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Gynecology

Arch. Gynecol. 227, 205-224 (1979)

© J. F. Bergmann Verlag 1979

Die Behandlung des Carcinoma in sltu I. Krankengut. Prlmlire Behandlung. Behandlung naeh AbkiJirung dureh Ringblopsle E. Holzer Geburtshilflich-gyn~ikologischeUniversit~itsklinik Graz (Vorstand: Prof. Dr. E. Burghardt), Auenbruggerplatz 14, A-8036 Graz, Osterreich

Treatment of Carcinoma in Situ I. Material. Primary Treatment.

Treatment after Evaluation by Ringbiopsy

Summary. Between 1950 and 1977, 2,040 women were treated for carcinoma in situ at the University Clinic of Obstetrics and Gynecology in Graz. During this period, the case rate experienced a great increase. In 1977, the number of women treated exceeded six-fold the number of cases during the first year of the period covered by this report. The average age decreased from 46.5 years to 35.7 years; by the years 1975 to 1977, about 72.8% of the women were younger than 40 years. This report distinguishes between the patients according to the morphological diagnosis prior to therapy and the basis of the treatment applied in each case. Following the diagnosis of a carcinoma in situ by means of a partial portiobiopsy of cervial curettage, 245 women underwent "primary" treatment. After 1952, the ringbiopsy according to Ayre also came into use as a diagnostic measure before treatment. By 1958, 145 women had been treated after examination by this method. Beginning in 1958, conization as described by Scott and with the technique later modified by Burghardt was introduced universally for the clarification of epithelial atypias. By 1977, a carcinoma in situ had been diagnosed in 1,650 conization specimens. Following primary treatment by uterus extirpation in 157 cases, five (3.2%) again showed pre-invasive or even invasive cervix alterations. After portio-amputation as primary therapy, this was the case in 6 of 58 women (10.3%). Five of 240 women who had undergone primary treatment and were observed over a longer period died of recurrent cancer (2.1%); primary treatment in one of these cases involved radical hysterectomy; in a second, irradiation was employed. When further treatment followed the diagnosis of carcinoma in situ by means of ringbiopsy, epithelial change recurred in two of 56 women (3.6%) after uterus extirpation and in one of 16 women (6.3%) following portio-amputation; these exclusively involved intra-epithelial atypias. In 62 cases, ringbiopsy was

0170-9925/79/0227/0205/$04.00

206

E. Holzer initially regarded as therapy. Pre-invasive changes recurred in 6 of 62 women (9.6%) observed after ringbiopsy. Another five women (8.1%) experienced invasive cancer; two of these women (3.2%) died of a recurrence. Development in the treatment of carcinoma in situ of the cervix are closely linked to the method of tissue sampling for morphological diagnosis prior to treatment and, in this connection, the thus increased knowledge concerning the nature and behavior of this stage of the cancer. Ringbiopsy and the work-up of the specimen in step serial sections clearly improved the success of treatment with respect to those cases in which the diagnosis was founded on small portiobiopsies or cervical curettage. Ringbiopsy, even in combination with cervix curettage, is insufficient as therapeutic method. Both the uncertainty of tissue removal and the unfavorable histological work-up may lead to prognostic misjudgement. The development of a reliable local method of treatment was necessitated by the increase in the number of cases and the growing proportion of younger women. In this connection, we must warn explicitly against an age limitation in preventive examination for cancer.

Key words: Carcinoma in situ - Diagnosis -- Punch-biopsy - Ringbiopsy Treatment - Recurrence - Results of treatment

Zusammenfassung.Von 1950-1977 wurden an der Geburtshilflich-gyn/ikologischen Universit/itsklinik Graz 2040 Frauen wegen eines Carcinoma in situ der Zervix behandelt. In diesem Zeitraum ist eine starke numerische Zunahme an Erkrankungsf/illen zu verzeichnen; im Jahre 1977 wurden sechsmal mehr Frauen behandelt als im ersten Jahr der Berichtsperiode. Das Durchschnittsalter nahm von 46,5 Jahren auf 35,7 Jahre ab; in der Periode von 1975-1977 waren bereits rund 72,8% der Frauen jfinger als 40 Jahre. Das Krankengut wurde nach der Art der pr/itherapeutischen morphologischen Diagnostik und nach der jeweils vorgenommenen Behandlung gegliedert. Bei 245 Frauen wurde nach Diagnose des Carcinoma in situ durch eine begrenzte Portiobiopsie oder Zervikalkurettage eine ,,prim/ire" Behandlung gemacht. Ab 1952 wurde aueh die Ringbiopsie nach Ayre als pr/itherapeutische diagnostische Maf3nahme angewandt; bis 1958 wurden nach einer derartigen Abkl/irung 145 Frauen behandelt. Ab 1958 wurde die Konisation in der von Scott angegebenen und spfiter yon Burghardt modifizierten Technik genereli zur Abkl/irung epithelialer Atypien eingefiihrt; his 1977 wurde in 1650 Konisationspr/iparaten ein Carcinoma in situ diagnostiziert. Nach prim~irer Behandlung durch Uterusexstirpation kam es in 5 von 157 F/illen (3,2%) wieder zu pr/iinvasiven abet auch invasiven Zervixerkrankungen. Nach Portioamputation als prim/ire Therapie war dies bei 6 von 58 Frauen (10,3%) der Fall. Insgesamt sind 5 von 240 prim/ir behandelten und l/ingerfristig beobachteten Frauen an einem Rezidiv gestorben (2,1%); davon war bei je einer Patientin eine Radikaloperation bzw. eine Strahlenbehandlung als prim/ire Behandlung gemacht worden. Wurde nach Diagnose des Carcinoma in situ in einer Ringbiopsie eine weitere Behandlung gemacht, so kam es bei 2 yon 56 Frauen (3,8%) nach Uterusexstirpation und bei einer von 16 Frauen (6,3%) nach Portioamputation wieder zu

