreicht werden und erreichte einen nur geringen Therapieerfolg. Kombiniert mit Ribavirin (RBV) erzielte man vor zehn Im Artikel verwendete Abkürzungen: ART Antiretrovirale Therapie CYP3A4 Cytochrom P450 3A4 DAA Direct-acting antiviral agent DOT Directly observed therapy EMA European Medicines Agency FDA Food and Drug Adm inistration HCV Hepatitis-C-Virus HIV Humanes Im mundefizienzvirus IL28B Interleukin 28B NS3/4A Nonstructural Protein 3/4A (HCV-Protease) NS5A Nonstructural Protein 5A NS5B Nonstructural Protein 5B (HCV-Poiymerase) peglFN Peginterferon RBV Ribavirin RNA Ribonukleinsäure SVR Sustained viral response DO110.1024/1661-8157/a001782
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2 lo g io IU/ ml von der Ausgangs-Viruslast bis zur Woche 12, aber HCV-RNA nachweisbar in Woche 24; «Null response»: W eniger als 2 lo g io lU /m l Abfall der Ausgangs-Viruslast bis zur Woche 12; «Break through»: HCV-RNA nachweisbar während Therapie, nachdem sie nicht m ehr nachweisbar war oder W iederanstieg von >1 lo g io lU /m l vom Nadir; «Relapse»: HCV-RNA nach Therapieende w ieder nachweisbar, nachdem sie bei Therapieende nnw b war; SVR12/SVR24: «sustained Virologie response», HCV-RNA nnwb 12 bzw. 24 Wochen nach Therapieende Abk.: HCV=Hepatitis-C-Virus, SVR=sustained viral response
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A bb. 2: Replikationszyklus des Hepatitis-C-Virus und Ziele der «direct-acting antiviral agents» (DAA).
stehenden DAA. Als erste Vertreter der DAA wurden in der Schweiz Ende 2011 die Proteasehemmer Telaprevir und Boceprevir für den Genotyp 1 zugelassen. Der Genotyp 1 kommt mit 46% in der Schweiz am häufigsten vor und war bis
her schwierig zu therapieren [52], Die Kombinationstherapien mit Boceprevir oder Telaprevir brachten in dieser Hin sicht einen Durchbruch: Die Heilungs rate konnte bei nicht-vorbehandelten Patienten mit Genotyp 1 von 42-46%
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auf 67-75% gesteigert werden [12,13]. Doch diese Tripeltherapien haben auch Nachteile. Dazu zählen die im Vergleich zu den herkömmlichen Therapien schwerwiegenderen Nebenwirkungen wie Anämie, Hautmanifestationen bis zur lebensbedrohlichen toxisch-epi dermalen Nekrolyse (TEN), Dysgeusie und gastrointestinale Symptome. Weiter können beide Kombinationstherapien zu Resistenzentwicklungen und - über das Enzym CYP3A4 - zu Interaktionen mit anderen Medikamenten führen. Die Pillenanzahl ist zudem hoch: Es müs sen jeweils mehrere Tabletten zwei- bis dreimal täglich eingenommen und be sondere Ernährungsvorschriften be rücksichtigt werden. Die in diesem Jahr publizierten amerikanischen und euro päischen Therapierichtlinien empfehlen den Einsatz dieser Erstgenerations-Proteasehemmer bereits nicht mehr [ 14,15 ]. Bei den Inhibitoren der NS5B-Polymerase unterscheidet man zwei verschiedene Arten von Wirkungsmechanismen. Die Nukleosid/-tidanaloga werden als fal sches Substrat in die RNA eingebaut und führen so zum Abbruch der Kette, wäh rend die Nicht-Nukleosidanaloga an ei nen von vier allosterischen Bereichen am NS5B-Protein binden [16]. Der nukleotidische Polymeraseinhibitor Sofosbuvir, der gegen alle Genotypen von HCV wirksam ist, wurde im April 2014 in der Schweiz zugelassen. In der Phase-III-Studie mit nicht-vorbehandelten Patienten mit HCV Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurde nach einer zwölfwöchigen Behandlung mit Sofosbuvir, peglFN und RBV eine SVR12-Rate von 90% erreicht [17]. Nicht vorbehandelte Patienten mit den Geno typen 2 und 3 wurden in einer anderen Phase-III-Studie zwölf Wochen lang mit Sofosbuvir/RBV behandelt (interferon freies Regime) [17]. Die SVR-Rate bei Genotyp 3 war überraschenderweise tief (56%), während beim Genotyp 2 die sehr gute SVR-Rate von 97% erreicht wurde. Dies zeigt, dass Genotyp 2 und 3 nicht mehr gleichzusetzen sind. Entsprechend lautet auch die Zulassungsempfehlung bezüglich Therapiedauer für die beiden
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Genotypen unterschiedlich: Genotyp 3 wird während 24 Wochen mit Sofosbuvir/RBV behandelt und Genotyp 2 wäh rend zwölf Wochen.
Die HCV-Therapie der Zukunft Mehrere neue HCV-Proteasehemmer befinden sich in den klinischen Ent wicklungsphasen oder stehen in der Schweiz kurz vor der Zulassung. Als HCV-Proteasehemmer der zweiten Generation wurde im Mai 2014 in Eu ropa Simeprevir in Kombination mit peglFN/RBV zugelassen. In der PhaseIII-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten mit Genotyp 1 wurden mit der Tripeltherapie (Simeprevir/peglFN/ RBV) SVR12-Raten von 80% erreicht [18]. Ein weiterer ZweitgenerationsProteasehemmer ist Faldaprevir. Dieses Medikament überzeugte in Phase-IIIStudien (SVR12: 72-73% [19]). Diese beiden Medikamente haben gegenüber Boceprevir und Telaprevir die Vorteile, dass sie nur einmal täglich eingenom men werden müssen, weniger Anämie verursachen, über ein breiteres Wir kungsspektrum und insbesondere im Fall von Faldaprevir über ein günstigeres Interaktionsprofil verfügen. Das HCV-Protein NS5A spielt eine wich tige Rolle beim Zusammenbau des Virus [ 11 ]. Der NS5A-Inhibitor Daclatasvir ist eine erfolgsversprechende Substanz, die noch nicht zugelassen ist. Mit dem Ziel, Therapien zu etablieren, die ohne Interferon, teilweise auch ohne RBV, auskommen, wurden zahlreiche Kombinationen von einem oder meh reren DAA m it oder ohne RBV getestet - m i t Erfolg. Eine Therapie mit Kombi nationen aus drei DAA über sechs Wo chen erzielte beispielsweise sehr hohe Ansprechraten von über 90% [20]. Wann Schemata auf den Markt kom men, die durchwegs für alle Genotypen nur aus DAA bestehen, ist noch unge wiss. Wir erwarten sie im kommenden Jahr.
