I~DITORIAL
Traitement des fibroses pulmonaires interstitielles diffuses J.F. CORDIER*
R~sum6--Au stade de fibrose pulmonaire constitute, il n'existe pas de traitement efficace : c'est pourquoi le diagnostic pr~coce au stade (( cellulaire ~ des pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes est essentiel. II offre les meilleures chances d'une amelioration sous corticoth~rapie. Les recherches biopathologiques actuelles sur les m~canismes dynamiques de la fibrose (fibrog~n~se, fibrolyse) devraient fournir des pistes th~rapeutiques par intervention sur les cytokines et/ ou leurs r~cepteurs, y compris au stade de la transcription g~nique.
RevMed Interne 1991 ; 12 : 177-179.
II existe dans le domaine des fibroses pulmonaires un hiatus irritant entre le foisonnement des connaissances biopathologiques et les moyens limit6s dont on dispose & I'heure actuelle pour traiter efficacement les patients. Cette situation n'est pas propre & la pathologie pulmonaire : elle concerne I'ensemble des maladies non canc~reuses, vocable g6n&al sous lequel peuvent se ranger, outre la fibrose pulmonaire idiopathique, des affections telles que I'ath&oscl(~rose, la cirrhose hOpatique, la sclOodermie (1,2). Au niveau pulmonaire, comme dans d'autres organes, une agression, limit~e dans le temps et dans son ~tendue, engage un processus inflammatoire suivi d'une fibrose transitoire de r~paration. Dans la plupart des cas cette fibrose disparait avec le r~tablissement integral des structures anatomiques initiales. Parfois il persiste une sequelle fibreuse limit~e et non ~volutive. Dans d'autres cas cependant, la r~ponse & une agression aigu~ (dommage alv~olaire diffus) ou chronique (alv~olite) d~passe le stade b~n~fique d'un processus de r(~paration pour acquOrir le devenir autonome et nocif d'un syndrome fibro-prolifOratif. Ce syndrome fibro-prolifOatif se caract&ise h la lois par une augmentation du nombre des fibroblastes et leur modification qualitative, et par un d6p6t excessif de collag?~ne mutilant les unit~s fonctionnelles alv~olaires d'Ochanges. Lorsque I'agent initiateur de la fibrose est identifi~ (aOocontaminant organique par exemple), I'arr~t de I'exposition permet souvent d'interrompre le processus fibrosant, t6moignant alors de son absence d'autonomie.
* HOpital Cardiovasculaire et Pneumologique Louis Pradel ; Universit6 Claude Bernard ; 69394 LYON C6dex 03.
1991 - Tome XII Num~ro 3
Mais dans d'autres cas le processus fibro-prolif~ratif semble s'etre enclench6 spontan(~ment, et I'on en est r~duit aux hypotheses :agent initiateur m~connu (viral par exemple), mutation d'origine g~n~tique et/ou acquise ? Le niveau m6me auquel se situe le d(~r?~glement initial reste incertain : fibroblaste interstitiel lui-meme ? Population cellulaire alvOolaire inflammatoire, macrophage en t~te ? Des pistes de recherche nombreuses se sont degagees au cours des derni~res ann~es. II apparait d'abord (dans les processus aigus tout du moins) que la perte de I'int(~grite des [ames basales alv~olaires est une condition essentielle de la fibrose. L'inflammation, avec exsudation d'origine plasmatique et production alveolaire de prot~ines de la coagulation et de I'inflammation, entraTne une migration endo-alv~olaire et une multiplication des fibroblastes, conduisant & la formation de bourgeons intra-alv~olaires constitu~s de fibroblastes et de tissu conjonctif. Ce stade mixte fibrocellulaire est capital : la reversibilit~ du processus est encore possible, sous corticoides notamment, comme dans la bronchiolite oblit~rante avec pneumonie organis~e (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP, des anglosaxons) (3). Une modulation ph~notypique des fibroblastes survient, avec acquisition de myofilaments qui pourraient entratner la contraction des I~sions, aggravant le collapsus alveolaire et permettant I'incorporation des bourgeons fibreux dans la paroi alvOolaire, s'ajoutant & la fibrose d~velopp~e dans I'interstitium. Lorsque le processus prolif6ratif s'6teint ou se ralentit, I'accumulation de collag~ne a d~j& mutilO les structures d~licates n~cessaires aux 6changes gazeux. L'hypoth?~se d'une atteinte directe du fibroblaste & I'origine du processus fibro-prolif&atif a ~t~ jusqu'& mai ntenant (trop) peu