Die Behandlung des Carcinoma in situ

207

Epithelver/inderungen; dabei handelte es sich ausschlieBlich um intraepitheliale Atypien. In 63 F/illen wurde die Ringbiopsie zun~chst als Therapie angesehen. Bei 6 der 62 (9,6%) nach Ringbiopsie beobachteten Frauen traten pr~iinvasive Ver~inderungen wieder auf. Bei weiteren 5 Frauen (8,1%) kam es zu invasiven Krebserkrankungen; davon sind 2 Frauen (3,2%) an einem Rezidiv gestorben. Die Entwicklung in der Behandlung des Carcinoma in situ der Zervix steht in engster Beziehung zur Methode der pr/itherapeutischen Gewebsentnahme ffir die morphologische Diagnostik und die dadurch erweiterte Kenntnis fiber die Natur und das Verhalten dieses Stadiums der Krebserkrankung. Durch die Ringbiopsie und Aufarbeitung des Pr/iparates in Stufenserienschnitten konnte eine deutliche Verbesserung der Behandlungsresultate gegenfiber denjenigen Frauen erreicht werden, bei denen die Diagnose an kleinen Portiobiopsien oder Zervikalkurettagen erstellt wurde. Als therapeutisches Verfahren ist jedoch die Ringbiopsie auch in Kombination mit einer Zervikalkurettage nicht ausreichend. Sowohl durch die ungeniigende Gewebsentnahme als auch die ungfinstige histologische Pr/iparation k6nnen Fehlbeurteilungen verursacht werden. Die Entwicklung eines sicheren lokalen Behandlungsverfahren wurde durch die Zunahme der F/ille und den ansteigenden Anteil junger Frauen n6tig. In diesem Zusammenhang ist vor einer altersm/il3igen Beschr/inkung der Krebsvorsorgeuntersuchung nachdrficklich zu warnen. Sehliisselwiirter: Carcinoma in situ - Diagnose - Biopsie - Ringbiopsie Behandlung - Rezidive - Behandlungsergebnisse

fiber das notwendige Ausmal3 der Behandlung des Carcinoma in situ der Portio sind die Ansichten heute noch sehr verschieden. Eine groBe Zahl von Autoren sehen in der Uterusexstirpation - auch in erweiterter Form - die beste Behandlung und empfehlen eine lokale Exzision nur bei jungen Frauen mit noch nicht erf/illtem Familienplan [6, 10, 59, 70, 82, 84, 89, 95, 104, 106]. Die Beobachtung neuerlicher epithelialer Erkrankungen im Scheidenblindsack nach Behandlung eines Carcinoma in situ durch Hysterektomie ffihrte zur Empfehlung, eine breite Scheidenmanschette mitzuentfernen [6, 13, 28, 29, 49, 66, 73, 75, 112, 116]. In zunehmendem Mal3e wird aber auch der Standpunkt vertreten, dab eine vollst/indige lokale Entfernung des Carcinoma in situ durch Konisation unabh/ingig von dem Alter der Patientin eine ausreichende Behandlung darstellt [4, 8, 17, 20, 35, 37, 38, 45, 51, 54-56, 58, 60, 61, 64, 72, 74, 80, 83, 92, 93, 99, 101, 106, 115]. Voraussetzung ist der sichere Nachweis der kompletten Entfernung der L/ision, der durch eine aufwendige morphologische Aufarbeitung des exzidierten Gewebes erbracht werden mul3 [8, 11, 20, 30, 40, 54, 62, 80, 81, 110, 116]. In jfingster Zeit wird auch die Zerst6rung des erkrankten Epithels durch Elektrochirurgie, Kryochirurgie oder Laserchirurgie als therapeutische Maf3nahme diskutiert [25, 27, 31, 46, 82, 105, 109]. In der vorliegenden Untersuchung, der das grol3e klinische Material der Geburtshilfl.-gyn/ikologischen Universit/itsklinik Graz zugrundeliegt, wird die Entwicklung der Behandlung des Carcinoma in situ in den letzten 25 Jahren gezeigt. In diesem

208

E. Holzer

Zeitraum haben eingehende Untersuchungen neue Erkenntnisse fiber die Morphogenese der Krebserkrankung an der Zervix erbracht [19, 20, 22, 26, 37, 43, 50, 53, 87, 96]. Damit im Zusammenhang haben sich die Ansichten fiber die biologische Valenz des Carcinoma in situ und fiber das Ausmal3 seiner Behandlung nachhaltig ge/indert [20, 21, 45, 79, 81, 85].

Krankengut In die Untersuchung einbezogen wurden nur F/ille, bei denen vor Beginn der Behandlung die Diagnose ,,Carcinoma in situ" feststand. Die vorliegende Studie umfal3t den Behandlungszeitraum von 1950-1977. Ffir die Mitteilung der Beobachtungsergebnisse wurden mindestens vierj/ihrige Kontrolluntersuchungen vorausgesetzt, das sind die F/ille der Jahre 1950-1974. Insgesamt wurden 2040 Frauen wegen eines Carcinoma in situ behandelt. Die Abb. 1 zeigt die im Berichtszeitraum zahlenm/i6ig starke Zunahme in der H/iufigkeit dieser F/ille; im Jahre 1976 waren es sechsmal soviel Frauen wie im ersten Jahr der Untersuchungsperiode.