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Zu erwähnen sind neben den DAA auch mehrere Medikamente, die nicht di rekt auf das Virus zielen, sondern deren Wirkungsmechanismus auf Strukturen der Wirtszelle einwirken. Ein solcher Angriffspunkt ist die MikroRNA-122, eine Struktur, von der die HCV-Replikation abhängig ist [21]. Miravirsen, ein MikroRNA-122-Inhibitor, wurde schon in einer Phase-IIIa-Studie als Mono therapie getestet und führte zu einem dosisabhängigen Abfall der HCV-RNA bei Patienten mit chronischer Hepatitis C von Genotyp 1 [22], Ein weiteres Ziel in der Wirtszelle ist Cyclophilin A, ein Protein, das für das Falten von Wirts proteinen wichtig ist und in der Repli kation von HCV eine grosse Rolle spielt. Der Cyclophilin-A-Inhibitor Alisporivir, ein Cyclosporin-A-Analogon ohne immunsuppressive Eigenschaften, zeigte in Kombination mit peglFN eine gute Wirksamkeit bei nicht-vorbehandelten Patienten vom Genotyp 1-4 [23]. Des Weiteren wird zurzeit Silibinin auf eine mögliche Anwendung bei chronischer Hepatitis C untersucht. Der Wirkstoff ist ein Bestandteil der Mariendistel, die schon seit Jahrtausenden gegen verschie dene chronische Lebererkrankungen eingesetzt wird. Bei i.v.-Anwendung bei ehemaligen «non-responders» erreichte das Medikament, dessen Wirkungsme chanismus nicht restlos geklärt, ist einen deutlichen Abfall des HCV-Plasmaspiegels [24], Mit den neuen Medikamenten verän dern sich auch die Prädiktoren für ein Therapieansprechen. Die Aussagekraft von IL28B ist bei den Tripeltherapien nur noch bedingt von Bedeutung und wird sich bei interferonfreien Regimes wahrscheinlich ganz auflösen. Neue Marker zur Prognoseeinschätzung müs sen deshalb erforscht werden [25].
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Faktoren ab: Schweregrad der Fibrose; Risiko, Nebenwirkungen zu erleiden; Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen (abhängig vom früheren virologischen Ansprechen); extrahepatische Mani festationen; Komorbiditäten sowie Pa tientenwunsch [8], In Anbetracht der weiteren Verbesserung der Therapie möglichkeiten muss man abwägen, ob mit der Therapie zugewartet werden kann, um dem Patienten zu einem späte ren Zeitpunkt eine effektivere, nebenwir kungsärmere Therapie anzubieten. Eine interferonbasierte Behandlung bedeutet für die Patienten wegen schwerwiegen den Nebenwirkungen und der langen Therapiedauer eine grosse Belastung. Es ist daher verständlich, dass die meisten Patienten lieber auf eine interferonfreie Therapie warten möchten. In vielen Fäl len ist dieses Vorgehen vertretbar. Der Patient muss jedoch ausführlich über die Vor- und Nachteile eines Aufschubs aufgeklärt werden [26]. Die KostenNutzen-Abwägung spielt aufgrund der (zu erwartenden) immensen Kosten der neuen DAA bei der Entscheidung für oder gegen einen Aufschub auch eine zentrale Rolle. Patienten mit progredien ter Erkrankung sollen möglichst bald behandelt werden, damit es zu keiner Dekompensation kommt. Die Entschei dung zum Therapiestart oder -aufschub sollte aufgrund ihrer Vielschichtigkeit in Zusammenarbeit mit Spezialisten getrof fen werden. Bei Therapieaufschub sind regelmässige Kontrollen des Stadiums der Leberfibrose (staging) angezeigt.
Spezielle Patientengruppen Zusammenfassend kann man sagen, dass sich die Therapiemöglichkeiten auch bei allen difficult to freaf-Populationen deutlich verbessern werden. Untenste hend sei auf wenige spezielle Gruppen näher eingegangen:
Wann warten? Wann starten?
H IV -K o in fiz ie r te
Die Entscheidung, einen Patienten zu therapieren, hängt von verschiedenen
Ein Drittel aller HIV-Infizierten in der Schweizer HIV-Kohortenstudie sind
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auch HCV-infiziert [27]. HIV/HCVKoinfizierte haben ein höheres Risiko als HCV-Monoinfizierte, eine Zirrhose zu entwickeln, weshalb ein dringende rer Bedarf besteht, die HCV-Infektion dieser Patientengruppe zu behandeln [8]. Demgegenüber haben Kodifizier te schlechtere Ansprechraten auf eine Zweiertherapie m it peglFN/RBV. Beim Genotyp 1 ist die Tripeltherapie für HIV-Koinfizierte mit Boceprevir oder Telaprevir gut etabliert [28,29]. Inter aktionen zwischen der antiretroviralen Therapie (ART) und der HCV-Therapie muss sorgsam Rechnung getragen werden. Einen umfassenden Überblick über die Koinfektion HIV/HCV gibt ein in der Therapeutischen Umschau veröffentlichter Artikel [51]. Gene rell kann jedoch gesagt werden, dass HIV/HCV-Koinfizierte mit den neuen DAA ein ebenso gutes Therapieansprechen zeigen und demnach keiner speziellen Therapieschemata mehr be dürfen.
