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Revisio´n
Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C Soledad Retamozo, Pilar Brito-Zero´n y Manuel Ramos-Casals * Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes Josep Font, Centro de Investigacio´n Biome´dica CELLEX-Institut d’Investigacions Biome`diques August Pi i Sunyer (CELLEX-IDIBAPS), Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Institut Clı´nic de Medicina i Dermatologia (ICMiD), Hospital Clı´nic, Barcelona. Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 21 de enero de 2014 Aceptado el 27 de febrero de 2014 On-line el xxx
La crioglobulinemia es una enfermedad autoinmune siste´mica heteroge´nea, ya que incluye una amplia variedad de causas, sı´ntomas y evoluciones, con varias vı´as etiopatoge´nicas distintas implicadas en la lesio´n vasculı´tica de los principales o´rganos. El descubrimiento del virus de la hepatitis C (VHC) en 1989 cambio´ radicalmente el enfoque de investigacio´n de la hasta entonces denominada crioglobulinemia «esencial». Las crioglobulinas se pueden detectar en el 25-30% de los pacientes con VHC; en su gran mayorı´a, crioglobulinas mixtas. No obstante, solo un 10-15% de los pacientes presentan vasculitis crioglobuline´mica, con un amplio espectro de sı´ntomas que incluyen manifestaciones leves o presentaciones potencialmente mortales. En consecuencia, no todos los pacientes pueden ser tratados de forma homoge´nea. Los puntos terape´uticos clave en el paciente infectado por el VHC con vasculitis crioglobuline´mica abarcan distintos aspectos. El primero es tratar la causa subyacente de la crioglobulinemia siempre que sea posible, por lo que el uso de tratamientos antivirales debe plantearse siempre en estos pacientes. El estudio diagno´stico individualizado para evaluar el nu´mero de o´rganos ˜o orga´nico es esencial en el enfoque de la planificacio´n terape´utica. Este afectados y la gravedad del dan complejo escenario se traduce en un no menos complejo escenario terape´utico. Existen 3 principales estrategias de tratamiento para la crioglobulinemia asociada al VHC: inmunodepresio´n convencional, tratamiento antiviral y tratamientos biolo´gicos. Los estudios ma´s recientes esta´n mostrando un cambio en el enfoque terape´utico cla´sico (monoterapia) hacia regı´menes combinados y/o secuenciales, incluyendo tanto tratamientos dirigidos contra el virus como aquellos dirigidos contra la enfermedad autoinmune, con el objetivo de bloquear las diferentes vı´as etiopatoge´nicas implicadas. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Vasculitis crioglobuline´mica Virus hepatitis C Tratamiento
Treatment of cryoglobulinemic vasculitis associated with hepatitis C virus infection A B S T R A C T
Keywords: Cryoglobulinemic vasculitis Hepatitis C virus Treatment
Cryoglobulinemia is a heterogeneous systemic autoimmune disease with a wide variety of causes, symptoms and outcomes, and different etiopathogenic pathways involved in the vasculitic organ damage. The discovery of the hepatitis C virus (HCV) in 1989 changed radically the focus of research of the so-called «essential» cryoglobulinemia. Cryoglobulins can be detected in 25-30% of patients with HCV, overwhelmingly representing mixed cryoglobulins. However, only 10-15% of patients present with cryoglobulinemic vasculitis, with a broad spectrum of symptoms including mild or life-threatening manifestations. Consequently, not all patients can be uniformly treated. The key therapeutic points in HCV+ patients with cryoglobulinemic vasculitis cover different aspects. The first is to treat the underlying cause of cryoglobulinemia whenever possible, hence the use of antiviral therapies must always be considered in these patients. An individualized diagnostic approach to assess the number of organs involved and the severity of organ involvement is also essential in the therapeutic planning. This
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Ramos-Casals). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023 ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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complex clinical scenario leads to an equally complex therapeutic scenario. There are three main treatment strategies for HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis: conventional immunosuppression, antiviral treatment and biological therapies. The most recent studies are suggesting a change from the classical therapeutic approach (monotherapeutic regimens) to combination/sequential regimens, including treatments targeting the virus and those directed against the induced autoimmune disease, with the aim of blocking the various etiopathogenic pathways involved. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan in vitro a temperaturas inferiores a 37 8C y que despue´s se redisuelven por recalentamiento1. La naturaleza patolo´gica de las crioglobulinas se postulo´ en 1933 en un paciente con mieloma mu´ltiple. El te´rmino crioglobulina se introdujo en 1947, y la enfermedad crioglobuline´mica fue descrita en 1966 por Meltzer et al.2. El te´rmino crioglobulinemia se aplica a la presencia de crioglobulinas en suero, mientras que los te´rminos enfermedad crioglobuline´mica o vasculitis crioglobuline´mica se utilizan para describir a pacientes con sı´ntomas relacionados con la presencia de crioglobulinas (ya que un porcentaje significativo de pacientes con crioglobulinemia pueden estar asintoma´ticos). La crioglobulinemia se clasifica en 3 tipos de acuerdo con la clonalidad y el tipo de inmunoglobulinas. El tipo I esta´ compuesto por un solo tipo de inmunoglobulina monoclonal (habitualmente IgG o IgM). Las crioglobulinas tipo II y III (tambie´n denominadas mixtas) son una mezcla de IgG policlonal y de IgM, monoclonal en la tipo II y policlonal en la tipo III; el componente IgM posee actividad factor reumatoide, es decir, capacidad para unirse a la fraccio´n Fc de las IgG. El descubrimiento del virus de la hepatitis C (VHC) en 1989 cambio´ radicalmente el enfoque de investigacio´n de la hasta entonces denominada crioglobulinemia «esencial». Ferri et al.3 confirmaron la deteccio´n del ARN circulante del VHC en casi un 90% de pacientes italianos con crioglobulinemia mixta, aunque estudios posteriores demostraron variaciones geogra´ficas significativas. Las crioglobulinas se pueden detectar en el 25-30% de los pacientes con VHC, en su gran mayorı´a crioglobulinas mixtas. Solo un 10-15% de los pacientes presentan enfermedad crioglobuline´mica, que abarca un amplio espectro de sı´ntomas que incluyen manifestaciones leves o presentaciones potencialmente mortales, incluidos en los criterios clasificatorios internacionales propuestos recientemente4 (tabla 1). En consecuencia, no todos los pacientes pueden ser tratados de forma homoge´nea. Esta revisio´n analiza el estado actual de los tratamientos de la vasculitis
crioglobuline´mica relacionada con el VHC, centrados en 3 estrategias terape´uticas etiopatoge´nicamente distintas pero complementarias: la inmunodepresio´n convencional, los tratamientos antivirales y los tratamientos biolo´gicos. Inmunodepresio´n convencional El enfoque inmunodepresor tradicional utilizado en la vasculitis crioglobuline´mica se basa en el uso de altas dosis de glucocorticoides junto a inmunodepresores, un esquema que deriva principalmente de las estrategias utilizadas en otras vasculitis siste´micas y que se empezo´ a emplear antes del descubrimiento del VHC. Ningu´n ensayo clı´nico ni estudios prospectivos amplios han evaluado estos fa´rmacos en la vasculitis crioglobuline´mica. A pesar de ello, se consideran esenciales para el control de la enfermedad grave que se manifiesta de forma ra´pida y progresiva, actuando como un puente para el uso de las otras 2 opciones terape´uticas. El objetivo general debe ser su suspensio´n una vez superada la fase ma´s aguda de la enfermedad. Glucocorticoides Debe plantearse su uso en aquellos pacientes con manifestaciones de vasculitis crioglobuline´mica moderada o grave; los bolos de metilprednisolona (0,5-1 g/dı´a durante 3-5 dı´as) pueden ser esenciales en el control de las situaciones ma´s graves o con riesgo vital, que suelen requerir posteriormente la continuacio´n con prednisona por vı´a oral (0,5-1 mg/kg/dı´a). Cuando se logra el control de la enfermedad, los glucocorticoides deben disminuirse a la mı´nima dosis e interrumpir por completo siempre que sea posible por la introduccio´n de los otros tratamientos. El uso de glucocorticoides como tratamiento de mantenimiento o a largo plazo es ma´s controvertido. Los glucocorticoides utilizados en monoterapia fueron netamente inferiores al uso de interfero´n a (IFN-a), e incluso su adicio´n a dicho tratamiento no incremento´ el porcentaje de pacientes que respondieron frente al grupo de pacientes tratados solo con IFN-a. Por tanto, la
Tabla 1 Criterios de clasificacio´n preliminares para la vasculitis crioglobuline´mica I´tem 1. Sı´ntomas subjetivos Respuesta positiva en al menos 2 de las siguientes preguntas: ˜ as manchas rojas en la piel, que hayan afectado especialmente las extremidades inferiores? a) Recuerda que le hayan aparecido pequen b) Ha tenido manchas rojas en sus extremidades inferiores que dejan un color marro´n despue´s de su desaparicio´n? c) Alguna vez un me´dico le ha dicho que usted tiene hepatitis viral? I´tem 2. Sı´ntomas objetivos (presente o pasado) Presencia de al menos 3 de las siguientes afectaciones: a) Sı´ntomas constitucionales (fatiga, fiebre, fibromialgia) b) Afectacio´n articular (artralgias, artritis) c) Afectacio´n vascular (pu´rpura, u´lceras cuta´neas, vasculitis necrosante, sı´ndrome de hiperviscosidad, feno´meno de Raynaud) d) Afectacio´n neurolo´gica (neuropatı´a perife´rica, afectacio´n de nervios craneales, afectacio´n del sistema nervioso central) I´tem 3. Alteraciones analı´ticas Presencia en el momento del diagno´stico de al menos 2 de las siguientes alteraciones: a) Valores se´ricos bajos de C4 b) Factor reumatoide se´rico positivo c) Componente M se´rico positivo Criterios de cumplimiento: al menos 2 de los 3 ı´tems en un paciente con crioglobulinemia (crioglobulinas se´ricas detectadas al menos 2 veces durante un intervalo de al menos 12 semanas) ? ? ?