Gliederung des Krankengutes Das Krankengut wurde vorwiegend nach der Art der pr/itherapeutischen morphologischen Diagnostik gegliedert. Eine weitere Unterteilung ergab sich aus dem jeweils angewandten Behandlungsschema. Bei 245 Frauen erfolgte die Behandlung, nachdem das Carcinoma in situ in einer Probeexzision, einer Portiobiopsie oder Zervikalkurettage diagnostiziert worden war (Abb. 2). Diese Untersuchungsgruppe beinhaltet bis auf wenige Ausnahmen Frauen, die in den Jahren 1950-1958 erfal3t wurden. Ab 1952 wurde auch die Ringbiopsie nach Ayre als pr/itherapeutische diagnostisehe Mal3nahme angewandt; bis 1958 wurden nach einer derartigen Abkl/irung 145 Frauen behandelt. Ab 1958 wurde die Konisation in der von Scott [100] angegebenen und sp/iter von Burghardt [18] modifizierten Teehnik obligat zur Abkl/irung epithelialer Aty-

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Abb. 1. Carcinoma in situ, 1950--1977. Zahl der jghrlich behandelten Frauen

Die Behandlung des Carcinoma in situ

209 o i\

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120 100

,--prim~re Operalion ~---,Behandlungnach Ringbtopsie ~--~ Behandlung nach Konisalion i,~

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2O 105051 52 53 54 55 56 57 58 5.060 61 62 63 04 65 6B 67 68 6g 70 7f 72 73 74 75 78 77

Abb. 2. Carcinoma in situ, 1950--1977. Art der pr/itherapeutischen Abkl~irung

pien eingef/ihrt. Bei kolposkopischen oder zytologischen Verdachtsbefunden wurde zun/ichst eine kleine Gewebsentnahme gemacht; ergab die Biopsie oder Zervikalkurettage eine Dysplasie oder ein Carcinoma in situ, wurde seither stets eine Konisadon zur definitiven histologischen Diagnostik gemacht. Eine prim/ire Uterusexsfirpation erfolgte seither nur in den F/illen, bei denen eine Konisation aus technischen Grtinden nicht m6glich war.

A ltersstruktur

Zwischen 1950-1974 nahm das Durchschnittsalter der behandelten Frauen um 11,8 Jahre ab (Abb. 3). Im starken Abfall von 1950 auf 1951 k6nnte sich ein Fehler ausdriicken, der durch die relativ kleine Zahl im ersten Jahr bedingt ist. Das steile Absinken des Durchschnittsalters zwischen 1972-1974 wird jedoch auch in den folgenden Jahren registriert (1975:35,7 Jahre; 1976:35,8 Jahre; 1977:35,7 Jahre). In der Abbildung 4 ist die Verteilung der Altersgruppen in drei Perioden des Berichtszeitraumes wiedergegeben. Die Verschiebung der Altersstruktur kommt dabei besonders deutlich zum Ausdruck: W/ihrend in der 5-Jahresperiode von 1950-1954 die Altersgruppen bis 40 Jahre 42,3% einnehmen, sind es 20 Jahre sp/iter bereits 61,2%. In den Jahren 1975-1977 sind sogar 72,8% aller behandelten Frauen jiinger als 40 Jahre. Alter 47 46 ~5 4~ ~3 42 41 4o 30 38

Abb. 3. Carcinoma in situ, Durchschnittsalter

1950-1977.

37 36 35 34 33

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150515Z5354555~575859~0616Z638,~65~ 676869 70717? ~37475 7677

210

E. Holzer

, ~o~4) o 3,5 e,3 8,3 ezee~,e ~e~ ~,~ 4,~ ~,4 0,7

°/.

o,g 11,4 77,g 17,~ 13,613,~ le, l 45 3,3 4,0 1,3

°,~

Abb. 4. Carcinoma in situ, 1950-1977. Vergleich der Altersgruppen Alteesgruppen

Eine ~ihnliche Verschiebung zeigt auch der Vergleich der Altersgruppe mit der h6chsten Besetzungszahl: In der 1. Periode fand sich die Maximalbesetzung mit 29,2% in der Gruppe 41-45 Jahre; in der 2. Periode lagen die meisten Frauen mit 17,9% in der Altersgruppe zwischen 26--30 Jahren; eine praktisch gleiche Besetzung ist mit 17,4% in der Gruppe 31-35 Jahre gegeben. In der letzten Periode fand sich bereits rund ein Viertel der Frauen in der Altersgruppe von 26-30 Jahre.

Nachsorgeuntersuchungen Alle Frauen die wegen einer Karzinomerkrankung an der Klinik behandelt werden, stehen in Kontrolle einer klinikeigenen Nachsorgeorganisation. Die Kontrolluntersuchungen finden im ersten Jahr nach der Therapie dreimonatlich, im 2. und 3. Jahr in viermonatigen Abst/inden statt; in den folgenden zwei Jahren wird in halbj/ihrlichen Intervallen untersucht. Die weiteren Kontrollen werden fiber den gesamten Lebenszeitraum in j/ihrlichen Abst/inden weitergeffihrt. Bei der Kontrolle wird stets ein kolposkopischer, ein zytologischer und ein Palpationsbefund erhoben. Bei kolposkopisehem oder zytologischem Verdacht wird histologisch abgekl/irt. Dadurch konnten bei rund 90% der Frauen die Ergebnisse bis 27 Jahre andauernder Langzeitbeobaehtungen festgehalten werden.

Prim~ire Behandlung Eine prim/ire Behandlung wurde aufgrund des histologischen Befundes einer begrenzten Probeexzision oder einer Zervikalkanalkurettage gemacht. Von 1950-1958 erfolgte eine solche Behandlung bei 203 Frauen; in den Jahren 1959-1974 war dies nur 42mal der Fall, wenn eine Konisation aus technischen Grfinden nicht gemacht werden konnte (Tabelle 1).