L e b e r tr a n s p la n tie r te
Die chronische Hepatitis C ist einer der häufigsten Gründe für eine Lebertrans plantation. Bei positiver HCV-RNA zum Zeitpunkt der Transplantation kommt es meist rasch zu einer Infektion des Transplantates [8], Eine Therapie der Hepatitis C in dieser Patientengrup pe wäre wichtig, weil sich eine Fibrose/ Zirrhose im Zusammenhang mit der Immunsuppression schneller entwickelt und zum Verlust des transplantierten Organs führen kann. Eine Therapie mit peglFN/RBV ist nebenwirkungsreich, weist schlechte SVR-Raten auf und kann sogar zur akuten Abstossung des trans plantierten Organs führen [30]. Neue Therapien werden auch in dieser Pa tientengruppe Fortschritte bringen: Sofosbuvir kombiniert mit RBV zeigte in einer bisher unveröffentlichten Studie eine SVR-Rate vier Wochen nach The rapieende von 77% bei Patienten mit Hepatitis-C-Rezidiv nach Lebertrans plantation [31].
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P a tie n te n m it i.v .-D ro g e n a b u s u s
Ein Grossteil der HCV-Infizierten sind Patienten mit aktivem oder früherem i.v.-Drogenkonsum. Diese Patienten werden off nicht oder spät behandelt wegen Bedenken betreffend der Adhe rence, häufigen psychischen Komor biditäten, Interaktionen mit anderen Medikamenten und dem Risiko einer Reinfektion [32]. Zu Unrecht. Denn in verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass selbst bei aktiv i. v. konsumierenden Drogenabhängigen hohe SVR-Raten er reicht werden können [33-35]. Die Be handlung von drogenkonsumierenden Patienten hat auch einen präventiven Aspekt, kann so doch die Weiterverbrei tung des Virus kosteneffizient verhin dert werden [36]. Um die niedrige Therapierate in dieser Gruppe zu verbessern, muss die Betreu ung dieser vulnerablen Patienten in ei nem geeigneten Setting gewährleistet sein. Die Institutionen bzw. behandeln den Ärzte sollten die Probleme dieser Pa tientengruppe kennen und im Umgang mit ihnen geschult sein. Eine auf die Lebensumstände jeder einzelnen Person zugeschnittene Betreuung muss nieder schwellig angeboten werden. Verschiede ne Modelle werden im Bereich der Opi oid-Substitution erfolgreich angewandt
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[37], Das Setting der Heroin-Substitu tion mit täglich bis mehrmals täglicher Anwesenheit in der Substitutionsklinik erlaubt beispielsweise eine DOT (direct ly observed therapy), wodurch die Ad herence der Patienten gesichert werden kann [37]. Andere Modelle basieren auf dem Konzept von speziell ausgebildeten Hausärzten, die die Hepatitis C sowie die Suchterkrankung behandeln können. In allen Fällen ist eine interdisziplinäre Zu sammenarbeit unabdinglich. Einfachere, kürzere, effizientere und ne benwirkungsärmere Schemata werden in Kürze für alle Patientengruppen zur Verfügung stehen. Doch es gibt noch zahlreiche Hindernisse zu überwinden, bis alle Patienten von den neuen The rapien profitieren können: Einerseits können die enormen Preise der DAA eine flächendeckende Implementierung neuer HCV-Therapien verhindern. Zu dem werden zahlreiche HCV-Infizierte nicht identifiziert bzw. es wird bei HCVInfizierten kein adäquates Assessment durchgeführt oder es bestehen Kont raindikationen gegen eine Therapie. Eine Studie, die diese cascade of care bei US-Veteranen untersuchte, kam zum Ergebnis, dass von knapp 100000 HCV-infizierten Patienten während fünf Jahren nur 11,6% eine Behandlung mit peglFN/RBV begannen und nur 3,5%
__________ Patienten mit chronischer Hepatitis C
100
Auf Genotyp getestet.
60
35.9
Keine Kontraindikationen zur HCV-Therapie Bekamen Peginterferon/Ribavirin.
11.6 6.4 % HCV-infizierter Veteranen
■Schlossen Therapie at ' Heilung
Abb. 3: «Cascade o f care» m it tie fe r E rfo lg sq u o te d e r HCV-Therapie bei V eteranen m it c h ro n i scher H e p a titis C [38].
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M ini-R eview
Key messages Paradigmenwechsel in der HCV-Therapie • Die künftige Hepatitis-C-Therapie wird ohne das nebenwirkungsreiche Interferon auskommen. Die neuen Therapien werden kürzer und effizienter und haben weniger Nebenwirkungen. Die Belastung der Patienten durch die Therapie wird deutlich sinken. • Die Chance auf Heilung steigt deutlich. Das stimmt ebenso für die schwie rig zu therapierenden Populationen, wie z.B. Patienten mit Leberzirrhose, HIV/HCV-Koinfizierte und Lebertransplantierte. • Der Genotyp 3 zählt bei den neuen Therapieregimes zu den schwierig zu the rapierenden Genotypen, während der Genotyp 2 sehr gut zu therapieren ist. • Bei den interferonfreien Therapieschemata können nicht mehr die gleichen Prädiktoren für ein Therapieansprechen (z.B. IL28B) angewandt werden. Der Genotyp, der Fibrosestatus und die Therapievorgeschichte haben weiterhin einen Einfluss auf den Therapieerfolg.