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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administracio´n a largo plazo de glucocorticoides se debe evitar debido a su cuestionable eficacia y a los efectos adversos en el paciente infectado por VHC5. Inmunodepresores La ciclofosfamida ha sido el inmunodepresor ma´s usado en los casos ma´s graves de vasculitis crioglobuline´mica, especialmente en bolos mensuales (intravenosa, 750 mg/m2). La azatioprina (2 mg/kg/dı´a) y el micofenolato de mofetilo (1-2 g/dı´a) se han utilizado para el mantenimiento de la remisio´n, aunque ninguno de ellos ha sido evaluado en ensayos clı´nicos para este propo´sito6,7. La consolidacio´n de las otras estrategias terape´uticas ha ocasionado un uso cada vez menor de estos fa´rmacos, que han quedado relegados a casos muy seleccionados refractarios a dichos tratamientos. La inmunodepresio´n requiere una estrecha monitorizacio´n clı´nica y analı´tica del paciente infectado por VHC. Recambios plasma´ticos No siendo estrictamente un tratamiento inmunodepresor, el uso de los recambios plasma´ticos siempre ha estado incluido en las pautas terape´uticas ma´s cla´sicas, a pesar de la ausencia de estudios controlados o prospectivos so´lidos. El objetivo es eliminar inmunoglobulinas, virus e inmunocomplejos de la circulacio´n, interrumpiendo ası´ la lesio´n orga´nica mediada por dichos inmunocomplejos de la vasculitis crioglobuline´mica. Su uso esta´ principalmente aconsejado en las presentaciones vasculı´ticas ma´s graves (incluyendo las u´lceras cuta´neas) y en los raros casos de pacientes infectados por VHC que presentan un sı´ndrome de hiperviscosidad. En particular, el recambio plasma´tico de doble filtracio´n permite preservar del recambio substancias plasma´ticas que ayudarı´an a obtener una mejor respuesta terape´utica5. Sin embargo, el recambio plasma´tico no trata directamente la enfermedad subyacente, y la finalizacio´n de las sesiones puede conducir a un rebrote de la enfermedad si no existe un tratamiento de base, debido al aumento en la produccio´n de crioglobulinas tras la finalizacio´n de la afe´resis; su uso asociado a tratamiento antiviral (IFN-a) no modifico´ la respuesta virolo´gica8.
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mantenidas a las 24 semanas, mientras que aquellos con los genotipos 1 y 4 tienen una menor probabilidad de alcanzar la respuesta virolo´gica mantenida (45-52%). La eficacia del tratamiento antiviral en pacientes con vasculitis crioglobuline´mica debe evaluarse no solo en funcio´n de la respuesta virolo´gica, sino tambie´n por las respuestas clı´nica e inmunolo´gica21. El tratamiento antiviral de mantenimiento puede ser u´til en pacientes con crioglobulinemia a pesar de que no se haya conseguido la erradicacio´n completa del virus en sangre, ya que puede seguir observa´ndose respuesta clı´nica y/o inmunolo´gica. Las reducciones de las dosis por intolerancia al fa´rmaco son comunes tanto para el INF-a como para la RBV. Los sı´ntomas seudogripales, las citopenias, la depresio´n y la tiroiditis autoinmune son frecuentes con el INF-a. Tambie´n se ha descrito la exacerbacio´n de las manifestaciones vasculı´ticas y el retraso en la cicatrizacio´n de las u´lceras necro´ticas. La dosis de interfero´n debe ser cuidadosamente ajustada en pacientes cirro´ticos. Respecto a la RBV, la anemia hemolı´tica es el principal episodio adverso; la funcio´n renal debe evaluarse en todos los pacientes, ya que los tienen un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min y los que esta´n en hemodia´lisis no son candidatos a recibir tratamiento5. Triple tratamiento
La utilizacio´n de tratamientos antivirales en el paciente con vasculitis crioglobuline´mica asociada al VHC siempre ha estado supeditada a los resultados obtenidos en los estudios de pacientes infectados por VHC sin crioglobulinemia. En 19939 se publica el primer estudio controlado sobre el uso de INF-a en monoterapia en pacientes con VHC con crioglobulinemia, que ya mostro´ unos resultados superiores al uso de los tratamientos inmunodepresores que se utilizaban tradicionalmente. La aparicio´n del tratamiento combinado para la infeccio´n por VHC motivo´ lo´gicamente su aplicacio´n en el paciente con crioglobulinemia y el abandono de la monoterapia, que queda relegada a casos muy seleccionados con intolerancia grave a la ribavirina (RBV) y sin otras opciones terape´uticas.
La adicio´n de un tercer agente antiviral es en la actualidad el tratamiento a considerar en el paciente infectado por el VHC genotipo 1. Los denominados agentes antivirales directos aprobados en la actualidad son el telaprevir y el boceprevir, inhibidores de la proteasa NS3/4a del VHC. El triple tratamiento que consiste en ˜ adir el telaprevir o el boceprevir a INF-a-Peg y RBV ha an incrementado notablemente las tasas de respuesta virolo´gica mantenida, tanto en los pacientes que no habı´an recibido previamente ningu´n tratamiento como en los refractarios, con cifras obtenidas en los ensayos clı´nicos publicados que superan el 70% para los primeros y de cerca del 30% en los pacientes sin respuesta previa22. Los datos del uso del triple tratamiento en pacientes infectados por el VHC con crioglobulinemia son muy recientes, y se limitan a 2 estudios. Saadoun et al.20 fueron los primeros en evaluar en un estudio abierto a 23 pacientes con crioglobulinemia relacionada con el VHC, en los que se utilizo´ el telaprevir (375 mg, 3 veces/dı´a, durante 12 semanas) o el boceprevir (800 mg, 3 veces/dı´a, durante 44 semanas) junto con IFN-a-Peg/RBV en 15 y 8 pacientes, respectivamente. A las 24 semanas de tratamiento el 70% de los pacientes presentaban un ARN indetectable. Sin embargo, la tasa de episodios adversos fue elevada (ma´s del 40% de los pacientes desarrollaron citopenia grave, y casi el 90% requirio´ eritropoyetina), con lo que el tratamiento antiviral se tuvo que retirar en uno de cada 3 pacientes. Se han publicado resultados similares por otro grupo de forma preliminar en una cohorte de 35 pacientes infectados por VHC genotipo 1, aunque sin especificar los efectos secundarios5. Estos resultados preliminares sugieren que el equilibrio entre los beneficios y la seguridad de la adicio´n de un agente antiviral directo al tratamiento antiviral esta´ndar debe ser cuidadosamente evaluado en forma individual en los pacientes con crioglobulinemia relacionada con el VHC.
Tratamiento combinado
Tratamiento depletor de linfocitos B
En la actualidad, el enfoque terape´utico ma´s so´lido para el tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica relacionada con el VHC consiste en el uso del tratamiento combinado con INF-a pegilado (INF-a-Peg) y RBV10–12 (tabla 213–20). Los pacientes con genotipos 2 y 3 del VHC responden ma´s favorablemente a este re´gimen, entre el 75% y el90% logran respuestas virolo´gicas
El tratamiento biolo´gico ma´s prometedor utilizado hasta ahora en pacientes con crioglobulinemia asociada al VHC es la deplecio´n de linfocitos B, que conduce a una reduccio´n de las clonas B que producen las crioglobulinas. Los primeros resultados obtenidos en ˜ as de pacientes fueron muy prometedores23–28, series pequen estudios que adema´s demostraron que la mayorı´a de las recaı´das
Tratamientos antivirales Monoterapia
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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Tabla 2 Resumen de los principales estudios descriptivos del tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada al virus de la hepatitis C Tipo de estudio Tratamiento (n.o de pacientes) Respuesta (seguimiento)
˜o Autor, an (referencia)
Perfil de paciente
Cacoub et al., 200213
Vasculitis siste´mica, Retrospectivo INF-a + RBV durante al (al menos 24 s) menos 6 meses no tratados previamente (n = 27)
Zaja et al., 200314
Refractarios al tx antiviral
Prospectivo (24 s)
RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 15)
Sansonno et al., 200315 Refractarios a INF-a
Prospectivo
RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 20)
Saadoun et al., 200816
Refractarios o recidiva al tx antiviral
Prospectivo (48 s)
INF-a-Peg 2b + RBV combinado con RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 16)
Petrarca et al., 201017
Enfermedad hepa´tica avanzada (cirrosis) Refractarios o intolerantes a tx antiviral/ inmunodepresor
Prospectivo (24 s)
RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 19) RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 87)
Ferri et al., 201118
Retrospectivo y bu´squeda en PubMed (24 s)
- RC y RI: clı´nica completa/ inmunolo´gica: 71%
- RC: pu´rpura 11/12, u´lceras cuta´neas 5/5, neuropatı´a perife´rica 7/7, glomerulonefritis 1/2, linfoma de ce´lulas B 3/3 - RI: reduccio´n FR, crioglobulinas, IgM, aumento C4 - RC: completa 80%; permanecieron en remisio´n 12/16 respondedores (75%)
- RC: mejorı´a clı´nica 94%; respuesta completa 62% - RV: ARN VHC indetectable en todos los que tuvieron RC clı´nica - RI: reduccio´n de crioglobulinas (p = 0,01) y FR (p = 0,01), aumento de los niveles se´ricos de C4 (p = 0,009) - RC: completa en 12/19, parcial 7/19 - Mejorı´a del grado de ascitis
Visentini et al., 201119
Refractarios o intolerantes al tx antiviral
Prospectivo
RTX 250 mg/m2, 2 infusiones semanales (n = 27)
Saadoun et al., 201320
Refractarios al tx antiviral/RTX
Prospectivo
IFN-a-Peg/RBV junto con -telaprevir 375 mg, 3 veces/dı´a, 12 s (n = 15) - boceprevir 800 mg, 3 veces/ dı´a, 44 s (n = 8)
- RC: remisio´n completa/parcial de las manifestaciones cuta´neas purpu´ricas (74%), curacio´n de las u´lceras vasculı´ticas en piernas (87%) y de la neuropatı´a perife´rica (44%) - RC: 79% - Tiempo medio de recaı´da 6,5 meses
- RC: respuesta completa 56,5%, parcial 43,5% - RV: 69,6% a la semana 24
Efectos adversos Total EA (INF-a ma´s RBV): 70% Suspensiones: 22% Muertes: 0% Recaı´das: 14,8% Total EA: 13% Suspensiones: 6.6% Muertes: 0% Recaı´das: 33%
Total EA: no efectos graves Suspensiones: 0% Muertes: 0% Recaı´das: 25% Total EA (INF-a ma´s RBV): 75% Suspensiones: 12,5% Muertes: 6,25% Recaı´das: 12,5%
No se informaron efectos secundarios graves Total EA: 7% Suspensiones: 4,5% Muertes: 0% Recaı´das: NA Total EA: 11,1% Suspensiones: 3,7% Muertes: 11,1% (no relacionado con el tratamiento con RTX) Recaı´das: 42% Total EA: 87% Suspensiones: 34,7% Muertes: 0% Recaı´das: 8,6%
ARN: a´cido ribonucleico; EA: episodios adversos; FR: factor reumatoide; IgM: inmunoglobulina M; INF-a: interfero´n a; INF-a-Peg: interfero´n a pegilado; iv: intravenoso; mg/m2: miligramos por metro cuadrado; n.o: nu´mero; RBV: ribavirina; RC: respuesta completa; RI: respuesta inmunolo´gica; RTX: rituximab; RV: respuesta virolo´gica; s: semanas; tx: tratamiento; VHC: virus de la hepatitis C.
de la enfermedad se asociaron con la ausencia de control virolo´gico y con la recuperacio´n de la cifra de linfocitos B perife´ricos. Monoterapia ˜ o 2003 en pacientes Los primeros estudios se publicaron en el an infectados por VHC con vasculitis crioglobuline´mica refractaria al tratamiento antiviral (4 infusiones semanales de rituximab, 375 mg/ m2 por semana), y mostraron una excelente respuesta tanto clı´nica como inmunolo´gica (tabla 2). Estos resultados motivaron la propuesta por parte de algunos grupos del uso del rituximab en monoterapia incluso en pacientes que no habı´an recibido tratamiento antiviral29. No obstante, los resultados de un revisio´n sistema´tica reciente muestran que la principal indicacio´n de la terapia con rituximab ha sido la falta de respuesta a otros tratamientos en la gran mayorı´a de los estudios, mientras que tan solo 2 lo han utilizado como tratamiento de primera lı´nea30. En pacientes refractarios o intolerantes al tratamiento antiviral, 2 ensayos clı´nicos aleatorizados recientes31,32 han demostrado la superioridad del rituximab frente al tratamiento inmunodepresor convencional, con unos resultados tan so´lidos que incluso motivaron la finalizacio´n prematura de uno de los ensayos31 (tabla 331–35).