Die Behandlung des Carcinoma in situ

211

Tabelle 1. Carcinoma in situ, 1950-1974. Prim/ire Behandlung, Behandlungsmethoden

Hohe Portioamputation Uterusexstirpation Radikaloperation Bestrahlung

1950-1958

1959-1974

58 123 6 16

2 37 3

28,6% 60,6% 3,0% 7,8%

203

42

Tabeile 2. Carcinoma in situ, 1950--1974. Prim/ire Behandlung, histologische Befunde an den Operationspr/iperaten

Hohe Portioamputation Uterusexstirpation Radikaloperation

ohne Befund

Dysplasie Carcinomain situ

10 34 1

6 24 2

45 19,9%

32 14,2% 149 65,9%

44 102 3

Behandlungsmethoden Die Behandlung bestand vorwiegend in einer Uterusexstirpation, wobei in insgesamt 24 F~illen auch eine Scheidenmanschette mitentfernt wurde. In den fr/ihesten Jahren wurden gelegentlich noch Radikaloperationen gemacht. Wegen medizinischer Kontraindikationen f/ir einen operativen Eingriff wurden 19 Frauen bestrahlt. Bei den restlichen 60 Frauen erfolgte eine hohe Portioarnputation; dabei handelte es sich zumeist um jiingere Frauen mit noch bestehendem Kinderwunsch.

Histologische Befunde an den Operationspffiparaten Bei 45 der insgesamt 226 Operationspr/iparate nach prim~irer Operation war keine epitheliale Atypie mehr zu sehen (Tabelle 2). In 32 weiteren F/illen fand sich nur ein dysplastisches Epithel. In rund 66% der F/ille wurde die praetherapeutische Diagnose am Operationspr/iparat best~itigt. Zu diesem Zeitpunkt wurden noch keine Serienschnittuntersuchungen gemacht.

Behandlungsergebnisse Von den 245 Frauen sind derzeit noch 190 in Kontrolle (Tabelle 3). 45 Frauen sind nach einer durchschnittliehen Beobachtungszeit yon 11,5 Jahren interkurrent gestorben; in keinem dieser F~ille haben die Kontrolluntersuchungen Hinweise auf eine neuerliche epitheliale Erkrankung ergeben. F/inf weitere Frauen sind vermil3t.

212

E. Holzer

Tabelle 3. Carcinoma in situ, 1950-1974. Prim/ire Behandlung,Beobachtungsergebnisse kein Wiederauftreten Portioamputation 45 Uterusexstirpation 129 Radikaloperation 4 Bestrahlung 4 182

Wiederauftreten

Gestorben

vermil3t

Zervixkarzinom

interkurrent

5 3

1 2

7 23

--

1

-

1

14

-

8

5

45

5

1

2 3 -

a) Ergebnisse nach Uterusexstirpation Nach Uterusexstirpation als prim~ire Behandlung kam es in 5 F/illen zu einer neuerlichen Erkrankung im Scheidenblindsack, das entspricht 3,2%. Davon sind 3 Frauen nach lokaler Radiumtherapie oder partieller Kolpektomie langj/ihrig geheilt (Tabelle 4a, Nr. 2, 3 und 4). Zwei Frauen sind an einem Rezidiv gestorben (Tabelle 4a, Nr. 1 und 5). Die wichtigsten Daten aus dem klinischen Verlauf dieser F/ille werden kurz berichtet: 1. Tabelle 4a, Nr. 1: 37j/~hrige Patientin; 1951 vaginale Uterusexstirpation mit Scheidenmanschette. Im 5. Jahr kolposkopisch Grundbezirk, die histologische Untersuchung einer Biopsie ergab ein Carcinoma in situ. Hierauf partielle Kolpektomie, im Operationspr/iparat fand sich ein Carcinoma in situ mit beginnender Invasion. Vier Jahre sp/iter ergab eine Exkochleation ein invasives, verhornendes Plattenepithelkarzinom. Trotz Radiotherapie Fortschreiten der Erkrankung und Exitus letalis nach 2 Jahren. 2. Tabelle 4a, Nr. 5: 76j/ihrige Patientin; 1971 abdominale Uterusexstirpation. Im 3. Jahr fand sich bei einer Kontrolle ein invasives Plattenepithelkarzinom. Trotz Strahlenbehandlung kam es zum Fortschreiten der Erkrankung, die Patientin starb 2 Jahre sp/iter.

b) Ergebnisse nach Portioamputation Bei 6 (10,3%) der 58 Frauen, die mit einer Portioamputation prim/ir behandelt wurden und beobachtet werden konnten, kam es zu einer neuerlichen epithelialen Atypie oder zu einem invasiven Karzinom (Tabelle 3 and 4b). Bei einer Patientin (Tabelle 4b, Nr. I) wurde 6 Jahre nach der Portioamputation durch Zervikalkurettage ein invasives endozervikales Plattenepithelkarzinom entdeckt; trotz Uterusexstirpation und Nachbestrahlung starb die Patientin 1 Jahr sp~iter am Karzinom. In einem weiteren Fall (Tabelle 4b, Nr. 5) liegt die Behandlung des nach 21 Jahren aufgetretenen Rezidivs erst kurze Zeit zuriick. Bei den/ibrigen 4 Frauen wurde nach verschieden langem Intervall wieder ein Carcinoma in situ festgestellt; seit der neuerlichen Behandlung sind langj/ihrige Kontrollen stets negativ.

213

Die Behandlung des Carcinoma in situ Tabelle 4a. Carcinoma in situ, 1950-1974. Prim/ire Behandlung, Wiederauftreten nach Uterusexstirpation oder Irradiation Prim/ire Behandlung

Wiederauftreten

1. Uterusexstirpation

5. Jahr; Ca. i.s.

2. Uterusexstirpation 3. Uterusexstirpation 4. Uterusexstirpation

9. Jahr; 12. Jahr; Ca. i.s. 2. Jahr; Ca. i.s. 5. Jahr; Ca. i.s.

5. Uterusexstirpation 6. Radikaloperation 7. Irradiation

Behandlung

Ausgang

partielle Kolpektomie Irradiation Ra lokal Ra lokal partielle Kolpektomie Irradiation

nach 2 Jahren am Rezidiv gestorben

3. Jahr; Invasives Karzinom 7. Jahr; Invasives Karzinom 2. Jahr; Invasives Karzinom

Ra lokal -

10 Jahre geheilt 8 Jahre geheilt 2 Jahre geheilt nach 2 Jahren am Rezidiv gestorben nach 5 Jahren am Rezidiv gestorben im gleichen Jahr am Karzinom gestorben

Tabeile 4b. Carcinoma in situ, 1950-1974. Prim/ire Behandlung, Wiederauftreten nach Portioamputation Wiederauftreten

Behandlung

Ausgang

1.