Lernfragen 1. Was ist kein Vorteil der zukünftigen HCV-Therapien? (Einfachauswahl, 1 rich tige Antwort) a) Weniger Nebenwirkungen b) Weniger Interaktionen c) Günstiger Preis d) Kürzere Therapiedauer e) Bessere Erfolgschancen 2. Was ist kein Risikofaktor für ein schlechtes virologisches Ansprechen bei einer HCV-Therapie? (Einfachauswahl, 1 richtige Antwort) a) Ehemaliges Nichtansprechen (Nullresponse) b) Leberzirrhose c) Genotyp 1 d) i.v.-Drogenabusus
aller Patienten eine dokumentierte SVR hatten (Abb. 3) [38], Damit sich dieser Prozentsatz von behandelten und geheil ten Patienten verbessert, muss neben der Entwicklung von neuen Therapien auch die Identifizierung von HCV-Infizierten und die Klärung der Therapieindikation verbessert werden. Denn eine gute The rapie nützt nichts, wenn sie nicht ange wandt wird.
A bstract Treatment of hepatitis C is approach ing a revolution. During the last years, many agents have been developed that
directly interfere with the viral replica tion cycle. Therapy of hepatitis C will no longer need Interferon in the future. The new therapies will be shorter, more efficient and with fewer side effects. For patients, the burden of treatment will drop substantially. Even patients are traditionally classified who as “diffi cult to treat”, such as cirrhotic patients, HIV/hepatitis C coinfected patients and patients after liver transplantation will have better chances of cure. For more patients to benefit from the new therapies, identification of infected in dividuals and diagnostic investigations have to be improved.
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Key words: Hepatitis C - therapy direct-acting antiviral agents (DAA) paradigm shift - cascade of care
Resume Le traitement de l'hepatite C s'approche dune revolution. Pendant les dernieres annees, differents medicaments agissant directement sur le cycle de repli cation ont ete developpes. La therapie de l'hepatite C ne sera plus dependante de l'interferon ä l'avenir. Les nouvelles therapies seront plus courtes et plus efficaces avec moins d'effets secondaires. La charge de la therapie pour les patients va diminuer clairement. La chance d'etre gueri va augmenter aussi pour les patients qui sont habituellement difficiles ä traiter, comme les patients avec cirrhose, une co-infec tion de VIH ou une transplantation de foie. Pour que plus de patients puissent profiter des nouveaux medicaments, 1'identification et 1'evaluation diagnostique doivent etre ameliorees. Mots-cles: Hepatite C - therapie direct-acting antiviral agents (DAA) - changement de paradigme - cascade de soins Korrespondenzadresse
Dr. med. Jan Fehr Oberarzt Klinik fü r Infektionskrankheiten & Spitalhygiene Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich [email protected] Der Stand des W issens e n ts p ric h t dem Z e itp u n k t de r P ub likation seinga be . M ö g li cherw eise stehen bei Erscheinen bereits neue D aten zur V e rfü g u n g . In te re sse n sko n flikt: Die A u to re n d e kla riere n fo lg e n d e m ö g lich e In te re sse n sko n flikte : Beat M ü llh a u p t: A d viso ry C o m m itte e s von Roche, MSD, Janssen T herapeutics, AbbVie, B o e hringe r In g e lh e im , G ilead Sciences, und BMS. C o n s u lta n t f ü r Gilead Sciences and
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AbbVie. Research Grants von Roche and Gilead Sciences. Philip Bruggmann erhielt Honorare für Referate und Beratungstätigkeit sowie Projektunterstützung von folgenden Firmen: Abbvie, BMS, Gilead, MSD, Roche und Viif. Jan Fehr ist Mitglied des Advisory Boards bei Merck Sharp & Dome und Janssen und erhielt «unrestricted Grants» und «Travel Grants» von Gilead, Merck Sharp & Dome, Janssen, Bristol-Myers Squibb, Roche, VIIV, Abbott, und Boehringer Ingelheim. Verena Schärer erhielt «Travel Grants» von Gilead. Manuskript eingereicht: 3.4.2014, revidierte Fassung angenommen: 17.6.2014.
Mini-Review
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Mini-Review
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Klinik für Infektionskrankheiten und Spita Ihygiene1, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie3, Universitätsspital Zürich, Universität Zürich; Arud Zentren für Suchtmedizin, Zürich2 'V eren a Schärer, 2P h ilip B ru g g m a n n , 'B e a t M ü llh a u p t, 'Jan Fehr
Behandlung der Hepatitis C eine Revolution steht bevor T re a tm e n t o f H e p a titis C - an Im m in e n t R evo lu tion
Z u s a m m e n fa s s u n g
Die Behandlung der Hepatitis C steht kurz vor einer Revolution. In den letz ten Jahren wurden verschiedene Medi kamente entwickelt, die direkt in den viralen Replikationszyklus eingreifen. Die künftige Hepatitis-C-Therapie wird ohne Interferon auskommen. Die neuen Therapien werden kürzer, effi zienter und haben weniger Nebenwir kungen. Die Belastung der Patienten durch die Therapie wird spürbar sin ken. Die Heilungschancen steigen deut lich auch in bisher schwierig zu thera pierenden Gruppen, wie z.B. Patienten mit Leberzirrhose, HIV/Hepatitis-CKoinfizierte und Lebertransplantierte. Damit mehr Patienten von den neuen Therapien profitieren können, muss die Identifikation und Abklärung von Infizierten verbessert werden. Schlüsselwörter: Hepatitis C - The rapie - direct-acting antiviral agents (DAA) - Paradigmenwechsel - Versor gungskaskade
Die Behandlung der Hepatitis-C-VirusInfektion befindet sich inmitten eines grundlegenden Umbruchs. Die Hepa titis C ist schwierig zu therapieren: Die Therapie war bisher aufwändig, der Er folg bescheiden und die Nebenwirkun gen waren erheblich. Dies wird sich in Kürze entscheidend ändern. 2013 ha ben eine Fülle von Studien gezeigt, dass langersehnte interferonfreie Therapien funktionieren. Für den Praktiker ist dies © 2014 Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern
relevant: Die neuen und einfacheren Therapien sind besser als die bisherigen Therapieregimes geeignet, um in der Praxis in Zusammenarbeit mit Spezia listen (Infektiologen oder Hepatologen) durchgeführt zu werden. Aktuell stehen drei Fragen im Vordergrund: • Wie sehen die neuen Therapieregimes aus? • Wann sind diese voraussichtlich ver fügbar? • Bei welchen Patienten können wir auf die neuen Therapien warten, welche müssen wir sofort therapieren? Bevor wir darauf eingehen, stellt sich die Frage nach der Bedeutung der HCVTherapie. Die Hepatitis-C-Infektion ist mit 150 Mio Infizierten eine auf der ganzen Welt weit verbreitete chronische Infektionskrankheit mit hoher Morbi dität und Mortalität. HCV hat HIV in Bezug auf die Mortalität überholt: Heu te sterben mehr Menschen an der Folge einer Infektion mit HCV als an HIV [1]. Dies, obwohl Hepatitis C - anders als die HIV-Infektion - geheilt werden kann. Vereinfachte Behandlungsregimes wer den die Heilungsrate noch deutlich er höhen, so die Hoffnung.