Un estudio piloto ha explorado la eficacia del uso de una dosis ma´s baja de rituximab (2 infusiones de 250 mg/m2 en lugar de 4 infusiones de 375 mg/m2/semana). En un estudio en 27 pacientes con vasculitis crioglobuline´mica refractaria a tratamiento antiviral, tanto la tasa de respuesta (79%) como los efectos adversos fueron similares a los observados con la dosis ma´s alta, con un tiempo medio de recaı´da de 6,5 meses (muy similar al descrito en los estudios que utilizaron la pauta esta´ndar)19. La tolerancia al uso del rituximab ha demostrado ser buena en la mayorı´a de los estudios, no demasiado diferente a la observada en otros pacientes con enfermedades autoinmunes siste´micas36. Una preocupacio´n inicial evidenciada en estudios iniciales con pocos pacientes fue un posible empeoramiento de la viremia, aspecto no confirmado en estudios ma´s recientes que incluyen a ma´s pacientes. Algunos pacientes pueden experimentar reacciones ale´rgicas (el rituximab es un anticuerpo monoclonal quime´rico), en particular aquellos con concentraciones elevadas de criocrito y valores ma´s bajos de C4 que recibieron dosis altas de rituximab (protocolo de 2 dosis quincenales no ajustadas al peso de 1 g)37. Los estudios han evidenciado que el rituximab forma complejos con el componente monoclonal IgMk, que posee actividad factor reumatoide, y que la adicio´n in vitro de rituximab al suero de pacientes con crioglobulinemia tipo II se asocio´ con una aceleracio´n
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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Tabla 3 Resumen de los principales estudios comparativos del tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada al virus de la hepatitis C ˜o Autor, an (referencia)
Perfil de paciente
Grupo control Respuesta (n.o de pacientes)
Efectos adversos
IFN-a-Peg/RBV durante 48 s combinado con RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 20) RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s, seguido de 2 infusiones a los 5 y 10 meses, combinados con IFN-a-Peg/RBV durante 48 s (n = 22) RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s combinado con IFN-a-Peg/RBV durante 48 s (n = 38)
RTX solo (375 mg/m2iv semanal durante 4 s) (n = 12) IFN-a-Peg/RBV durante 48 s (n = 15)
- RC: completa 80% vs. 58%, parcial 15% vs. 9% - RI: completa 67% vs. 46%, parcial 33% vs. 36% - RV: 55% vs. 0% - RC: completa 54,5% vs. 33,3% (p < 0,05) - RV: negativizacio´n ARN-VHC 83% vs. 40% (p 0,01).
Total EA: 25% vs. 25% Suspensiones: 25% vs. 0% Muertes: 0% vs. 0% Recaı´das: 15% vs. 33%
IFN-a-Peg/RBV durante 48 s (n = 55)
- Tiempo ma´s corto para la remisio´n clı´nica (5,4 4 vs. 8,4 4,7 meses, p = 0,004) - Respuesta renal (80,9% vs. 40% de RC, p = 0,040) - Negativizacio´n de crioglobulinas (68,4% vs. 43,6%; p = 0,001) - Remisio´n clı´nica a los 6 meses: 83% vs. 8% (p < 0,001). - Duracio´n media de la remisio´n: 7 meses
Total EA: 55,3% vs. 54,5% Suspensiones: 13,2% vs. 9,1% Muertes: 0% vs. 0% Recaı´das: 18,4% vs. 54,5%
Tipo de estudio Tratamiento (seguimiento) (n.o de pacientes)
Vasculitis grave Terrier et al., 200933 o refractario o recidivante al tx antiviral
Caso-control (48 s)
No tratados Dammacco et al., 201034 previamente
Caso-control (48 s)
CM asociada al Saadoun et al., 201035 VHC, con enfermedad hepa´tica activa, no tratados previamente
Caso-control (48 s)
CM asociada Sneller et al., 201231 al VHC refractaria o intolerante al tratamiento antiviral Vasculitis grave, De Vita et al., 201232 refractaria o intolerante al tx antiviral
ECA-d (Suspensio´n prematura del ensayo)
RTX (375 mg/m2/s iv durante 4 s) (n = 12)
Tratamiento inmunodepresor (n = 12)
ECA-d (24 ms)
RTX 1 g. Dos infusiones quincenales iv, segundo ciclo de RTX en la recaı´da (n = 28)
Tratamiento inmunodepresor (n = 29)
Objetivo primario Proporcio´n de pacientes que continuaron tomando su tratamiento inicial a los 12 meses (64,3% vs. 3,5%; p < 0,0001), y a los 24 meses (60,7% vs. 3,5%; p < 0,0001). Objetivo secundario La puntuacio´n de la actividad vasculı´tica de Birmingham solo disminuyo´ despue´s del tratamiento con RTX (con una media de DE 11,9 5,4 al inicio del estudio y de 7,1 5,7 a los 2 meses; p < 0,001) y hasta los 24 meses (4,4 4,6; p < 0,0001)
Total EA: 22,7% vs. 53% Suspensiones: 0% vs. 0% Muertes: 0% vs. 0% Recaı´das: 16,6% vs. 60%
Total EA: 67% vs. 67% Suspensiones: 8,3% vs. 0% Muertes: 0% vs. 0% Recaı´das: 25% en el grupo de RTX Total EA: 26,1% vs. 10,3% Suspensiones: 7,1% vs. 0% Muertes: 10,2% vs. 3,4% Recaı´das: 14,3% vs. 86,3%
ARN: a´cido ribonucleico; CM: crioglobulinemia mixta tipo II; DE: desviacio´n esta´ndar; EA: episodios adversos; ECA: ensayo controlado aleatorizado; INF-a-Peg: interfero´n a pegilado; iv: intravenoso; mg/m2: miligramos por metro cuadrado; n.o: nu´mero; RBV: ribavirina; RC: respuesta completa; RI: respuesta inmunolo´gica; RTX: rituximab; RV: respuesta virolo´gica; s: semanas; tx: tratamiento; VHC: virus de la hepatitis C.
de la crioprecipitacio´n8. Finalmente, su uso en pacientes cirro´ticos no debe descartarse. Un estudio exploratorio en 19 pacientes que habı´an sido excluidos de recibir tratamiento antiviral (la mayorı´a por presentar cirrosis) y que fueron tratados con rituximab mostro´ unos resultados similares a los observados en la mayorı´a de los estudios previos respecto a la vasculitis crioglobuline´mica, admitiendo incluso una mejorı´a en para´metros hepa´ticos, como por ejemplo el grado de ascitis, especialmente en los casos ma´s avanzados17. Tratamiento mixto En los pacientes que reciben tratamiento antiviral, un tercio puede presentar una recaı´da de la vasculitis a pesar de tener una respuesta virolo´gica sostenida38. Este hallazgo evidencia que la proliferacio´n de linfocitos B podrı´a llegar a ser independiente del virus en algunos casos, y que un enfoque terape´utico basado tanto en el uso de tratamientos contra el VHC como en el uso de fa´rmacos depletores de linfocitos B podrı´a tener e´xito en la eliminacio´n tanto de clonas dependientes del virus como de las clonas no relacionadas con el virus. En 2009, Terrier et al.33 describieron una mayor respuesta tanto clı´nica como inmunolo´gica en un estudio de casos y controles que
comparo´ la adicio´n del rituximab al tratamiento antiviral frente al uso del rituximab en monoterapia. En 2010, se publicaron 2 estudios de casos y controles que evaluaron el posible beneficio de la adicio´n del rituximab al tratamiento antiviral frente el uso de tratamiento antiviral34,35. Un estudio prospectivo35 comparo´ los resultados de 55 pacientes que recibieron tratamiento antiviral (INF-a-Peg y RBV durante 48 semanas) con los de 38 pacientes que recibieron un re´gimen secuencial de rituximab (administracio´n intravenosa de 4 infusiones de 375 mg/m2/semana o 2 infusiones quincenales de 1.000 mg), seguido un mes ma´s tarde por el tratamiento antiviral. Los pacientes tratados con rituximab tuvieron un tiempo medio menor hasta lograr la remisio´n clı´nica (5,4 meses frente a 8,4 meses, respectivamente), unos mejores ı´ndices de respuesta renal (81% frente a 40%), y unos ı´ndices ma´s elevados de negativizacio´n de las crioglobulinas (68% frente a 44%) en comparacio´n con los pacientes asignados solo a tratamiento antiviral. Las interrupciones del tratamiento fueron similares en ambos grupos (13% frente a 9%). El segundo estudio34 evaluo´ prospectivamente a 41 pacientes que fueron asignados al azar para recibir tratamiento antiviral solo o combinado con rituximab (375 mg/m2 una vez a la semana durante un mes, ma´s 2 infusiones de mantenimiento a los 5 y 10 meses), con una mayor tasa de respuesta completa en los pacientes que recibieron el
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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re´gimen combinado (54% frente a 33%). A la espera de resultados de ensayos controlados, los resultados de estos estudios parecen prometedores. Prono´stico Un estudio reciente ha analizado el prono´stico de los pacientes infectados por VHC con vasculitis crioglobuline´mica, y ha descrito ˜o, 3, 5 y 10 an ˜os de seguimiento del unas tasas de supervivencia al an 96, 86, 75 y 63%, respectivamente. El fallecimiento estuvo principalmente causado por infecciones graves y enfermedad hepa´tica avanzada. Los factores basales asociados con un peor prono´stico fueron la presencia de fibrosis hepa´tica grave y la afectacio´n renal, cardı´aca y del sistema nervioso central. El tratamiento antiviral con IFN-a-Peg/RBV se asocio´ con un mejor prono´stico, mientras que el tratamiento con agentes inmunodepresores se asocio´ con un peor prono´stico, incluso despue´s de ajustar el ana´lisis a la gravedad de la vasculitis8. En el paciente infectado por VHC candidato a recibir tratamientos antivirales siempre debe valorarse la existencia de factores del hue´sped y virales asociados a una peor respuesta a INF-a-Peg y RBV, entre los que se encuentran la edad avanzada, el sexo masculino, el origen e´tnico afroamericano, el consumo de alcohol o drogas, la obesidad, esteatosis hepa´tica, fibrosis hepa´tica avanzada, resistencia a la insulina, alta carga viral o la infeccio´n con el genotipo 1 del VHC5. Adema´s de la modificacio´n de los factores susceptibles de correccio´n (por ejemplo, obesidad o consumo de alcohol y abuso de drogas), la identificacio´n de estos factores puede condicionar en la actualidad la eleccio´n del tratamiento antiviral ma´s adecuado5. La vasculitis crioglobuline´mica en el paciente infectado por VHC puede presentarse como una enfermedad grave de riesgo vital, ˜ ones, pulmones, intestinos, bien por afectar a o´rganos vitales (rin corazo´n o cerebro) de forma predominante, bien por una afectacio´n multisiste´mica. En un estudio reciente hemos descrito en estos pacientes una tasa de mortalidad de alrededor del 25% (superior al