2. Jahr; Invasives Karzinom

17 Jahre geheilt

2.

6. Jahr; Invasives Karzinom

Radikaloperation und Irradiation Uterusexstirpation und Irradiation Uterusexstirpation und Irradiation Uterusexstirpation Uterusexstirpation Uterusexstirpation

3. 21. Jahr; Invasives Karzinom 4. 2. Jahr; Ca. i.s. 5. 2. Jahr; Ca. i.s. 6. 14. Jahr; Ca. i.s.

nach 2 Jahren am Rezidiv gestorben seither 1 Jahr beobachtet 18 Jahre geheilt 18 Jahre geheilt 8 Jahre geheilt

e) Ergebnisse naeh Radikaloperation N a c h R a d i k a l o p e r a t i o n ist eine Patientin an einem Rezidiv gestorben (Tabelle 4a, Nr. 6): 63j/ihrige Patientin, 1958 Radikaloperation nach Schauta-Amreich. I m 7. Jahr nach der Operation kolposkopisch und zytologisch verd/ichtigte Befunde, die Probeexzision ergab ein C a r c i n o m a in situ. In den folgenden Jahren wurden insgesamt 6mal lokale Radiumbehandlungen gemacht; histologische Kontrollen zwischen den Einlagen zeigten ein Fortschreiten der Erkrankung. Die Patientin starb nach 6 Jahren a m Karzinom.

Gesamtergebnisse nach primiirer Behandlung N a c h d e m eine F r a u im 2. Beobachtungsjahr nach prim~irer Strahlenbehandlung an einem Lokalrezidiv verstorben ist (Tabelle 4a, Nr. 7), ist bei insgesamt 13 F r a u e n

214

E. Holzer

nach prim/irer Behandlung eines Carcinoma in situ eine neuerliche epitheliale Erkrankung oder ein invasiver Krebs aufgetreten, das sind 5,4%. Bei 7 Frauen (2,9%) hatte sich ein invasives Karzinom entwickelt, das bei 5 Frauen zum Tode gefiihrt hat. Eine weitere Patientin konnte nach der Rezidivbehandlung (abdominale Uterusexstirpation und postoperative Irridation) erst seit einem Jahr beobachtet werden. Bei der letzten Patientin wurde 2 Jahre nach der Portioamputation wegen eines invasiven Karzinoms eine Radikaloperation nach Schauta-Amreich gemacht; die Kontrollen waren seither durch 17 Jahre negativ. Bei 6 Frauen (2,5%) wurde im Laufe der Beobachtungszeit neuerlich ein Carcinoma in situ gefunden. Nach lokaler Radiumbehandlung, partieller Kolpektomie oder Hysterektomie sind alle diese Frauen bis 22 Jahre geheilt.

Abkl~irung dureh Ringblopsie An der Grazer Klinik wurde 1952 die Ringbiopsie nach Ayre zur Abkl/irung pathologischer Epithelbefunde eingef/ihrt. Die Indikation wurde aufgrund des histologischen Befundes gezielter Biopsien oder einer Zervikalkurettage gestellt. Um eine Aussage hinsichtlich der Verh/iltnisse im Zervikalkanal treffen zu k6nnen, wurde stets gleichzeitig mit der Ringbiopsie eine Zervikalkurettage gemacht. Bis zur Einf'tihrung der Konisation als obligate Methode zur Abkl~irung epithelialer L~isionen wurde bei 145 Frauen ein Carcinoma in situ in einer Ringbiopsie diagnostiziert.

Behandlungsmethoden Bei 63 Frauen (43,4%) erfolgte nach der Ringbiopsie zun/ichst keine weitere Behandlung (Tabelle 5); bei 20 zumeist j/ingeren Frauen (13,8%) wurde als weitere Therapie die hohe Portioamputation gemacht. 56mal wurde der Uterus exstirpiert und in den restlichen F/illen je dreimal eine radikale Uterusexstirpation bzw. eine Strahlenbehandlung durchgef/ihrt. Die Altersverteilung bezogen auf die Art der Behandlung ist in Abb. 5 wiedergegeben. Das niedrigste Durchschnittsalter finder sich mit 33,5 Jahren bei den Frauen, die mit einer Portioamputation behandelt wurden; der Wunsch nach Erhaltung der

Tabelle 5. Carcinoma in situ, 1952--1958. Behandlung nach Ringbiopsie, Behandlungsmethoden

Keine weitere Therapie Portioamputation Uterusexstirpation Radikaloperation Bestrahlung

63 20 56 3 3 145

%

%

43,4 / 13,8 ! 38,6 2,1 2,1

57,2

215

Die Behandlung des Carcinoma in situ a) Nur Ringbiopsie

Zahl~ Falt~=83

b) Portio-Amputation ~

Zahl d falle-20 ~-33,5 3ahre ,

C) UleeusexstirpatJon

Zahl dF#tle-~2

3ahpe

Abb. 5. Carcinoma in situ, 1952-1958. Behandlung der Ringbiopsie, Altersverteilung

I

i

Altersgruppen

Fertilit~it war bei diesen Frauen bestimmend ffir die konservative Therapie. Ebenso waren die Frauen, bei denen nach der Ringbiopsie und Zervikalkurettage keine weitere Therapie erfolgte, zum gr613ten Tell unter 40 Jahre alt.