Re~;u ]e 05-4-1991 Acceptation d~finitive le 15-4-1991
Traitement des fibroses pulmonaires interstitielles diffuses
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explor~e. En revanche, le concept d'une r6ponse fibroblastique aux cytokines produites par les cellules de I'inflammation a fait I'objet de tr~s nombreux travaux. Ainsi, dans la fibrose pulmonaire idiopathique, le platelet derived growth factor (PDGF) a ~t~ particuli~rement ~tudi~. Le PDGF est un facteur chimiotactique des fibroblastes et des cellules musculaires, qui agit ~galement comme facteur de croissance, faisant entrer les cellules m~senchymateuses dans la phase G1 du cycle de r6plication cellulaire. Le PDGF est constitu~ de deux chaines polypeptidiques, A et B. Le g~ne qui code pour la chaine Best le proto-oncog~ne c-sis (qui poss~de d'ailleurs une homologie avec le g~ne transformant v-sis du sarcome viral du singe). Dans la fibrose pulmonaire idiopathique, les macrophages alvdolaires lib~rent spontan~ment 4 fois plus de PDGF que ceux des sujets normaux (4). Au niveau g~nique, il existe une d&~gulation avec transcription accrue du g~ne de PDGF avec ~l~vation parall~le du mRNA de PDGF B (5). Par hybridation in situ a pu 6tre d~montr~e I'expression du proto-oncog~ne c-sisde PDGF Bet la production de prot~ine de type PDGF B dans les cellules ~pith~[iales et les macrophages du tissu fibreux (6). D'autres cytokines (gamma interferon, transforming growth factor B, tumor necrosis factor) interviennent dans le r~seau complexe des cytokines : ainsi I'interf&on gamma active vexpression du g~ne de PDGF B (7). L'interf~ron gamma peut selon les circonstances environnementales stimuler ou i nhiber la croissance des fibroblastes, diminuer la synth?~sede collag~ne par ces cellules. N~anmoins, alors qu'il diminue la synth~se de collag~ne, il peut favoriser le d~p6t de collag~ne extracellulaire en modulant I'expression d'int(~grines (prot~ines d'adh~sion cellulaire) h la surface cellulaire (8). La fibrolyse permet une modulation des processus fibrosants constitu~s. Les m~talloprot~inases (collag~nase, g61atinase, stromelysine) sont des enzymes capables de d~grader les d~pOts matriciels, et elles sont produites notamment par les fibroblastes. Une cytokine telle que l'interleukine I (produite par les macrophages) stirnule la production de collag6nase par les fibroblastes en culture (9). Un micro-environnernent matriciel fibreux est dgalement capable de stimuler la liberation de collag~nase par le fibroblaste (I0). Ce r61edouble du fibroblaste, ~ la fois source de collag?~ne et de sa d(~gradation, le d~signe naturellement comme la ~de la fibrose, cible et producteur de cytokines agissant par des m~canismes paracrines ou autocrines. Ces exernples tir(~s de la recherche biopathologique pulmonaire actuelle t~moignent d'une analyse extr6mement pouss~e des processus m~taboliques dynamiques de la matrice conjonctive. Comment, d~s lors, ne pas souhaiter interf~rer avec ce r6seau complexe de m(~diateurs en utilisant des techniques logiques : utilisation de cytokines inhibant la proliferation des fibroblastes et la production de collag?~ne, ou de cytokines augmentant la production d'enzymes collag~nolytiques, anticorps anti-cytokines, anti-r~cepteurs cellulaires de cytokines, analogues inactiv~s des cytokines bloquant des r~cepteurs, d~pression de la synth~se de cytokines par d'autres cytokines, voire th&apie g~nique par incorporation cellulaire de mat&iel g~nique neutralisant ou arnplifiant la transcription des g?~nes de cytokines ?