50% en algunas afectaciones)39; la hemorragia pulmonar y la afectacio´n concomitante de varios o´rganos deben considerarse como las presentaciones con una mayor mortalidad (63-80%). Respecto a la identificacio´n de posibles factores prono´stico, el modelo ajustado de regresio´n de Cox mostro´ que una mayor edad se asociaba a un peor prono´stico, que el uso del tratamiento antiviral se asocio´ de forma independiente con la supervivencia y que se encontro´ una tendencia positiva para el uso del rituximab y del recambio plasma´tico. Otra de las complicaciones del paciente con crioglobulinemia asociada al VHC es el desarrollo de linfoma40. Incluso se ha descrito el desarrollo de linfoma en pacientes tratados con e´xito de la infeccio´n por VHC (negativizacio´n mantenida de la carga viral). Un ˜ o estudio ha evaluado la combinacio´n de fludarabina pequen (40 mg/m2 por vı´a oral en los dı´as 2-4), ciclofosfamida (250 mg/m2 por vı´a oral en los dı´as 2-4) y rituximab (375 mg/m2 en dı´a 1) en pacientes con vasculitis crioglobuline´mica grave/refractaria que desarrollaron un linfoma B: todos los pacientes presentaron una buena respuesta clı´nica (el 43% remisio´n completa, el 57% remisio´n parcial)41. Protocolo terape´utico Los puntos claves terape´uticos en el paciente infectado por VHC con vasculitis crioglobuline´mica abarcan distintos aspectos. El primero es tratar la causa subyacente de la crioglobulinemia siempre que sea posible, por lo que el uso de tratamientos antivirales debe plantearse siempre en estos pacientes. El estudio diagno´stico individual y cuidadoso para evaluar la cantidad de ˜ o orga´nico es esencial en el o´rganos afectados y la gravedad del dan enfoque de la planificacio´n terape´utica (fig. 1). Respecto al tratamiento antiviral a elegir, en general debe seguir considera´ndose la combinacio´n de INF-a-Peg y RBV como la piedra angular terape´utica de la vasculitis crioglobuline´mica relacionada con el VHC, a la espera de estudios ma´s so´lidos que analicen el papel de los nuevos antivirales. La adicio´n de nuevos agentes anti-
Presentación clínica
– Afect general/articular – Púrpura – Neuropatía – GN función renal normal
– Úlceras cutáneas, isquemia – Neuropatía motora grave – GN insuf. renal/ sdr.nefrótico
– GN rápidamente progresiva – Afectación del SNC – Isquemia intestinal – Hemorragia alveolar
Afectación moderada
Afectación grave
Compromiso vital
Tratamiento antiviral
Inducción
+/–
Rituximab Refractaria
+ Corticoides
Corticoides
Mantenimiento
Pulsos de metilprednisolona + Refractaria
Recambios plasmáticos + Rituximab 0 Ciclofosfamida
Tratamiento antiviral
Figura 1. Tratamiento estratificado de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a VHC de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. Afect: afectacio´n; GN: glomerulonefritis; insuf: insuficiencia; sdr: sı´ndrome; SNC: sistema nervioso central; VHC: virus de la hepatitis C.
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VHC (inhibidores de la proteasa) para el re´gimen de tratamiento cla´sico puede aumentar la respuesta virolo´gica hasta en un 70%, aunque hay un elevado ı´ndice de episodios adversos graves; el uso futuro de nuevas generaciones de agentes anti-VHC (combinaciones de agentes antivirales de accio´n directa) en la crioglobulinemia relacionada con el VHC puede mejorar tanto la respuesta virolo´gica como la tolerabilidad. El uso fuera de indicacio´n de los tratamientos depletores de linfocitos B (rituximab) deberı´a reservarse para las situaciones refractarias y/o graves; el rituximab es capaz de mejorar las respuestas terape´uticas cuando se combina con los tratamientos antivirales, y debe recordarse que sigue siendo un fa´rmaco que debe utilizarse en condiciones de falta de indicacio´n terape´utica aprobada. El uso del tratamiento inmunodepresor convencional queda cada vez ma´s relegado al tratamiento de induccio´n de los casos ma´s graves, junto con el uso del recambio plasma´tico. A pesar de la falta de estudios prospectivos o controlados, la alta tasa de mortalidad de las presentaciones clı´nicas asociadas a riesgo vital aconseja el uso de un esquema terape´utico agresivo que incluya en el tratamiento de induccio´n una combinacio´n de agentes inmunodepresores, recambio plasma´tico y rituximab, seguido de tratamiento antiviral una vez superada la fase aguda, junto con un seguimiento exhaustivo especialmente del desarrollo de complicaciones no vasculı´ticas, como la infeccio´n, la cirrosis hepa´tica y la enfermedad cardiovascular39.
Tratamiento anti-VHC
7
Tratamiento autoinmune
1980
Cortic/CFM
1993
INF
2002
INF+RBV
2003
RTX INF-α-Peg+RBV
2005
2008
INF-α-Peg+RBV+RTX
2011 2013
Low IL2 INF-α-Peg+RBV+NS3
Figura 2. Evolucio´n en el tiempo de los tratamientos de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a VHC. CFM: ciclofosfamida; Cortic: corticoides; INF: interfero´n; Low IL2: interleucina 2 baja; NS3: inhibidores de la proteasa; INF-a-Peg: interfero´n alfa pegilado; RBV: ribavirina; RTX: rituximab; VHC: virus de la hepatitis C.
Conclusiones Perspectivas de futuro Actualmente se encuentran en fase avanzada de investigacio´n clı´nica un nu´mero significativo de nuevos fa´rmacos antivirales (inhibidores de proteasa de segunda generacio´n, inhibidores de polimerasa e inhibidores de NS5A)5. La combinacio´n de 2 o 3 sin interfero´n ha mostrado tasas de curacio´n superiores al 90%, con muy pocos efectos adversos. La utilidad de estas combinaciones en pacientes con crioglobulinemia no ha sido demostrada todavı´a, pero podrı´an tener una gran utilidad en pacientes que tengan contraindicaciones al tratamiento con regı´menes basados en interfero´n. El nuevo siglo ha sido testigo de la aparicio´n de los tratamientos contra las ce´lulas B, cuyo uso en la actualidad esta´ limitado por la ausencia de licencias especı´ficas. Dos estudios publicados en 201034,35 evidencian un mayor beneficio cuando se ˜ ade el rituximab al tratamiento antiviral, aunque algunos an investigadores apoyan al rituximab como monoterapia29. Las ˜ o de los estudios y los esquemas diferencias en el disen terape´uticos no permiten realizar recomendaciones so´lidas sobre el cronograma en el uso de ambas estrategias (combinado o secuencial) ni en la duracio´n. Otros agentes depletores de linfocitos B, como los relacionados con el bloqueo del factor de crecimiento de linfocitos B (BLyS), podrı´an tener un papel en el futuro; junto con otras intervenciones relacionadas con el sistema inmunolo´gico, como el uso de interleucina 2 a dosis bajas42, o el de agonistas del receptor Toll-like, pueden ser tratamientos prometedores en un futuro. La introduccio´n progresiva de los tratamientos antivirales para la erradicacio´n del VHC, actualmente considerado como el tratamiento de eleccio´n, ha mejorado claramente los ı´ndices de supervivencia. Sin embargo, muchos aspectos de la enfermedad siguen sin resolverse1. El manejo de la enfermedad sigue siendo difı´cil en muchos pacientes, debido a que muchos no responden o son intolerantes a los tratamientos antivirales. Son necesarios esfuerzos internacionales para desarrollar criterios de clasificacio´n consensuados y valoraciones de actividad objetivas de los pacientes para futuros estudios epidemiolo´gicos y terape´uticos4.
La crioglobulinemia es una enfermedad heteroge´nea, ya que incluye una amplia variedad de causas, sı´ntomas y evoluciones, con varias vı´as etiopatoge´nicas distintas implicadas en la lesio´n de los principales o´rganos. Este complejo escenario se traduce en un no menos complejo escenario terape´utico. Existen 3 principales estrategias de tratamiento para la crioglobulinemia asociada al VHC: inmunodepresio´n convencional, tratamiento antiviral y tratamientos biolo´gicos. Los estudios ma´s recientes esta´n mostrando un cambio en el enfoque terape´utico cla´sico (monoterapia) a regı´menes combinados y/o secuenciales5, incluyendo tanto tratamientos dirigidos contra el virus como aquellos dirigidos contra la enfermedad autoinmune, con el objetivo de bloquear las diferentes vı´as etiopatoge´nicas implicadas (fig. 2). La aparicio´n de nuevos tratamientos biolo´gicos y, especialmente, de nuevos tratamientos anti-VHC combinados va a producir una aute´ntica revolucio´n en el tratamiento del paciente con vasculitis crioglobuline´mica asociada al VHC. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC, Bosch X. The cryoglobulinaemias. Lancet. 2012;379:348–60. 2. Meltzer M, Franklin EC. Cryoglobulinaemia: A study of 29 patients. I: IgG and IgM cryoglobulins and factors effecting cryoprecipitability. Am J Med. 1966;40:828–36. 3. Ferri C, Greco F, Longombardo G, Palla P, Moretti A, Marzo E, et al. Association between hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol. 1991;9:621–4. 4. De Vita S, Soldano F, Isola M, Monti G, Gabrielli A, Tzioufas A, et al. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011;70:1183–90. 5. Dammacco F, Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis. N Engl J Med. 2013;369:1035–45. 6. Saadoun D, Landau DA, Calabrese LH, Cacoub PP. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia: A crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation. Rheumatology (Oxford). 2007;46:1234–42. 7. Ramos-Casals M, Font J. Mycophenolate mofetil in patients with hepatitis C virus infection. Lupus. 2005;14:S64–72.