Restbefunde nach Ringbiopsie

Nach der Ringbiopsie wurde bei 79 Frauen eine weitere Operation gemacht. Die histologische Untersuchung der Operationspr/iparate zeigte bei 36 F/illen (45,6%) keine Residuen eines Carcinoma in situ (Tabelle 6). Bei 43 Frauen (54,4%) fanden sich Reste epithelialer Atypien; dabei handelte es sich in 31 F/illen (39,2%) um ein Carcinoma in situ und 12mal um ein dysplastisches Epithel.

Behandlungsergebnisse

Von den 145 Frauen, bei denen eine Ringbiopsie zur Diagnose des Carcinoma in situ gemacht wurde, stehen noch 127 in regelm~il3igen Kontrolluntersuchungen (Tabelle 7). Elf Frauen sind nach mehrj~hrigen Beobachtungen interkurrent gestorben; die Kontrollen konnten fiber durchschnittlich 12 Jahre gemacht werden. Ffinf Frauen sind vermil3t. Tabeile 6. Carcinoma in situ, 1952-1958. Behandlung nach Ringbiopsie,epithelialeRestbefunde an den Operationspr~iperaten

Portioamputation Uterusexstirpation Radikaloperation

Kein Restbefund

Dysplasie

Carcinoma in situ

8 27 1

2 10 --

10 19 2

36

45,6%

12

15,2%

31

54,4%

39,2%

216

E. Holzer

Tabelle 7. Carcinoma in situ, 1952-1958. Behandlung nach Ringbiopsie, Beobachtungsergebnisse Kein Wiederauftreten

Keine weitere Behandlung Portioamputation Uterusexstirpation Radikaloperation Bestrahlung

Wiederauftreten

ZervixKarzinom

48 14 49 3

114

Gestorben

vermigt interkurrent

9

2

3

1

1

-

1

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2

-

5

-

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2

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12

3

11

5

Tabelle 8. Carcinoma in situ, 1952-1958. Wiederauftreten nach Ringbiopsie und Behandlung nach Ringbiopsie No. Behandlung 1. 2. 3.

Ringbiopsie Ringbiopsie Ringbiopsie

4.

Ringbiopsie

5. 6.

Ringbiopsie Ringbiopsie

7.

Ringbiopsie

8.

Ringbiopsie

9.

Ringbiopsie

10. 11.

Ringbiopsie Ringbiopsie

12. 13. 14.

Portioamputation Uterusexstirpation Uterusexstirpation

15.

Bestrahlung

Wiederauftreten

Behandlung

Ausgang

3. Jahr; Ca. i.s. 4. Jahr; Ca. i.s. 9. Jahr; Dysplasie hohen Gr. 5. Jahr; Dysplasie hohen Gr. 3. Jahr; Invasives 12. Jahr; Ca. i.s. Beg. Invasion 8. Jahr; lnvasives Karzinom 21. Jahr; Invasives Karzinom 3. Jahr; Dysplasie hohen Gr. 2. Jahr; 3. Jahr; Dysplasie hohen Gr. 10. Jahr; Ca. i.s. 2. Jahr; Ca. i.s. 5. Jahr; Dysplasie hohen Gr. 2. Jahr

Uterusexstirpation Uterusexstirpation Konisation

20 Jahre geheilt 18 Jahre geheilt 14 Jahre geheilt

Radikaloperation Uterusexstirpation

seither 16 Jahre Kontrollen negativ 17 Jahre geheilt 10 Jahre geheilt

Radikaloperation

15 Jahre geheilt

Bestrahlung

Am Rezidiv gestorben

Uterusexstirpation

17 Jahre geheilt

Uterusexstirpation Ra Lokal

Am Rezidiv gestorben Seither 16 Jahre Kontrollen negativ 13 Jahre geheilt 12 Jahre geheilt Seither 18 Jahre Kontrollen negativ Am Rezidiv gestorben

a) Uterusexstirpation nach Ringbiopsie N a c h B e h a n d l u n g durch U t e r u s e x s t i r p a t i o n n a c h der Ringbiopsie, w u r d e bei 2 F r a u en bei den K o n t r o l l u n t e r s u c h u n g e n eine Epithell/ision im S c h e i d e n b l i n d s a c k gefunden (Tabelle 8, Nr. 13 u n d 14). E i n m a l w u r d e n wegen eines C a r c i n o m a in situ im S c h e i d e n b l i n d s a c k lokale R a d i u m e i n l a g e n g e m a c h t ; die K o n t r o l l e n sind seit n u n -

Die Behandlungdes Carcinomain situ

217

mehr 20 Jahren negativ. Im anderen Fall wurde nach bioptischer Sicherung eines dysplastischen Epithels weiter abgewartet; die weiteren Kontrollen waren auch bei dieser Patientin stets negativ. In beiden Ffillen war bei der Uterusexstirpation keine Scheidenmanschette mitentfernt worden. Bei der histologischen Untersuchung beider Operationspr~iparate fand sich ein Carcinoma in situ als Restbefund nach der Ringbiopsie; eine Serienschnittuntersuchung der Restzervix war nicht erfolgt.

b) Portioamputation nach Ringbiopsie Bei 20 Frauen bestand die Therapie nach der Ringbiopsie in einer hohen Portioamputation; die epithelialen Restbefunde an der Zervix sind in Tabelle 6 wiedergegeben. In einem Fall wurde i0 Jahre nach der Portioamputation wegen eines Carcinoma in situ der Uterus exstirpiert (Tabelle 8, Nr. 12); die weiteren Kontrolluntersuchungen sind seit nunmehr 12 Jahren unauff'~illig.Bei den/ibrigen 14 Frauen, die nach Portioamputation beobachtet wurden, ergaben die zytologischen und kolposkopischen Kontrollen immer normale Befunde.