B e h a n d lu n g s m ö g lic h k e ite n frü h e r un d je t z t
Das Ziel der Behandlung einer chro nischen Hepatitis C ist die endgültige Eradikation der HCV-Infektion, damit der Entwicklung einer Zirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms vor
gebeugt und die Übertragungskette unterbrochen werden kann. Als geheilt gilt ein Patient, wenn 24 Wochen nach Therapieende keine HCV-RNA im Blut nachweisbar ist. In Studien werden des halb meistens die sustained viral response (SVR)-Raten 12 oder 24 Wochen nach Therapieende angegeben, also der Anteil der behandelten Patienten ohne nach weisbare HCV-RNA zu diesem Zeit punkt (SVR12/SVR24). Schon vor der Entdeckung von HCV im Jahr 1989 wurde Interferon alfa als erstes Medikament gegen die damals «non-A, non-B Hepatitis» genannte Hepatitis C eingesetzt [2,3], Das Medikament muss te mehrmals wöchentlich subkutan ver abreicht werden und erreichte einen nur geringen Therapieerfolg. Kombiniert mit Ribavirin (RBV) erzielte man vor zehn Im Artikel verwendete Abkürzungen: ART Antiretrovirale Therapie CYP3A4 Cytochrom P450 3A4 DAA Direct-acting antiviral agent DOT Directly observed therapy EMA European Medicines Agency FDA Food and Drug Adm inistration HCV Hepatitis-C-Virus HIV Humanes Im mundefizienzvirus IL28B Interleukin 28B NS3/4A Nonstructural Protein 3/4A (HCV-Protease) NS5A Nonstructural Protein 5A NS5B Nonstructural Protein 5B (HCV-Poiymerase) peglFN Peginterferon RBV Ribavirin RNA Ribonukleinsäure SVR Sustained viral response DO110.1024/1661-8157/a001782
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2 lo g io IU/ ml von der Ausgangs-Viruslast bis zur Woche 12, aber HCV-RNA nachweisbar in Woche 24; «Null response»: W eniger als 2 lo g io lU /m l Abfall der Ausgangs-Viruslast bis zur Woche 12; «Break through»: HCV-RNA nachweisbar während Therapie, nachdem sie nicht m ehr nachweisbar war oder W iederanstieg von >1 lo g io lU /m l vom Nadir; «Relapse»: HCV-RNA nach Therapieende w ieder nachweisbar, nachdem sie bei Therapieende nnw b war; SVR12/SVR24: «sustained Virologie response», HCV-RNA nnwb 12 bzw. 24 Wochen nach Therapieende Abk.: HCV=Hepatitis-C-Virus, SVR=sustained viral response
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3. T ra n s la tio n zu m P o ly p ro te in
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A bb. 2: Replikationszyklus des Hepatitis-C-Virus und Ziele der «direct-acting antiviral agents» (DAA).
stehenden DAA. Als erste Vertreter der DAA wurden in der Schweiz Ende 2011 die Proteasehemmer Telaprevir und Boceprevir für den Genotyp 1 zugelassen. Der Genotyp 1 kommt mit 46% in der Schweiz am häufigsten vor und war bis
her schwierig zu therapieren [52], Die Kombinationstherapien mit Boceprevir oder Telaprevir brachten in dieser Hin sicht einen Durchbruch: Die Heilungs rate konnte bei nicht-vorbehandelten Patienten mit Genotyp 1 von 42-46%
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auf 67-75% gesteigert werden [12,13]. Doch diese Tripeltherapien haben auch Nachteile. Dazu zählen die im Vergleich zu den herkömmlichen Therapien schwerwiegenderen Nebenwirkungen wie Anämie, Hautmanifestationen bis zur lebensbedrohlichen toxisch-epi dermalen Nekrolyse (TEN), Dysgeusie und gastrointestinale Symptome. Weiter können beide Kombinationstherapien zu Resistenzentwicklungen und - über das Enzym CYP3A4 - zu Interaktionen mit anderen Medikamenten führen. Die Pillenanzahl ist zudem hoch: Es müs sen jeweils mehrere Tabletten zwei- bis dreimal täglich eingenommen und be sondere Ernährungsvorschriften be rücksichtigt werden. Die in diesem Jahr publizierten amerikanischen und euro päischen Therapierichtlinien empfehlen den Einsatz dieser Erstgenerations-Proteasehemmer bereits nicht mehr [ 14,15 ]. Bei den Inhibitoren der NS5B-Polymerase unterscheidet man zwei verschiedene Arten von Wirkungsmechanismen. Die Nukleosid/-tidanaloga werden als fal sches Substrat in die RNA eingebaut und führen so zum Abbruch der Kette, wäh rend die Nicht-Nukleosidanaloga an ei nen von vier allosterischen Bereichen am NS5B-Protein binden [16]. Der nukleotidische Polymeraseinhibitor Sofosbuvir, der gegen alle Genotypen von HCV wirksam ist, wurde im April 2014 in der Schweiz zugelassen. In der Phase-III-Studie mit nicht-vorbehandelten Patienten mit HCV Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurde nach einer zwölfwöchigen Behandlung mit Sofosbuvir, peglFN und RBV eine SVR12-Rate von 90% erreicht [17]. Nicht vorbehandelte Patienten mit den Geno typen 2 und 3 wurden in einer anderen Phase-III-Studie zwölf Wochen lang mit Sofosbuvir/RBV behandelt (interferon freies Regime) [17]. Die SVR-Rate bei Genotyp 3 war überraschenderweise tief (56%), während beim Genotyp 2 die sehr gute SVR-Rate von 97% erreicht wurde. Dies zeigt, dass Genotyp 2 und 3 nicht mehr gleichzusetzen sind. Entsprechend lautet auch die Zulassungsempfehlung bezüglich Therapiedauer für die beiden
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Genotypen unterschiedlich: Genotyp 3 wird während 24 Wochen mit Sofosbuvir/RBV behandelt und Genotyp 2 wäh rend zwölf Wochen.