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Revisio´n
Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C Soledad Retamozo, Pilar Brito-Zero´n y Manuel Ramos-Casals * Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes Josep Font, Centro de Investigacio´n Biome´dica CELLEX-Institut d’Investigacions Biome`diques August Pi i Sunyer (CELLEX-IDIBAPS), Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Institut Clı´nic de Medicina i Dermatologia (ICMiD), Hospital Clı´nic, Barcelona. Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 21 de enero de 2014 Aceptado el 27 de febrero de 2014 On-line el xxx
La crioglobulinemia es una enfermedad autoinmune siste´mica heteroge´nea, ya que incluye una amplia variedad de causas, sı´ntomas y evoluciones, con varias vı´as etiopatoge´nicas distintas implicadas en la lesio´n vasculı´tica de los principales o´rganos. El descubrimiento del virus de la hepatitis C (VHC) en 1989 cambio´ radicalmente el enfoque de investigacio´n de la hasta entonces denominada crioglobulinemia «esencial». Las crioglobulinas se pueden detectar en el 25-30% de los pacientes con VHC; en su gran mayorı´a, crioglobulinas mixtas. No obstante, solo un 10-15% de los pacientes presentan vasculitis crioglobuline´mica, con un amplio espectro de sı´ntomas que incluyen manifestaciones leves o presentaciones potencialmente mortales. En consecuencia, no todos los pacientes pueden ser tratados de forma homoge´nea. Los puntos terape´uticos clave en el paciente infectado por el VHC con vasculitis crioglobuline´mica abarcan distintos aspectos. El primero es tratar la causa subyacente de la crioglobulinemia siempre que sea posible, por lo que el uso de tratamientos antivirales debe plantearse siempre en estos pacientes. El estudio diagno´stico individualizado para evaluar el nu´mero de o´rganos ˜o orga´nico es esencial en el enfoque de la planificacio´n terape´utica. Este afectados y la gravedad del dan complejo escenario se traduce en un no menos complejo escenario terape´utico. Existen 3 principales estrategias de tratamiento para la crioglobulinemia asociada al VHC: inmunodepresio´n convencional, tratamiento antiviral y tratamientos biolo´gicos. Los estudios ma´s recientes esta´n mostrando un cambio en el enfoque terape´utico cla´sico (monoterapia) hacia regı´menes combinados y/o secuenciales, incluyendo tanto tratamientos dirigidos contra el virus como aquellos dirigidos contra la enfermedad autoinmune, con el objetivo de bloquear las diferentes vı´as etiopatoge´nicas implicadas. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Vasculitis crioglobuline´mica Virus hepatitis C Tratamiento
Treatment of cryoglobulinemic vasculitis associated with hepatitis C virus infection A B S T R A C T
Keywords: Cryoglobulinemic vasculitis Hepatitis C virus Treatment
Cryoglobulinemia is a heterogeneous systemic autoimmune disease with a wide variety of causes, symptoms and outcomes, and different etiopathogenic pathways involved in the vasculitic organ damage. The discovery of the hepatitis C virus (HCV) in 1989 changed radically the focus of research of the so-called «essential» cryoglobulinemia. Cryoglobulins can be detected in 25-30% of patients with HCV, overwhelmingly representing mixed cryoglobulins. However, only 10-15% of patients present with cryoglobulinemic vasculitis, with a broad spectrum of symptoms including mild or life-threatening manifestations. Consequently, not all patients can be uniformly treated. The key therapeutic points in HCV+ patients with cryoglobulinemic vasculitis cover different aspects. The first is to treat the underlying cause of cryoglobulinemia whenever possible, hence the use of antiviral therapies must always be considered in these patients. An individualized diagnostic approach to assess the number of organs involved and the severity of organ involvement is also essential in the therapeutic planning. This
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Ramos-Casals). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023 ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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complex clinical scenario leads to an equally complex therapeutic scenario. There are three main treatment strategies for HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis: conventional immunosuppression, antiviral treatment and biological therapies. The most recent studies are suggesting a change from the classical therapeutic approach (monotherapeutic regimens) to combination/sequential regimens, including treatments targeting the virus and those directed against the induced autoimmune disease, with the aim of blocking the various etiopathogenic pathways involved. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan in vitro a temperaturas inferiores a 37 8C y que despue´s se redisuelven por recalentamiento1. La naturaleza patolo´gica de las crioglobulinas se postulo´ en 1933 en un paciente con mieloma mu´ltiple. El te´rmino crioglobulina se introdujo en 1947, y la enfermedad crioglobuline´mica fue descrita en 1966 por Meltzer et al.2. El te´rmino crioglobulinemia se aplica a la presencia de crioglobulinas en suero, mientras que los te´rminos enfermedad crioglobuline´mica o vasculitis crioglobuline´mica se utilizan para describir a pacientes con sı´ntomas relacionados con la presencia de crioglobulinas (ya que un porcentaje significativo de pacientes con crioglobulinemia pueden estar asintoma´ticos). La crioglobulinemia se clasifica en 3 tipos de acuerdo con la clonalidad y el tipo de inmunoglobulinas. El tipo I esta´ compuesto por un solo tipo de inmunoglobulina monoclonal (habitualmente IgG o IgM). Las crioglobulinas tipo II y III (tambie´n denominadas mixtas) son una mezcla de IgG policlonal y de IgM, monoclonal en la tipo II y policlonal en la tipo III; el componente IgM posee actividad factor reumatoide, es decir, capacidad para unirse a la fraccio´n Fc de las IgG. El descubrimiento del virus de la hepatitis C (VHC) en 1989 cambio´ radicalmente el enfoque de investigacio´n de la hasta entonces denominada crioglobulinemia «esencial». Ferri et al.3 confirmaron la deteccio´n del ARN circulante del VHC en casi un 90% de pacientes italianos con crioglobulinemia mixta, aunque estudios posteriores demostraron variaciones geogra´ficas significativas. Las crioglobulinas se pueden detectar en el 25-30% de los pacientes con VHC, en su gran mayorı´a crioglobulinas mixtas. Solo un 10-15% de los pacientes presentan enfermedad crioglobuline´mica, que abarca un amplio espectro de sı´ntomas que incluyen manifestaciones leves o presentaciones potencialmente mortales, incluidos en los criterios clasificatorios internacionales propuestos recientemente4 (tabla 1). En consecuencia, no todos los pacientes pueden ser tratados de forma homoge´nea. Esta revisio´n analiza el estado actual de los tratamientos de la vasculitis
crioglobuline´mica relacionada con el VHC, centrados en 3 estrategias terape´uticas etiopatoge´nicamente distintas pero complementarias: la inmunodepresio´n convencional, los tratamientos antivirales y los tratamientos biolo´gicos. Inmunodepresio´n convencional El enfoque inmunodepresor tradicional utilizado en la vasculitis crioglobuline´mica se basa en el uso de altas dosis de glucocorticoides junto a inmunodepresores, un esquema que deriva principalmente de las estrategias utilizadas en otras vasculitis siste´micas y que se empezo´ a emplear antes del descubrimiento del VHC. Ningu´n ensayo clı´nico ni estudios prospectivos amplios han evaluado estos fa´rmacos en la vasculitis crioglobuline´mica. A pesar de ello, se consideran esenciales para el control de la enfermedad grave que se manifiesta de forma ra´pida y progresiva, actuando como un puente para el uso de las otras 2 opciones terape´uticas. El objetivo general debe ser su suspensio´n una vez superada la fase ma´s aguda de la enfermedad. Glucocorticoides Debe plantearse su uso en aquellos pacientes con manifestaciones de vasculitis crioglobuline´mica moderada o grave; los bolos de metilprednisolona (0,5-1 g/dı´a durante 3-5 dı´as) pueden ser esenciales en el control de las situaciones ma´s graves o con riesgo vital, que suelen requerir posteriormente la continuacio´n con prednisona por vı´a oral (0,5-1 mg/kg/dı´a). Cuando se logra el control de la enfermedad, los glucocorticoides deben disminuirse a la mı´nima dosis e interrumpir por completo siempre que sea posible por la introduccio´n de los otros tratamientos. El uso de glucocorticoides como tratamiento de mantenimiento o a largo plazo es ma´s controvertido. Los glucocorticoides utilizados en monoterapia fueron netamente inferiores al uso de interfero´n a (IFN-a), e incluso su adicio´n a dicho tratamiento no incremento´ el porcentaje de pacientes que respondieron frente al grupo de pacientes tratados solo con IFN-a. Por tanto, la
Tabla 1 Criterios de clasificacio´n preliminares para la vasculitis crioglobuline´mica I´tem 1. Sı´ntomas subjetivos Respuesta positiva en al menos 2 de las siguientes preguntas: ˜ as manchas rojas en la piel, que hayan afectado especialmente las extremidades inferiores? a) Recuerda que le hayan aparecido pequen b) Ha tenido manchas rojas en sus extremidades inferiores que dejan un color marro´n despue´s de su desaparicio´n? c) Alguna vez un me´dico le ha dicho que usted tiene hepatitis viral? I´tem 2. Sı´ntomas objetivos (presente o pasado) Presencia de al menos 3 de las siguientes afectaciones: a) Sı´ntomas constitucionales (fatiga, fiebre, fibromialgia) b) Afectacio´n articular (artralgias, artritis) c) Afectacio´n vascular (pu´rpura, u´lceras cuta´neas, vasculitis necrosante, sı´ndrome de hiperviscosidad, feno´meno de Raynaud) d) Afectacio´n neurolo´gica (neuropatı´a perife´rica, afectacio´n de nervios craneales, afectacio´n del sistema nervioso central) I´tem 3. Alteraciones analı´ticas Presencia en el momento del diagno´stico de al menos 2 de las siguientes alteraciones: a) Valores se´ricos bajos de C4 b) Factor reumatoide se´rico positivo c) Componente M se´rico positivo Criterios de cumplimiento: al menos 2 de los 3 ı´tems en un paciente con crioglobulinemia (crioglobulinas se´ricas detectadas al menos 2 veces durante un intervalo de al menos 12 semanas) ? ? ?