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J.F. CORD1ER
Le retour ~ la r~alit6 quotidienne est d6cevant. En effet aucun progr~s th~rapeutique sensible n'est intervenu r~cemment en dehors de la transplantation pulmonaire qui n'est 6videmment pas un traiternent ~ visde ~tiologique (I I). La corticoth6rapie reste la ressource essentielle et dolt ~tre utilis6e pr6cocement, au stade encore
Traitement des fibroses pulmonaires interstitielles diffuses J.F. CORDIER*
R~sum6--Au stade de fibrose pulmonaire constitute, il n'existe pas de traitement efficace : c'est pourquoi le diagnostic pr~coce au stade (( cellulaire ~ des pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes est essentiel. II offre les meilleures chances d'une amelioration sous corticoth~rapie. Les recherches biopathologiques actuelles sur les m~canismes dynamiques de la fibrose (fibrog~n~se, fibrolyse) devraient fournir des pistes th~rapeutiques par intervention sur les cytokines et/ ou leurs r~cepteurs, y compris au stade de la transcription g~nique.
RevMed Interne 1991 ; 12 : 177-179.
II existe dans le domaine des fibroses pulmonaires un hiatus irritant entre le foisonnement des connaissances biopathologiques et les moyens limit6s dont on dispose & I'heure actuelle pour traiter efficacement les patients. Cette situation n'est pas propre & la pathologie pulmonaire : elle concerne I'ensemble des maladies non canc~reuses, vocable g6n&al sous lequel peuvent se ranger, outre la fibrose pulmonaire idiopathique, des affections telles que I'ath&oscl(~rose, la cirrhose hOpatique, la sclOodermie (1,2). Au niveau pulmonaire, comme dans d'autres organes, une agression, limit~e dans le temps et dans son ~tendue, engage un processus inflammatoire suivi d'une fibrose transitoire de r~paration. Dans la plupart des cas cette fibrose disparait avec le r~tablissement integral des structures anatomiques initiales. Parfois il persiste une sequelle fibreuse limit~e et non ~volutive. Dans d'autres cas cependant, la r~ponse & une agression aigu~ (dommage alv~olaire diffus) ou chronique (alv~olite) d~passe le stade b~n~fique d'un processus de r(~paration pour acquOrir le devenir autonome et nocif d'un syndrome fibro-prolifOratif. Ce syndrome fibro-prolifOatif se caract&ise h la lois par une augmentation du nombre des fibroblastes et leur modification qualitative, et par un d6p6t excessif de collag?~ne mutilant les unit~s fonctionnelles alv~olaires d'Ochanges. Lorsque I'agent initiateur de la fibrose est identifi~ (aOocontaminant organique par exemple), I'arr~t de I'exposition permet souvent d'interrompre le processus fibrosant, t6moignant alors de son absence d'autonomie.
* HOpital Cardiovasculaire et Pneumologique Louis Pradel ; Universit6 Claude Bernard ; 69394 LYON C6dex 03.
1991 - Tome XII Num~ro 3
Mais dans d'autres cas le processus fibro-prolif~ratif semble s'etre enclench6 spontan(~ment, et I'on en est r~duit aux hypotheses :agent initiateur m~connu (viral par exemple), mutation d'origine g~n~tique et/ou acquise ? Le niveau m6me auquel se situe le d(~r?~glement initial reste incertain : fibroblaste interstitiel lui-meme ? Population cellulaire alvOolaire inflammatoire, macrophage en t~te ? Des pistes de recherche nombreuses se sont degagees au cours des derni~res ann~es. II apparait d'abord (dans les processus aigus tout du moins) que la perte de I'int(~grite des [ames basales alv~olaires est une condition essentielle de la fibrose. L'inflammation, avec exsudation d'origine plasmatique et production alveolaire de prot~ines de la coagulation et de I'inflammation, entraTne une migration endo-alv~olaire et une multiplication des fibroblastes, conduisant & la formation de bourgeons intra-alv~olaires constitu~s de fibroblastes et de tissu conjonctif. Ce stade mixte fibrocellulaire est capital : la reversibilit~ du processus est encore possible, sous corticoides notamment, comme dans la bronchiolite oblit~rante avec pneumonie organis~e (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP, des anglosaxons) (3). Une modulation ph~notypique des fibroblastes survient, avec acquisition de myofilaments qui pourraient entratner la contraction des I~sions, aggravant le collapsus alveolaire et permettant I'incorporation des bourgeons fibreux dans la paroi alvOolaire, s'ajoutant & la fibrose d~velopp~e dans I'interstitium. Lorsque le processus prolif6ratif s'6teint ou se ralentit, I'accumulation de collag~ne a d~j& mutilO les structures d~licates n~cessaires aux 6changes gazeux. L'hypoth?~se d'une atteinte directe du fibroblaste & I'origine du processus fibro-prolif&atif a ~t~ jusqu'& mai ntenant (trop) peu