Die HCV-Therapie der Zukunft Mehrere neue HCV-Proteasehemmer befinden sich in den klinischen Ent wicklungsphasen oder stehen in der Schweiz kurz vor der Zulassung. Als HCV-Proteasehemmer der zweiten Generation wurde im Mai 2014 in Eu ropa Simeprevir in Kombination mit peglFN/RBV zugelassen. In der PhaseIII-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten mit Genotyp 1 wurden mit der Tripeltherapie (Simeprevir/peglFN/ RBV) SVR12-Raten von 80% erreicht [18]. Ein weiterer ZweitgenerationsProteasehemmer ist Faldaprevir. Dieses Medikament überzeugte in Phase-IIIStudien (SVR12: 72-73% [19]). Diese beiden Medikamente haben gegenüber Boceprevir und Telaprevir die Vorteile, dass sie nur einmal täglich eingenom men werden müssen, weniger Anämie verursachen, über ein breiteres Wir kungsspektrum und insbesondere im Fall von Faldaprevir über ein günstigeres Interaktionsprofil verfügen. Das HCV-Protein NS5A spielt eine wich tige Rolle beim Zusammenbau des Virus [ 11 ]. Der NS5A-Inhibitor Daclatasvir ist eine erfolgsversprechende Substanz, die noch nicht zugelassen ist. Mit dem Ziel, Therapien zu etablieren, die ohne Interferon, teilweise auch ohne RBV, auskommen, wurden zahlreiche Kombinationen von einem oder meh reren DAA m it oder ohne RBV getestet - m i t Erfolg. Eine Therapie mit Kombi nationen aus drei DAA über sechs Wo chen erzielte beispielsweise sehr hohe Ansprechraten von über 90% [20]. Wann Schemata auf den Markt kom men, die durchwegs für alle Genotypen nur aus DAA bestehen, ist noch unge wiss. Wir erwarten sie im kommenden Jahr.
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Zu erwähnen sind neben den DAA auch mehrere Medikamente, die nicht di rekt auf das Virus zielen, sondern deren Wirkungsmechanismus auf Strukturen der Wirtszelle einwirken. Ein solcher Angriffspunkt ist die MikroRNA-122, eine Struktur, von der die HCV-Replikation abhängig ist [21]. Miravirsen, ein MikroRNA-122-Inhibitor, wurde schon in einer Phase-IIIa-Studie als Mono therapie getestet und führte zu einem dosisabhängigen Abfall der HCV-RNA bei Patienten mit chronischer Hepatitis C von Genotyp 1 [22], Ein weiteres Ziel in der Wirtszelle ist Cyclophilin A, ein Protein, das für das Falten von Wirts proteinen wichtig ist und in der Repli kation von HCV eine grosse Rolle spielt. Der Cyclophilin-A-Inhibitor Alisporivir, ein Cyclosporin-A-Analogon ohne immunsuppressive Eigenschaften, zeigte in Kombination mit peglFN eine gute Wirksamkeit bei nicht-vorbehandelten Patienten vom Genotyp 1-4 [23]. Des Weiteren wird zurzeit Silibinin auf eine mögliche Anwendung bei chronischer Hepatitis C untersucht. Der Wirkstoff ist ein Bestandteil der Mariendistel, die schon seit Jahrtausenden gegen verschie dene chronische Lebererkrankungen eingesetzt wird. Bei i.v.-Anwendung bei ehemaligen «non-responders» erreichte das Medikament, dessen Wirkungsme chanismus nicht restlos geklärt, ist einen deutlichen Abfall des HCV-Plasmaspiegels [24], Mit den neuen Medikamenten verän dern sich auch die Prädiktoren für ein Therapieansprechen. Die Aussagekraft von IL28B ist bei den Tripeltherapien nur noch bedingt von Bedeutung und wird sich bei interferonfreien Regimes wahrscheinlich ganz auflösen. Neue Marker zur Prognoseeinschätzung müs sen deshalb erforscht werden [25].
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Faktoren ab: Schweregrad der Fibrose; Risiko, Nebenwirkungen zu erleiden; Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen (abhängig vom früheren virologischen Ansprechen); extrahepatische Mani festationen; Komorbiditäten sowie Pa tientenwunsch [8], In Anbetracht der weiteren Verbesserung der Therapie möglichkeiten muss man abwägen, ob mit der Therapie zugewartet werden kann, um dem Patienten zu einem späte ren Zeitpunkt eine effektivere, nebenwir kungsärmere Therapie anzubieten. Eine interferonbasierte Behandlung bedeutet für die Patienten wegen schwerwiegen den Nebenwirkungen und der langen Therapiedauer eine grosse Belastung. Es ist daher verständlich, dass die meisten Patienten lieber auf eine interferonfreie Therapie warten möchten. In vielen Fäl len ist dieses Vorgehen vertretbar. Der Patient muss jedoch ausführlich über die Vor- und Nachteile eines Aufschubs aufgeklärt werden [26]. Die KostenNutzen-Abwägung spielt aufgrund der (zu erwartenden) immensen Kosten der neuen DAA bei der Entscheidung für oder gegen einen Aufschub auch eine zentrale Rolle. Patienten mit progredien ter Erkrankung sollen möglichst bald behandelt werden, damit es zu keiner Dekompensation kommt. Die Entschei dung zum Therapiestart oder -aufschub sollte aufgrund ihrer Vielschichtigkeit in Zusammenarbeit mit Spezialisten getrof fen werden. Bei Therapieaufschub sind regelmässige Kontrollen des Stadiums der Leberfibrose (staging) angezeigt.