Ringbiopsie als Therapie Bei 63 Frauen wurde die Ringbiopsie zun/ichst als Therapie angesehen (Tabelle 5); davon kam es in 11 F~illen(17,7%) wieder zu epithelialen Atypien oder zu invasiven Krebsen (Tabellen 7 und 8). Je einmal wurde nach 3 bzw. 5 Jahren bei einer bioptischen Abkl/irung eines zytologischen Verdachtsbefund eine Dysplasie hohen Grades gesehen; die weiteren Kontrolluntersuchungen sind seit jeweils 15 Jahren unaufffillig (Tabelle 8, Nr. 4 und 11). In 4 F/illen wurde nach mehrj/ihriger Beobachtung wegen einer Dysplasie oder eines Carcinoma in situ der Uterus exstirpiert bzw. eine Konisation gemacht; die danach seit 14-20 Jahren laufenden Kontrolluntersuchungen waren immer negativ (Tabelle 8, Nr. 1, 2, 3 und 9). Bei einer weiteren Patientin wurde in einer Biopsie ein Carcinoma in situ gesehen; im daraufhin exstirpierten Uterus wurde bereits eine beginnende Stromainvasion gefunden (Tabelle 8, Nr. 6). Auch diese Frau ist seit nunmehr 10 Jahren geheilt. In 4 F~illen kam es zu einem invasiven Krebs (Tabelle 8, Nr. 5, 7, 8 und 10). Zwei Frauen sind nach einer radikalen Uterusexstirpation seit 10 und 18 Jahren geheilt. Bei einer weiteren Patientin trat 21 Jahre nach der Ringbiopsie ein invasiver Krebs auf, worauf eine Bestrahlung vorgenommen wurde; ein Jahr danach ist die Patientin am Rezidiv gestorben. Im letzten Fall handelt es sich urn eine 67j~ihrige Patientin, die 2 Jahre nach der Ringbiopsie in einem ausw/irtigen Krankenhaus starb. Obwohl keine Obduktion gemacht wurde, muf3 aufgrund des klinischen Bildes angenommen werden, dal3 die Todesursache ein endozervikales Karzinom war. In der 2 Jahre vorher durchgef/Jhrten Ringbiopsie waren wahrscheinlich nur die intraepithelialen Randbel~ige des h/Sher gelegenen invasiven Krebses erfal3t worden.

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E. Holzer

m naohIoka/erBehand/ung ~naoh Utepusexa?/rpal/onodee B~s~eahlung

1 7 7 7'7,

'7'7'7'

,, ',2

',,

Abb. 6. Carcinoma in situ, 1952-1958.

Behandlung nach Ringbiopsie, Intervall zwischen Behandlung und Wiederauftreten einer Epithelerkrankung

Jahr oath Behand/ung

Intervall zwischen Behandlung und Wiederauftreten

Die neuerliche epitheliale L~ision oder invasive Krebserkrankung wurde in den meisten F~illen (10 von 15 F~illen: 66,6%) bis zum Ende des 5. Beobachtungsjahres diagnostiziert (Abb. 6). In den sp~iteren Jahren konnte ein Wiederauftreten mit zunehmend l~ingerem Intervall immer seltener beobachtet werden. Allerdings kam es bei 2 Frauen auch nach mehr als zehnj~ihriger Beobachtung zu einer neuerlichen Erkrankung an der Zervix.

Diskussion

Die Behandlung des Carcinoma in situ der Zervix uteri hat eine Entwicklung erfahren, deren Stationen den jeweiligen Wissensstand um die Qualit~it der Ver~inderung und die diagnostischen Mfglichkeiten widerspiegeln. Die unterschiedliche Bewertung der Dignit~it der Epithelatypie f/ihrte zu Behandlungsempfehlungen, die vonder erweiterten Uterusexstirpation mit Scheidenmanschette [6, 13, 33] bis zur begrenzten lokalen Zerst~Srung des Epithels reiehen [30, 31, 82, 105, 109]. Nachdem Schauenstein [94] in Graz 1908 erstmals einen ,,atypischen oberfl/ichlichen Belag" beschrieben hatte, wurde dessen zellul~ir-morphologische Identit/it mit invasiven Krebsen durch Bezeichnungen wie ,,fl/ichenhaft wachsendes Karzinora" [86], ,,incipient carcinoma" [90] oder ,,Oberfl/ichenkarzinom" [97] ausgedr/ickt. Die Verwendung des Karzinombegriffes f/Jr die morphologische Charakterisierung einer intraepithelialen Erkrankung, der die infiltrative Wachstumspotenz als entscheidendes Kriterium eines echten Krebses fehlt, hat zu verst/indlichen aber nicht minder falschen Gedankenschl/issen gef/ihrt. Der morphologisch nicht genfigend versierte Kliniker wurde dutch diese Diagnose unter Umst~inden veranlaf3t, eine grol3e Krebstherapie in Form von Radikaloperationen oder Bestrahlungen als notwendige Behandlungsform anzusehen [47, 57, 107, 114]. Erst aufgrund der allm/ihlich einsetzenden Erkenntnis, dab das nichtinvasive Karzinom auch noch nicht zu metastasieren vermag, wurden einfachere therapeutische Verfahren angewendet [4, 15, 24, 39, 42, 48, 51, 60, 65, 67, 85, 98, 102]. Zur Vermeidung radikaler therapeutischer Mal3nahmen wurde daher der sichere Ausschlul3 invasiven Wachstums vorausgesetzt [16, 21, 42, 45, 76, 77, 88, 92]; das Problem der Behandlung des Carcinoma in situ wurde damit auch zu einem Problem der morphologischen Abkl/irung. So wurde der Aussagewert von begrenzt entnommenen Probeexzisionen oder auch von Mehrfachbiopsien, wie der ,,four-point biopsy" [36] nicht mehr als ausreichend erachtet [2, 4, 9, 12, 16, 62, 63, 78, 83, 88, 93, 103, 108, 113]. Die logische Folge war die Einffihrung von neuen Biopsieformen, wie der Ringbiopsie nach Ayre [5] und die histologische Aufarbeitung des Materials in Serien- oder Stufenserienschnitten.