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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administracio´n a largo plazo de glucocorticoides se debe evitar debido a su cuestionable eficacia y a los efectos adversos en el paciente infectado por VHC5. Inmunodepresores La ciclofosfamida ha sido el inmunodepresor ma´s usado en los casos ma´s graves de vasculitis crioglobuline´mica, especialmente en bolos mensuales (intravenosa, 750 mg/m2). La azatioprina (2 mg/kg/dı´a) y el micofenolato de mofetilo (1-2 g/dı´a) se han utilizado para el mantenimiento de la remisio´n, aunque ninguno de ellos ha sido evaluado en ensayos clı´nicos para este propo´sito6,7. La consolidacio´n de las otras estrategias terape´uticas ha ocasionado un uso cada vez menor de estos fa´rmacos, que han quedado relegados a casos muy seleccionados refractarios a dichos tratamientos. La inmunodepresio´n requiere una estrecha monitorizacio´n clı´nica y analı´tica del paciente infectado por VHC. Recambios plasma´ticos No siendo estrictamente un tratamiento inmunodepresor, el uso de los recambios plasma´ticos siempre ha estado incluido en las pautas terape´uticas ma´s cla´sicas, a pesar de la ausencia de estudios controlados o prospectivos so´lidos. El objetivo es eliminar inmunoglobulinas, virus e inmunocomplejos de la circulacio´n, interrumpiendo ası´ la lesio´n orga´nica mediada por dichos inmunocomplejos de la vasculitis crioglobuline´mica. Su uso esta´ principalmente aconsejado en las presentaciones vasculı´ticas ma´s graves (incluyendo las u´lceras cuta´neas) y en los raros casos de pacientes infectados por VHC que presentan un sı´ndrome de hiperviscosidad. En particular, el recambio plasma´tico de doble filtracio´n permite preservar del recambio substancias plasma´ticas que ayudarı´an a obtener una mejor respuesta terape´utica5. Sin embargo, el recambio plasma´tico no trata directamente la enfermedad subyacente, y la finalizacio´n de las sesiones puede conducir a un rebrote de la enfermedad si no existe un tratamiento de base, debido al aumento en la produccio´n de crioglobulinas tras la finalizacio´n de la afe´resis; su uso asociado a tratamiento antiviral (IFN-a) no modifico´ la respuesta virolo´gica8.
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mantenidas a las 24 semanas, mientras que aquellos con los genotipos 1 y 4 tienen una menor probabilidad de alcanzar la respuesta virolo´gica mantenida (45-52%). La eficacia del tratamiento antiviral en pacientes con vasculitis crioglobuline´mica debe evaluarse no solo en funcio´n de la respuesta virolo´gica, sino tambie´n por las respuestas clı´nica e inmunolo´gica21. El tratamiento antiviral de mantenimiento puede ser u´til en pacientes con crioglobulinemia a pesar de que no se haya conseguido la erradicacio´n completa del virus en sangre, ya que puede seguir observa´ndose respuesta clı´nica y/o inmunolo´gica. Las reducciones de las dosis por intolerancia al fa´rmaco son comunes tanto para el INF-a como para la RBV. Los sı´ntomas seudogripales, las citopenias, la depresio´n y la tiroiditis autoinmune son frecuentes con el INF-a. Tambie´n se ha descrito la exacerbacio´n de las manifestaciones vasculı´ticas y el retraso en la cicatrizacio´n de las u´lceras necro´ticas. La dosis de interfero´n debe ser cuidadosamente ajustada en pacientes cirro´ticos. Respecto a la RBV, la anemia hemolı´tica es el principal episodio adverso; la funcio´n renal debe evaluarse en todos los pacientes, ya que los tienen un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min y los que esta´n en hemodia´lisis no son candidatos a recibir tratamiento5. Triple tratamiento
La utilizacio´n de tratamientos antivirales en el paciente con vasculitis crioglobuline´mica asociada al VHC siempre ha estado supeditada a los resultados obtenidos en los estudios de pacientes infectados por VHC sin crioglobulinemia. En 19939 se publica el primer estudio controlado sobre el uso de INF-a en monoterapia en pacientes con VHC con crioglobulinemia, que ya mostro´ unos resultados superiores al uso de los tratamientos inmunodepresores que se utilizaban tradicionalmente. La aparicio´n del tratamiento combinado para la infeccio´n por VHC motivo´ lo´gicamente su aplicacio´n en el paciente con crioglobulinemia y el abandono de la monoterapia, que queda relegada a casos muy seleccionados con intolerancia grave a la ribavirina (RBV) y sin otras opciones terape´uticas.
La adicio´n de un tercer agente antiviral es en la actualidad el tratamiento a considerar en el paciente infectado por el VHC genotipo 1. Los denominados agentes antivirales directos aprobados en la actualidad son el telaprevir y el boceprevir, inhibidores de la proteasa NS3/4a del VHC. El triple tratamiento que consiste en ˜ adir el telaprevir o el boceprevir a INF-a-Peg y RBV ha an incrementado notablemente las tasas de respuesta virolo´gica mantenida, tanto en los pacientes que no habı´an recibido previamente ningu´n tratamiento como en los refractarios, con cifras obtenidas en los ensayos clı´nicos publicados que superan el 70% para los primeros y de cerca del 30% en los pacientes sin respuesta previa22. Los datos del uso del triple tratamiento en pacientes infectados por el VHC con crioglobulinemia son muy recientes, y se limitan a 2 estudios. Saadoun et al.20 fueron los primeros en evaluar en un estudio abierto a 23 pacientes con crioglobulinemia relacionada con el VHC, en los que se utilizo´ el telaprevir (375 mg, 3 veces/dı´a, durante 12 semanas) o el boceprevir (800 mg, 3 veces/dı´a, durante 44 semanas) junto con IFN-a-Peg/RBV en 15 y 8 pacientes, respectivamente. A las 24 semanas de tratamiento el 70% de los pacientes presentaban un ARN indetectable. Sin embargo, la tasa de episodios adversos fue elevada (ma´s del 40% de los pacientes desarrollaron citopenia grave, y casi el 90% requirio´ eritropoyetina), con lo que el tratamiento antiviral se tuvo que retirar en uno de cada 3 pacientes. Se han publicado resultados similares por otro grupo de forma preliminar en una cohorte de 35 pacientes infectados por VHC genotipo 1, aunque sin especificar los efectos secundarios5. Estos resultados preliminares sugieren que el equilibrio entre los beneficios y la seguridad de la adicio´n de un agente antiviral directo al tratamiento antiviral esta´ndar debe ser cuidadosamente evaluado en forma individual en los pacientes con crioglobulinemia relacionada con el VHC.
Tratamiento combinado
Tratamiento depletor de linfocitos B
En la actualidad, el enfoque terape´utico ma´s so´lido para el tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica relacionada con el VHC consiste en el uso del tratamiento combinado con INF-a pegilado (INF-a-Peg) y RBV10–12 (tabla 213–20). Los pacientes con genotipos 2 y 3 del VHC responden ma´s favorablemente a este re´gimen, entre el 75% y el90% logran respuestas virolo´gicas
El tratamiento biolo´gico ma´s prometedor utilizado hasta ahora en pacientes con crioglobulinemia asociada al VHC es la deplecio´n de linfocitos B, que conduce a una reduccio´n de las clonas B que producen las crioglobulinas. Los primeros resultados obtenidos en ˜ as de pacientes fueron muy prometedores23–28, series pequen estudios que adema´s demostraron que la mayorı´a de las recaı´das
Tratamientos antivirales Monoterapia
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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Tabla 2 Resumen de los principales estudios descriptivos del tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada al virus de la hepatitis C Tipo de estudio Tratamiento (n.o de pacientes) Respuesta (seguimiento)
˜o Autor, an (referencia)
Perfil de paciente
Cacoub et al., 200213
Vasculitis siste´mica, Retrospectivo INF-a + RBV durante al (al menos 24 s) menos 6 meses no tratados previamente (n = 27)
Zaja et al., 200314
Refractarios al tx antiviral
Prospectivo (24 s)
RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 15)
Sansonno et al., 200315 Refractarios a INF-a
Prospectivo
RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 20)
Saadoun et al., 200816
Refractarios o recidiva al tx antiviral
Prospectivo (48 s)
INF-a-Peg 2b + RBV combinado con RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 16)
Petrarca et al., 201017
Enfermedad hepa´tica avanzada (cirrosis) Refractarios o intolerantes a tx antiviral/ inmunodepresor
Prospectivo (24 s)
RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 19) RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 87)
Ferri et al., 201118
Retrospectivo y bu´squeda en PubMed (24 s)
- RC y RI: clı´nica completa/ inmunolo´gica: 71%
- RC: pu´rpura 11/12, u´lceras cuta´neas 5/5, neuropatı´a perife´rica 7/7, glomerulonefritis 1/2, linfoma de ce´lulas B 3/3 - RI: reduccio´n FR, crioglobulinas, IgM, aumento C4 - RC: completa 80%; permanecieron en remisio´n 12/16 respondedores (75%)
- RC: mejorı´a clı´nica 94%; respuesta completa 62% - RV: ARN VHC indetectable en todos los que tuvieron RC clı´nica - RI: reduccio´n de crioglobulinas (p = 0,01) y FR (p = 0,01), aumento de los niveles se´ricos de C4 (p = 0,009) - RC: completa en 12/19, parcial 7/19 - Mejorı´a del grado de ascitis
Visentini et al., 201119
Refractarios o intolerantes al tx antiviral
Prospectivo
RTX 250 mg/m2, 2 infusiones semanales (n = 27)
Saadoun et al., 201320
Refractarios al tx antiviral/RTX
Prospectivo
IFN-a-Peg/RBV junto con -telaprevir 375 mg, 3 veces/dı´a, 12 s (n = 15) - boceprevir 800 mg, 3 veces/ dı´a, 44 s (n = 8)
- RC: remisio´n completa/parcial de las manifestaciones cuta´neas purpu´ricas (74%), curacio´n de las u´lceras vasculı´ticas en piernas (87%) y de la neuropatı´a perife´rica (44%) - RC: 79% - Tiempo medio de recaı´da 6,5 meses
- RC: respuesta completa 56,5%, parcial 43,5% - RV: 69,6% a la semana 24
Efectos adversos Total EA (INF-a ma´s RBV): 70% Suspensiones: 22% Muertes: 0% Recaı´das: 14,8% Total EA: 13% Suspensiones: 6.6% Muertes: 0% Recaı´das: 33%
Total EA: no efectos graves Suspensiones: 0% Muertes: 0% Recaı´das: 25% Total EA (INF-a ma´s RBV): 75% Suspensiones: 12,5% Muertes: 6,25% Recaı´das: 12,5%
No se informaron efectos secundarios graves Total EA: 7% Suspensiones: 4,5% Muertes: 0% Recaı´das: NA Total EA: 11,1% Suspensiones: 3,7% Muertes: 11,1% (no relacionado con el tratamiento con RTX) Recaı´das: 42% Total EA: 87% Suspensiones: 34,7% Muertes: 0% Recaı´das: 8,6%
ARN: a´cido ribonucleico; EA: episodios adversos; FR: factor reumatoide; IgM: inmunoglobulina M; INF-a: interfero´n a; INF-a-Peg: interfero´n a pegilado; iv: intravenoso; mg/m2: miligramos por metro cuadrado; n.o: nu´mero; RBV: ribavirina; RC: respuesta completa; RI: respuesta inmunolo´gica; RTX: rituximab; RV: respuesta virolo´gica; s: semanas; tx: tratamiento; VHC: virus de la hepatitis C.
de la enfermedad se asociaron con la ausencia de control virolo´gico y con la recuperacio´n de la cifra de linfocitos B perife´ricos. Monoterapia ˜ o 2003 en pacientes Los primeros estudios se publicaron en el an infectados por VHC con vasculitis crioglobuline´mica refractaria al tratamiento antiviral (4 infusiones semanales de rituximab, 375 mg/ m2 por semana), y mostraron una excelente respuesta tanto clı´nica como inmunolo´gica (tabla 2). Estos resultados motivaron la propuesta por parte de algunos grupos del uso del rituximab en monoterapia incluso en pacientes que no habı´an recibido tratamiento antiviral29. No obstante, los resultados de un revisio´n sistema´tica reciente muestran que la principal indicacio´n de la terapia con rituximab ha sido la falta de respuesta a otros tratamientos en la gran mayorı´a de los estudios, mientras que tan solo 2 lo han utilizado como tratamiento de primera lı´nea30. En pacientes refractarios o intolerantes al tratamiento antiviral, 2 ensayos clı´nicos aleatorizados recientes31,32 han demostrado la superioridad del rituximab frente al tratamiento inmunodepresor convencional, con unos resultados tan so´lidos que incluso motivaron la finalizacio´n prematura de uno de los ensayos31 (tabla 331–35).