Spezielle Patientengruppen Zusammenfassend kann man sagen, dass sich die Therapiemöglichkeiten auch bei allen difficult to freaf-Populationen deutlich verbessern werden. Untenste hend sei auf wenige spezielle Gruppen näher eingegangen:
Wann warten? Wann starten?
H IV -K o in fiz ie r te
Die Entscheidung, einen Patienten zu therapieren, hängt von verschiedenen
Ein Drittel aller HIV-Infizierten in der Schweizer HIV-Kohortenstudie sind
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auch HCV-infiziert [27]. HIV/HCVKoinfizierte haben ein höheres Risiko als HCV-Monoinfizierte, eine Zirrhose zu entwickeln, weshalb ein dringende rer Bedarf besteht, die HCV-Infektion dieser Patientengruppe zu behandeln [8]. Demgegenüber haben Kodifizier te schlechtere Ansprechraten auf eine Zweiertherapie m it peglFN/RBV. Beim Genotyp 1 ist die Tripeltherapie für HIV-Koinfizierte mit Boceprevir oder Telaprevir gut etabliert [28,29]. Inter aktionen zwischen der antiretroviralen Therapie (ART) und der HCV-Therapie muss sorgsam Rechnung getragen werden. Einen umfassenden Überblick über die Koinfektion HIV/HCV gibt ein in der Therapeutischen Umschau veröffentlichter Artikel [51]. Gene rell kann jedoch gesagt werden, dass HIV/HCV-Koinfizierte mit den neuen DAA ein ebenso gutes Therapieansprechen zeigen und demnach keiner speziellen Therapieschemata mehr be dürfen.
L e b e r tr a n s p la n tie r te
Die chronische Hepatitis C ist einer der häufigsten Gründe für eine Lebertrans plantation. Bei positiver HCV-RNA zum Zeitpunkt der Transplantation kommt es meist rasch zu einer Infektion des Transplantates [8], Eine Therapie der Hepatitis C in dieser Patientengrup pe wäre wichtig, weil sich eine Fibrose/ Zirrhose im Zusammenhang mit der Immunsuppression schneller entwickelt und zum Verlust des transplantierten Organs führen kann. Eine Therapie mit peglFN/RBV ist nebenwirkungsreich, weist schlechte SVR-Raten auf und kann sogar zur akuten Abstossung des trans plantierten Organs führen [30]. Neue Therapien werden auch in dieser Pa tientengruppe Fortschritte bringen: Sofosbuvir kombiniert mit RBV zeigte in einer bisher unveröffentlichten Studie eine SVR-Rate vier Wochen nach The rapieende von 77% bei Patienten mit Hepatitis-C-Rezidiv nach Lebertrans plantation [31].
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P a tie n te n m it i.v .-D ro g e n a b u s u s
Ein Grossteil der HCV-Infizierten sind Patienten mit aktivem oder früherem i.v.-Drogenkonsum. Diese Patienten werden off nicht oder spät behandelt wegen Bedenken betreffend der Adhe rence, häufigen psychischen Komor biditäten, Interaktionen mit anderen Medikamenten und dem Risiko einer Reinfektion [32]. Zu Unrecht. Denn in verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass selbst bei aktiv i. v. konsumierenden Drogenabhängigen hohe SVR-Raten er reicht werden können [33-35]. Die Be handlung von drogenkonsumierenden Patienten hat auch einen präventiven Aspekt, kann so doch die Weiterverbrei tung des Virus kosteneffizient verhin dert werden [36]. Um die niedrige Therapierate in dieser Gruppe zu verbessern, muss die Betreu ung dieser vulnerablen Patienten in ei nem geeigneten Setting gewährleistet sein. Die Institutionen bzw. behandeln den Ärzte sollten die Probleme dieser Pa tientengruppe kennen und im Umgang mit ihnen geschult sein. Eine auf die Lebensumstände jeder einzelnen Person zugeschnittene Betreuung muss nieder schwellig angeboten werden. Verschiede ne Modelle werden im Bereich der Opi oid-Substitution erfolgreich angewandt
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[37], Das Setting der Heroin-Substitu tion mit täglich bis mehrmals täglicher Anwesenheit in der Substitutionsklinik erlaubt beispielsweise eine DOT (direct ly observed therapy), wodurch die Ad herence der Patienten gesichert werden kann [37]. Andere Modelle basieren auf dem Konzept von speziell ausgebildeten Hausärzten, die die Hepatitis C sowie die Suchterkrankung behandeln können. In allen Fällen ist eine interdisziplinäre Zu sammenarbeit unabdinglich. Einfachere, kürzere, effizientere und ne benwirkungsärmere Schemata werden in Kürze für alle Patientengruppen zur Verfügung stehen. Doch es gibt noch zahlreiche Hindernisse zu überwinden, bis alle Patienten von den neuen The rapien profitieren können: Einerseits können die enormen Preise der DAA eine flächendeckende Implementierung neuer HCV-Therapien verhindern. Zu dem werden zahlreiche HCV-Infizierte nicht identifiziert bzw. es wird bei HCVInfizierten kein adäquates Assessment durchgeführt oder es bestehen Kont raindikationen gegen eine Therapie. Eine Studie, die diese cascade of care bei US-Veteranen untersuchte, kam zum Ergebnis, dass von knapp 100000 HCV-infizierten Patienten während fünf Jahren nur 11,6% eine Behandlung mit peglFN/RBV begannen und nur 3,5%
__________ Patienten mit chronischer Hepatitis C
100
Auf Genotyp getestet.