Die Behandlungdes Carcinomain situ

219

Abb. 7. Sektorenf6rmigeZerlegungeiner Ringbiopsie. Der Zervikalkanalwird bei der Aufarbeitungin Stufenserie nur von den ersten Schnittenjedes Blockes (A) getroffen

B

A

E3

An der Grazer Frauenklinik wurde die Ringbiopsie in Kombination mit einer Zervikalkanalkurettage gemacht. Das ringf6rmige Stfick wurde in Sektoren zerlegt und in Stufenserien aufgeschnitten. Die Nachteile dieser Methode waren bald oftensichtlich: Durch das Anschneiden der dreieckigen Sektoren kam man unweigerlich in ungfinstige Schnittebenen (Abb. 7); damit war eine Rekonstruktion der fl/ichenhaften Ausdehnung des Epithelbelages nicht mehr mSglich, obwohl die Zahl der Schnitte bei dieser Art der Aufarbeitung sehr grol3 war. Schlieglich war das Geschabsel aus dem Zervikalkanal f/Jr die Beurteilung der Ausbreitung der Atypie im Kanal oder deren Beziehung zum Stroma ungeeignet [11, 16, 62, 83, 101]. Trotz dieser Nachteile ist mit der Einffihrung der Ringbiopsie in den pr/itherapeutischen Untersuchungsgang eine deutliche Verbesserung der Heilungsergebnisse erreicht worden. Sowohl nach prim/irer Behandlung durch Uterusexstirpation als auch nach prim/irer Radikaloperation traten invasive Krebsrezidive auf (Tabelle 4a), nicht aber, wenn die Uterusexstirpation nach diagnostischer Abkl/irung durch Ringbiopsie gemacht wurde (Tabelle 8). Die Verbesserung der Resultate war zweifellos auf den mehr oder minder liickenlosen fJberblick fiber die erkrankten Areale der Zervix und die damit genauere Bewertung der Ver/inderungen zurfickzuffihren. Es ist durchaus verst/indlich, dab der ffir die Serienschnittuntersuchungen notwendige Personal- und Arbeitsaufwand nicht fiberall erbracht werden kann. Die prim/ire Behandlung eines vermeintlichen Carcinoma in situ aufgrund des morphologischen Befundes kleiner Biopsiestficke ist daher auch heute noch fiblich. Dab es nach derartigen Behandlungen trotzdem nur in relativ geringer Zahl zu echten Krebsrezidiven kommt, ist bekannt [15, 37, 44, 49, 58, 61, 68, 71, 74, 110]. Auch im eigenen Material kam es nach prim/irer Uterusexstirpation nur zweimal (1,5%) und nach Portioamputation in drei F/illen (5,9%) zu einem invasiven Krebsrezidiv. Berficksichtigt man allerdings, dab dutch die Untersuchung mit Stufenserienschnitten in 25-30% ein beginnend invasives Wachstum oder ein Mikrokarzinom gefunden wird [9, 63, 77], so ist dieser Umstand nur auf das besondere Verhalten der beginnend invasiven bzw. kleinen invasiven Krebse zurfickzuffihren, das auch wieder zu eigenen Behandlungsvorstellungen geffihrt hat [23, 52, 55, 69, 81, 91]. Die invasiven Karzinomrezidive dfirften hingegen als Folge der mangelhaften Diagnostik aufzufassen sein, durch die in einzelnen F/illen auch grSl3ere Karzinome nicht entdeckt worden sind.

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E. Holzer

Mit der Ringbiopsie als alleiniger Therapie wurde der erste Versuch unternommen, eine intraepitheliale L~ision durch lokale Ausschneidung zu behandeln. Aus heutiger Sicht konnte der Versuch im Vorhinein nur zu einem Teilerfolg fiihren: Durch die ungfinstige Aufarbeitung der Pr~iparate war trotz der grol3en Zahl von Schnitten keine Aussage fiber das Verhalten der epithelialen Atypien zu den Abtragungsr~indern mSglich. Hinzu kommt, dab eine Abkl~irung hinsichtlich der Epithelverh~iltnisse im Zervikalkanal trotz Kombination des Eingriffes mit einer Zervikalkanalkurettage nur sehr mangelhaft mSglich war. Die unausbleibliche Folge war, dab in 9,7% wieder pr~iinvasive und in 8,1% invasive Ver~inderungen auftraten (Tabelle 7 und 8). Weit wichtiger war aber die Tatsache, dab es in 82,2% gelungen ist, durch lokale Ausschneidung eine Vedinderung zu heilen, die nach heute fiberwiegender Ansicht das obligate Vorstadium des Zervixkrebses ist. Die stark zunehmende Zahl der j~ihrliehen Behandlungsf~ille im Behandlungszeitraum ist in Verbindung mit dem abnehmenden Durchschnittsalter der behandelten Frauen bemerkenswert (Abb. 2). Die in Abbildung 3 und 4 wiedergegebenen Ver~inderungen der Altersmittelwerte und der Altersverteilungen lassen auf epidemiologische Ver~inderungen der Krebserkrankung an der Zervix schliel3en, die gesondert zu untersuchen sind [7, 14, 41]. Die Tatsaehe, dab 45% des derzeitigen Krankengutes j finger als 30 Jahre ist, muf5 zu wichtigen Konsequenzen ffihren. Sie betreffen einerseits die altersm~ige Charakterisierung der BevSlkerungsgruppen, die zur Krebsvorsorgeuntersuchung aufgerufen werden [I, 3, 32, 34, 42, 111]. Andererseits wird der Therapeut heute viel h~iufiger mit der Frage konfrontiert, ob und wieweit die Behandlung unter Berficksichtigung eines noeh nicht abgeschlossenen Familienplanes gemacht werden kann. Die MSglichkeit einer lokalen Behandlung ist daher immer wichtiger geworden. Sie muf3te zu der Entwicklung noch besserer und sichererer Behandlungsverfahren ffihren.

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