Re~;u ]e 05-4-1991 Acceptation d~finitive le 15-4-1991
Traitement des fibroses pulmonaires interstitielles diffuses
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explor~e. En revanche, le concept d'une r6ponse fibroblastique aux cytokines produites par les cellules de I'inflammation a fait I'objet de tr~s nombreux travaux. Ainsi, dans la fibrose pulmonaire idiopathique, le platelet derived growth factor (PDGF) a ~t~ particuli~rement ~tudi~. Le PDGF est un facteur chimiotactique des fibroblastes et des cellules musculaires, qui agit ~galement comme facteur de croissance, faisant entrer les cellules m~senchymateuses dans la phase G1 du cycle de r6plication cellulaire. Le PDGF est constitu~ de deux chaines polypeptidiques, A et B. Le g~ne qui code pour la chaine Best le proto-oncog~ne c-sis (qui poss~de d'ailleurs une homologie avec le g~ne transformant v-sis du sarcome viral du singe). Dans la fibrose pulmonaire idiopathique, les macrophages alvdolaires lib~rent spontan~ment 4 fois plus de PDGF que ceux des sujets normaux (4). Au niveau g~nique, il existe une d&~gulation avec transcription accrue du g~ne de PDGF avec ~l~vation parall~le du mRNA de PDGF B (5). Par hybridation in situ a pu 6tre d~montr~e I'expression du proto-oncog~ne c-sisde PDGF Bet la production de prot~ine de type PDGF B dans les cellules ~pith~[iales et les macrophages du tissu fibreux (6). D'autres cytokines (gamma interferon, transforming growth factor B, tumor necrosis factor) interviennent dans le r~seau complexe des cytokines : ainsi I'interf&on gamma active vexpression du g~ne de PDGF B (7). L'interf~ron gamma peut selon les circonstances environnementales stimuler ou i nhiber la croissance des fibroblastes, diminuer la synth?~sede collag~ne par ces cellules. N~anmoins, alors qu'il diminue la synth~se de collag~ne, il peut favoriser le d~p6t de collag~ne extracellulaire en modulant I'expression d'int(~grines (prot~ines d'adh~sion cellulaire) h la surface cellulaire (8). La fibrolyse permet une modulation des processus fibrosants constitu~s. Les m~talloprot~inases (collag~nase, g61atinase, stromelysine) sont des enzymes capables de d~grader les d~pOts matriciels, et elles sont produites notamment par les fibroblastes. Une cytokine telle que l'interleukine I (produite par les macrophages) stirnule la production de collag6nase par les fibroblastes en culture (9). Un micro-environnernent matriciel fibreux est dgalement capable de stimuler la liberation de collag~nase par le fibroblaste (I0). Ce r61edouble du fibroblaste, ~ la fois source de collag?~ne et de sa d(~gradation, le d~signe naturellement comme la ~de la fibrose, cible et producteur de cytokines agissant par des m~canismes paracrines ou autocrines. Ces exernples tir(~s de la recherche biopathologique pulmonaire actuelle t~moignent d'une analyse extr6mement pouss~e des processus m~taboliques dynamiques de la matrice conjonctive. Comment, d~s lors, ne pas souhaiter interf~rer avec ce r6seau complexe de m(~diateurs en utilisant des techniques logiques : utilisation de cytokines inhibant la proliferation des fibroblastes et la production de collag?~ne, ou de cytokines augmentant la production d'enzymes collag~nolytiques, anticorps anti-cytokines, anti-r~cepteurs cellulaires de cytokines, analogues inactiv~s des cytokines bloquant des r~cepteurs, d~pression de la synth~se de cytokines par d'autres cytokines, voire th&apie g~nique par incorporation cellulaire de mat&iel g~nique neutralisant ou arnplifiant la transcription des g?~nes de cytokines ?
178
J.F. CORD1ER
Le retour ~ la r~alit6 quotidienne est d6cevant. En effet aucun progr~s th~rapeutique sensible n'est intervenu r~cemment en dehors de la transplantation pulmonaire qui n'est 6videmment pas un traiternent ~ visde ~tiologique (I I). La corticoth6rapie reste la ressource essentielle et dolt ~tre utilis6e pr6cocement, au stade encore