60
35.9
Keine Kontraindikationen zur HCV-Therapie Bekamen Peginterferon/Ribavirin.
11.6 6.4 % HCV-infizierter Veteranen
■Schlossen Therapie at ' Heilung
Abb. 3: «Cascade o f care» m it tie fe r E rfo lg sq u o te d e r HCV-Therapie bei V eteranen m it c h ro n i scher H e p a titis C [38].
PRAXIS
M ini-R eview
Key messages Paradigmenwechsel in der HCV-Therapie • Die künftige Hepatitis-C-Therapie wird ohne das nebenwirkungsreiche Interferon auskommen. Die neuen Therapien werden kürzer und effizienter und haben weniger Nebenwirkungen. Die Belastung der Patienten durch die Therapie wird deutlich sinken. • Die Chance auf Heilung steigt deutlich. Das stimmt ebenso für die schwie rig zu therapierenden Populationen, wie z.B. Patienten mit Leberzirrhose, HIV/HCV-Koinfizierte und Lebertransplantierte. • Der Genotyp 3 zählt bei den neuen Therapieregimes zu den schwierig zu the rapierenden Genotypen, während der Genotyp 2 sehr gut zu therapieren ist. • Bei den interferonfreien Therapieschemata können nicht mehr die gleichen Prädiktoren für ein Therapieansprechen (z.B. IL28B) angewandt werden. Der Genotyp, der Fibrosestatus und die Therapievorgeschichte haben weiterhin einen Einfluss auf den Therapieerfolg.
Lernfragen 1. Was ist kein Vorteil der zukünftigen HCV-Therapien? (Einfachauswahl, 1 rich tige Antwort) a) Weniger Nebenwirkungen b) Weniger Interaktionen c) Günstiger Preis d) Kürzere Therapiedauer e) Bessere Erfolgschancen 2. Was ist kein Risikofaktor für ein schlechtes virologisches Ansprechen bei einer HCV-Therapie? (Einfachauswahl, 1 richtige Antwort) a) Ehemaliges Nichtansprechen (Nullresponse) b) Leberzirrhose c) Genotyp 1 d) i.v.-Drogenabusus
aller Patienten eine dokumentierte SVR hatten (Abb. 3) [38], Damit sich dieser Prozentsatz von behandelten und geheil ten Patienten verbessert, muss neben der Entwicklung von neuen Therapien auch die Identifizierung von HCV-Infizierten und die Klärung der Therapieindikation verbessert werden. Denn eine gute The rapie nützt nichts, wenn sie nicht ange wandt wird.
A bstract Treatment of hepatitis C is approach ing a revolution. During the last years, many agents have been developed that
directly interfere with the viral replica tion cycle. Therapy of hepatitis C will no longer need Interferon in the future. The new therapies will be shorter, more efficient and with fewer side effects. For patients, the burden of treatment will drop substantially. Even patients are traditionally classified who as “diffi cult to treat”, such as cirrhotic patients, HIV/hepatitis C coinfected patients and patients after liver transplantation will have better chances of cure. For more patients to benefit from the new therapies, identification of infected in dividuals and diagnostic investigations have to be improved.
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Key words: Hepatitis C - therapy direct-acting antiviral agents (DAA) paradigm shift - cascade of care
Resume Le traitement de l'hepatite C s'approche dune revolution. Pendant les dernieres annees, differents medicaments agissant directement sur le cycle de repli cation ont ete developpes. La therapie de l'hepatite C ne sera plus dependante de l'interferon ä l'avenir. Les nouvelles therapies seront plus courtes et plus efficaces avec moins d'effets secondaires. La charge de la therapie pour les patients va diminuer clairement. La chance d'etre gueri va augmenter aussi pour les patients qui sont habituellement difficiles ä traiter, comme les patients avec cirrhose, une co-infec tion de VIH ou une transplantation de foie. Pour que plus de patients puissent profiter des nouveaux medicaments, 1'identification et 1'evaluation diagnostique doivent etre ameliorees. Mots-cles: Hepatite C - therapie direct-acting antiviral agents (DAA) - changement de paradigme - cascade de soins Korrespondenzadresse
Dr. med. Jan Fehr Oberarzt Klinik fü r Infektionskrankheiten & Spitalhygiene Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich [email protected] Der Stand des W issens e n ts p ric h t dem Z e itp u n k t de r P ub likation seinga be . M ö g li cherw eise stehen bei Erscheinen bereits neue D aten zur V e rfü g u n g . In te re sse n sko n flikt: Die A u to re n d e kla riere n fo lg e n d e m ö g lich e In te re sse n sko n flikte : Beat M ü llh a u p t: A d viso ry C o m m itte e s von Roche, MSD, Janssen T herapeutics, AbbVie, B o e hringe r In g e lh e im , G ilead Sciences, und BMS. C o n s u lta n t f ü r Gilead Sciences and
PRAXIS
AbbVie. Research Grants von Roche and Gilead Sciences. Philip Bruggmann erhielt Honorare für Referate und Beratungstätigkeit sowie Projektunterstützung von folgenden Firmen: Abbvie, BMS, Gilead, MSD, Roche und Viif. Jan Fehr ist Mitglied des Advisory Boards bei Merck Sharp & Dome und Janssen und erhielt «unrestricted Grants» und «Travel Grants» von Gilead, Merck Sharp & Dome, Janssen, Bristol-Myers Squibb, Roche, VIIV, Abbott, und Boehringer Ingelheim. Verena Schärer erhielt «Travel Grants» von Gilead. Manuskript eingereicht: 3.4.2014, revidierte Fassung angenommen: 17.6.2014.
Mini-Review
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