Un estudio piloto ha explorado la eficacia del uso de una dosis ma´s baja de rituximab (2 infusiones de 250 mg/m2 en lugar de 4 infusiones de 375 mg/m2/semana). En un estudio en 27 pacientes con vasculitis crioglobuline´mica refractaria a tratamiento antiviral, tanto la tasa de respuesta (79%) como los efectos adversos fueron similares a los observados con la dosis ma´s alta, con un tiempo medio de recaı´da de 6,5 meses (muy similar al descrito en los estudios que utilizaron la pauta esta´ndar)19. La tolerancia al uso del rituximab ha demostrado ser buena en la mayorı´a de los estudios, no demasiado diferente a la observada en otros pacientes con enfermedades autoinmunes siste´micas36. Una preocupacio´n inicial evidenciada en estudios iniciales con pocos pacientes fue un posible empeoramiento de la viremia, aspecto no confirmado en estudios ma´s recientes que incluyen a ma´s pacientes. Algunos pacientes pueden experimentar reacciones ale´rgicas (el rituximab es un anticuerpo monoclonal quime´rico), en particular aquellos con concentraciones elevadas de criocrito y valores ma´s bajos de C4 que recibieron dosis altas de rituximab (protocolo de 2 dosis quincenales no ajustadas al peso de 1 g)37. Los estudios han evidenciado que el rituximab forma complejos con el componente monoclonal IgMk, que posee actividad factor reumatoide, y que la adicio´n in vitro de rituximab al suero de pacientes con crioglobulinemia tipo II se asocio´ con una aceleracio´n
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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Tabla 3 Resumen de los principales estudios comparativos del tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada al virus de la hepatitis C ˜o Autor, an (referencia)
Perfil de paciente
Grupo control Respuesta (n.o de pacientes)
Efectos adversos
IFN-a-Peg/RBV durante 48 s combinado con RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s (n = 20) RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s, seguido de 2 infusiones a los 5 y 10 meses, combinados con IFN-a-Peg/RBV durante 48 s (n = 22) RTX 375 mg/m2 iv semanal durante 4 s combinado con IFN-a-Peg/RBV durante 48 s (n = 38)
RTX solo (375 mg/m2iv semanal durante 4 s) (n = 12) IFN-a-Peg/RBV durante 48 s (n = 15)
- RC: completa 80% vs. 58%, parcial 15% vs. 9% - RI: completa 67% vs. 46%, parcial 33% vs. 36% - RV: 55% vs. 0% - RC: completa 54,5% vs. 33,3% (p < 0,05) - RV: negativizacio´n ARN-VHC 83% vs. 40% (p 0,01).
Total EA: 25% vs. 25% Suspensiones: 25% vs. 0% Muertes: 0% vs. 0% Recaı´das: 15% vs. 33%
IFN-a-Peg/RBV durante 48 s (n = 55)
- Tiempo ma´s corto para la remisio´n clı´nica (5,4 4 vs. 8,4 4,7 meses, p = 0,004) - Respuesta renal (80,9% vs. 40% de RC, p = 0,040) - Negativizacio´n de crioglobulinas (68,4% vs. 43,6%; p = 0,001) - Remisio´n clı´nica a los 6 meses: 83% vs. 8% (p < 0,001). - Duracio´n media de la remisio´n: 7 meses
Total EA: 55,3% vs. 54,5% Suspensiones: 13,2% vs. 9,1% Muertes: 0% vs. 0% Recaı´das: 18,4% vs. 54,5%
Tipo de estudio Tratamiento (seguimiento) (n.o de pacientes)
Vasculitis grave Terrier et al., 200933 o refractario o recidivante al tx antiviral
Caso-control (48 s)
No tratados Dammacco et al., 201034 previamente
Caso-control (48 s)
CM asociada al Saadoun et al., 201035 VHC, con enfermedad hepa´tica activa, no tratados previamente
Caso-control (48 s)
CM asociada Sneller et al., 201231 al VHC refractaria o intolerante al tratamiento antiviral Vasculitis grave, De Vita et al., 201232 refractaria o intolerante al tx antiviral
ECA-d (Suspensio´n prematura del ensayo)
RTX (375 mg/m2/s iv durante 4 s) (n = 12)
Tratamiento inmunodepresor (n = 12)
ECA-d (24 ms)
RTX 1 g. Dos infusiones quincenales iv, segundo ciclo de RTX en la recaı´da (n = 28)
Tratamiento inmunodepresor (n = 29)
Objetivo primario Proporcio´n de pacientes que continuaron tomando su tratamiento inicial a los 12 meses (64,3% vs. 3,5%; p < 0,0001), y a los 24 meses (60,7% vs. 3,5%; p < 0,0001). Objetivo secundario La puntuacio´n de la actividad vasculı´tica de Birmingham solo disminuyo´ despue´s del tratamiento con RTX (con una media de DE 11,9 5,4 al inicio del estudio y de 7,1 5,7 a los 2 meses; p < 0,001) y hasta los 24 meses (4,4 4,6; p < 0,0001)
Total EA: 22,7% vs. 53% Suspensiones: 0% vs. 0% Muertes: 0% vs. 0% Recaı´das: 16,6% vs. 60%
Total EA: 67% vs. 67% Suspensiones: 8,3% vs. 0% Muertes: 0% vs. 0% Recaı´das: 25% en el grupo de RTX Total EA: 26,1% vs. 10,3% Suspensiones: 7,1% vs. 0% Muertes: 10,2% vs. 3,4% Recaı´das: 14,3% vs. 86,3%
ARN: a´cido ribonucleico; CM: crioglobulinemia mixta tipo II; DE: desviacio´n esta´ndar; EA: episodios adversos; ECA: ensayo controlado aleatorizado; INF-a-Peg: interfero´n a pegilado; iv: intravenoso; mg/m2: miligramos por metro cuadrado; n.o: nu´mero; RBV: ribavirina; RC: respuesta completa; RI: respuesta inmunolo´gica; RTX: rituximab; RV: respuesta virolo´gica; s: semanas; tx: tratamiento; VHC: virus de la hepatitis C.
de la crioprecipitacio´n8. Finalmente, su uso en pacientes cirro´ticos no debe descartarse. Un estudio exploratorio en 19 pacientes que habı´an sido excluidos de recibir tratamiento antiviral (la mayorı´a por presentar cirrosis) y que fueron tratados con rituximab mostro´ unos resultados similares a los observados en la mayorı´a de los estudios previos respecto a la vasculitis crioglobuline´mica, admitiendo incluso una mejorı´a en para´metros hepa´ticos, como por ejemplo el grado de ascitis, especialmente en los casos ma´s avanzados17. Tratamiento mixto En los pacientes que reciben tratamiento antiviral, un tercio puede presentar una recaı´da de la vasculitis a pesar de tener una respuesta virolo´gica sostenida38. Este hallazgo evidencia que la proliferacio´n de linfocitos B podrı´a llegar a ser independiente del virus en algunos casos, y que un enfoque terape´utico basado tanto en el uso de tratamientos contra el VHC como en el uso de fa´rmacos depletores de linfocitos B podrı´a tener e´xito en la eliminacio´n tanto de clonas dependientes del virus como de las clonas no relacionadas con el virus. En 2009, Terrier et al.33 describieron una mayor respuesta tanto clı´nica como inmunolo´gica en un estudio de casos y controles que
comparo´ la adicio´n del rituximab al tratamiento antiviral frente al uso del rituximab en monoterapia. En 2010, se publicaron 2 estudios de casos y controles que evaluaron el posible beneficio de la adicio´n del rituximab al tratamiento antiviral frente el uso de tratamiento antiviral34,35. Un estudio prospectivo35 comparo´ los resultados de 55 pacientes que recibieron tratamiento antiviral (INF-a-Peg y RBV durante 48 semanas) con los de 38 pacientes que recibieron un re´gimen secuencial de rituximab (administracio´n intravenosa de 4 infusiones de 375 mg/m2/semana o 2 infusiones quincenales de 1.000 mg), seguido un mes ma´s tarde por el tratamiento antiviral. Los pacientes tratados con rituximab tuvieron un tiempo medio menor hasta lograr la remisio´n clı´nica (5,4 meses frente a 8,4 meses, respectivamente), unos mejores ı´ndices de respuesta renal (81% frente a 40%), y unos ı´ndices ma´s elevados de negativizacio´n de las crioglobulinas (68% frente a 44%) en comparacio´n con los pacientes asignados solo a tratamiento antiviral. Las interrupciones del tratamiento fueron similares en ambos grupos (13% frente a 9%). El segundo estudio34 evaluo´ prospectivamente a 41 pacientes que fueron asignados al azar para recibir tratamiento antiviral solo o combinado con rituximab (375 mg/m2 una vez a la semana durante un mes, ma´s 2 infusiones de mantenimiento a los 5 y 10 meses), con una mayor tasa de respuesta completa en los pacientes que recibieron el
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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re´gimen combinado (54% frente a 33%). A la espera de resultados de ensayos controlados, los resultados de estos estudios parecen prometedores. Prono´stico Un estudio reciente ha analizado el prono´stico de los pacientes infectados por VHC con vasculitis crioglobuline´mica, y ha descrito ˜o, 3, 5 y 10 an ˜os de seguimiento del unas tasas de supervivencia al an 96, 86, 75 y 63%, respectivamente. El fallecimiento estuvo principalmente causado por infecciones graves y enfermedad hepa´tica avanzada. Los factores basales asociados con un peor prono´stico fueron la presencia de fibrosis hepa´tica grave y la afectacio´n renal, cardı´aca y del sistema nervioso central. El tratamiento antiviral con IFN-a-Peg/RBV se asocio´ con un mejor prono´stico, mientras que el tratamiento con agentes inmunodepresores se asocio´ con un peor prono´stico, incluso despue´s de ajustar el ana´lisis a la gravedad de la vasculitis8. En el paciente infectado por VHC candidato a recibir tratamientos antivirales siempre debe valorarse la existencia de factores del hue´sped y virales asociados a una peor respuesta a INF-a-Peg y RBV, entre los que se encuentran la edad avanzada, el sexo masculino, el origen e´tnico afroamericano, el consumo de alcohol o drogas, la obesidad, esteatosis hepa´tica, fibrosis hepa´tica avanzada, resistencia a la insulina, alta carga viral o la infeccio´n con el genotipo 1 del VHC5. Adema´s de la modificacio´n de los factores susceptibles de correccio´n (por ejemplo, obesidad o consumo de alcohol y abuso de drogas), la identificacio´n de estos factores puede condicionar en la actualidad la eleccio´n del tratamiento antiviral ma´s adecuado5. La vasculitis crioglobuline´mica en el paciente infectado por VHC puede presentarse como una enfermedad grave de riesgo vital, ˜ ones, pulmones, intestinos, bien por afectar a o´rganos vitales (rin corazo´n o cerebro) de forma predominante, bien por una afectacio´n multisiste´mica. En un estudio reciente hemos descrito en estos pacientes una tasa de mortalidad de alrededor del 25% (superior al
50% en algunas afectaciones)39; la hemorragia pulmonar y la afectacio´n concomitante de varios o´rganos deben considerarse como las presentaciones con una mayor mortalidad (63-80%). Respecto a la identificacio´n de posibles factores prono´stico, el modelo ajustado de regresio´n de Cox mostro´ que una mayor edad se asociaba a un peor prono´stico, que el uso del tratamiento antiviral se asocio´ de forma independiente con la supervivencia y que se encontro´ una tendencia positiva para el uso del rituximab y del recambio plasma´tico. Otra de las complicaciones del paciente con crioglobulinemia asociada al VHC es el desarrollo de linfoma40. Incluso se ha descrito el desarrollo de linfoma en pacientes tratados con e´xito de la infeccio´n por VHC (negativizacio´n mantenida de la carga viral). Un ˜ o estudio ha evaluado la combinacio´n de fludarabina pequen (40 mg/m2 por vı´a oral en los dı´as 2-4), ciclofosfamida (250 mg/m2 por vı´a oral en los dı´as 2-4) y rituximab (375 mg/m2 en dı´a 1) en pacientes con vasculitis crioglobuline´mica grave/refractaria que desarrollaron un linfoma B: todos los pacientes presentaron una buena respuesta clı´nica (el 43% remisio´n completa, el 57% remisio´n parcial)41. Protocolo terape´utico Los puntos claves terape´uticos en el paciente infectado por VHC con vasculitis crioglobuline´mica abarcan distintos aspectos. El primero es tratar la causa subyacente de la crioglobulinemia siempre que sea posible, por lo que el uso de tratamientos antivirales debe plantearse siempre en estos pacientes. El estudio diagno´stico individual y cuidadoso para evaluar la cantidad de ˜ o orga´nico es esencial en el o´rganos afectados y la gravedad del dan enfoque de la planificacio´n terape´utica (fig. 1). Respecto al tratamiento antiviral a elegir, en general debe seguir considera´ndose la combinacio´n de INF-a-Peg y RBV como la piedra angular terape´utica de la vasculitis crioglobuline´mica relacionada con el VHC, a la espera de estudios ma´s so´lidos que analicen el papel de los nuevos antivirales. La adicio´n de nuevos agentes anti-
Presentación clínica
– Afect general/articular – Púrpura – Neuropatía – GN función renal normal
– Úlceras cutáneas, isquemia – Neuropatía motora grave – GN insuf. renal/ sdr.nefrótico
– GN rápidamente progresiva – Afectación del SNC – Isquemia intestinal – Hemorragia alveolar
Afectación moderada
Afectación grave
Compromiso vital
Tratamiento antiviral
Inducción
+/–
Rituximab Refractaria
+ Corticoides
Corticoides
Mantenimiento
Pulsos de metilprednisolona + Refractaria
Recambios plasmáticos + Rituximab 0 Ciclofosfamida
Tratamiento antiviral
Figura 1. Tratamiento estratificado de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a VHC de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. Afect: afectacio´n; GN: glomerulonefritis; insuf: insuficiencia; sdr: sı´ndrome; SNC: sistema nervioso central; VHC: virus de la hepatitis C.
Co´mo citar este artı´culo: Retamozo S, et al. Tratamiento de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a infeccio´n por el virus de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.023
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VHC (inhibidores de la proteasa) para el re´gimen de tratamiento cla´sico puede aumentar la respuesta virolo´gica hasta en un 70%, aunque hay un elevado ı´ndice de episodios adversos graves; el uso futuro de nuevas generaciones de agentes anti-VHC (combinaciones de agentes antivirales de accio´n directa) en la crioglobulinemia relacionada con el VHC puede mejorar tanto la respuesta virolo´gica como la tolerabilidad. El uso fuera de indicacio´n de los tratamientos depletores de linfocitos B (rituximab) deberı´a reservarse para las situaciones refractarias y/o graves; el rituximab es capaz de mejorar las respuestas terape´uticas cuando se combina con los tratamientos antivirales, y debe recordarse que sigue siendo un fa´rmaco que debe utilizarse en condiciones de falta de indicacio´n terape´utica aprobada. El uso del tratamiento inmunodepresor convencional queda cada vez ma´s relegado al tratamiento de induccio´n de los casos ma´s graves, junto con el uso del recambio plasma´tico. A pesar de la falta de estudios prospectivos o controlados, la alta tasa de mortalidad de las presentaciones clı´nicas asociadas a riesgo vital aconseja el uso de un esquema terape´utico agresivo que incluya en el tratamiento de induccio´n una combinacio´n de agentes inmunodepresores, recambio plasma´tico y rituximab, seguido de tratamiento antiviral una vez superada la fase aguda, junto con un seguimiento exhaustivo especialmente del desarrollo de complicaciones no vasculı´ticas, como la infeccio´n, la cirrosis hepa´tica y la enfermedad cardiovascular39.
Tratamiento anti-VHC
7
Tratamiento autoinmune
1980
Cortic/CFM
1993
INF
2002
INF+RBV
2003
RTX INF-α-Peg+RBV
2005
2008
INF-α-Peg+RBV+RTX
2011 2013
Low IL2 INF-α-Peg+RBV+NS3
Figura 2. Evolucio´n en el tiempo de los tratamientos de la vasculitis crioglobuline´mica asociada a VHC. CFM: ciclofosfamida; Cortic: corticoides; INF: interfero´n; Low IL2: interleucina 2 baja; NS3: inhibidores de la proteasa; INF-a-Peg: interfero´n alfa pegilado; RBV: ribavirina; RTX: rituximab; VHC: virus de la hepatitis C.
Conclusiones Perspectivas de futuro Actualmente se encuentran en fase avanzada de investigacio´n clı´nica un nu´mero significativo de nuevos fa´rmacos antivirales (inhibidores de proteasa de segunda generacio´n, inhibidores de polimerasa e inhibidores de NS5A)5. La combinacio´n de 2 o 3 sin interfero´n ha mostrado tasas de curacio´n superiores al 90%, con muy pocos efectos adversos. La utilidad de estas combinaciones en pacientes con crioglobulinemia no ha sido demostrada todavı´a, pero podrı´an tener una gran utilidad en pacientes que tengan contraindicaciones al tratamiento con regı´menes basados en interfero´n. El nuevo siglo ha sido testigo de la aparicio´n de los tratamientos contra las ce´lulas B, cuyo uso en la actualidad esta´ limitado por la ausencia de licencias especı´ficas. Dos estudios publicados en 201034,35 evidencian un mayor beneficio cuando se ˜ ade el rituximab al tratamiento antiviral, aunque algunos an investigadores apoyan al rituximab como monoterapia29. Las ˜ o de los estudios y los esquemas diferencias en el disen terape´uticos no permiten realizar recomendaciones so´lidas sobre el cronograma en el uso de ambas estrategias (combinado o secuencial) ni en la duracio´n. Otros agentes depletores de linfocitos B, como los relacionados con el bloqueo del factor de crecimiento de linfocitos B (BLyS), podrı´an tener un papel en el futuro; junto con otras intervenciones relacionadas con el sistema inmunolo´gico, como el uso de interleucina 2 a dosis bajas42, o el de agonistas del receptor Toll-like, pueden ser tratamientos prometedores en un futuro. La introduccio´n progresiva de los tratamientos antivirales para la erradicacio´n del VHC, actualmente considerado como el tratamiento de eleccio´n, ha mejorado claramente los ı´ndices de supervivencia. Sin embargo, muchos aspectos de la enfermedad siguen sin resolverse1. El manejo de la enfermedad sigue siendo difı´cil en muchos pacientes, debido a que muchos no responden o son intolerantes a los tratamientos antivirales. Son necesarios esfuerzos internacionales para desarrollar criterios de clasificacio´n consensuados y valoraciones de actividad objetivas de los pacientes para futuros estudios epidemiolo´gicos y terape´uticos4.
La crioglobulinemia es una enfermedad heteroge´nea, ya que incluye una amplia variedad de causas, sı´ntomas y evoluciones, con varias vı´as etiopatoge´nicas distintas implicadas en la lesio´n de los principales o´rganos. Este complejo escenario se traduce en un no menos complejo escenario terape´utico. Existen 3 principales estrategias de tratamiento para la crioglobulinemia asociada al VHC: inmunodepresio´n convencional, tratamiento antiviral y tratamientos biolo´gicos. Los estudios ma´s recientes esta´n mostrando un cambio en el enfoque terape´utico cla´sico (monoterapia) a regı´menes combinados y/o secuenciales5, incluyendo tanto tratamientos dirigidos contra el virus como aquellos dirigidos contra la enfermedad autoinmune, con el objetivo de bloquear las diferentes vı´as etiopatoge´nicas implicadas (fig. 2). La aparicio´n de nuevos tratamientos biolo´gicos y, especialmente, de nuevos tratamientos anti-VHC combinados va a producir una aute´ntica revolucio´n en el tratamiento del paciente con vasculitis crioglobuline´mica asociada al VHC. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC, Bosch X. The cryoglobulinaemias. Lancet. 2012;379:348–60. 2. Meltzer M, Franklin EC. Cryoglobulinaemia: A study of 29 patients. I: IgG and IgM cryoglobulins and factors effecting cryoprecipitability. Am J Med. 1966;40:828–36. 3. Ferri C, Greco F, Longombardo G, Palla P, Moretti A, Marzo E, et al. Association between hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol. 1991;9:621–4. 4. De Vita S, Soldano F, Isola M, Monti G, Gabrielli A, Tzioufas A, et al. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011;70:1183–90. 5. Dammacco F, Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis. N Engl J Med. 2013;369:1035–45. 6. Saadoun D, Landau DA, Calabrese LH, Cacoub PP. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia: A crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation. Rheumatology (Oxford). 2007;46:1234–42. 7. Ramos-Casals M, Font J. Mycophenolate mofetil in patients with hepatitis C virus infection. Lupus. 2005;14:S64–72.
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