Jpn. J. Clin. Immunol., 37(6)468~474(2014)Ⓒ 2014 The Japan Society for Clinical Immunology

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総  説

視神経脊髄炎の最近の話題 宮本勝一

Topics of neuromyelitis optica Katsuichi Miyamoto Department of Neurology, Kinki University School of Medicine (Accepted October 7, 2014) summary Neuromyelitis optica (NMO) has been revealed the difference in the pathology of multiple sclerosis since the anti-aquaporin 4 (AQP4) antibody associated with NMO has been found. The clinical epidemiological study has been reviewed, NMO-related patient number in Japan is estimated to be about 4400 people. The antibody-positive patients against myelinoligodendrocyte glycoprotein (MOG) are present in anti-AQP4 antibody-negative NMO patients. These patients have a characteristic with high frequency of optic neuritis and good response to therapy. In addition, by research in recent years, a new treatment such as anti-IL-6 therapy or anti-complement therapy has been attempted to NMO. Key words    epidemiological study; multiple sclerosis; neuromyelisis optica; tocilizumab; eculizumab 抄  録 視神経脊髄炎(NMO)は,抗アクアポリン 4(AQP4)抗体との関連が見出されて以来,多発性硬化症との病態 の違いが明らかとなった.これにより,新たに臨床疫学調査が実施され,我が国の NMO 関連患者数は約 4400 名 と推計された.抗 AQP4 抗体陰性 NMO の中に myelin-oligodendrocyte glycoprotein(MOG)に対する抗体陽性例が 存在することが報告され,この患者群は視神経炎の頻度が高く,治療反応性が良いことが特徴である.また,近年 の研究成果により,NMO に対する新たな治療法が試みられており,抗 IL-6 療法や抗補体療法など他疾患に臨床応 用されている治療法を用いた難治性 NMO に対する治療が始まっている.

1.はじめに 視 神 経 脊 髄 炎(neuromyelitis optica: NMO) は,

つまり NMO であったことが判明した.本稿では, これまでの知見をもとに NMO について概説し, NMO の最近の話題について紹介する.

視神経炎と横断性脊髄炎を特徴とする免疫性中枢神

2.NMO の診断

経疾患である.NMO は従来,その大半が多発性硬 化症(multiple aslerosis:MS)の亜型である視神経

NMO の診断は 2006 年 Wingerchuk 基準を用いる

脊髄型多発性硬化症(OSMS)に分類されてきた.

ことが多く,1)視神経炎,2)急性脊髄炎,3)以

このため,治療法も MS と同様に行われたが,治療

下の 3 項目のうち 2 項目以上を満たす(① 3 椎体以

効果が乏しいばかりか増悪する例も多く,また経験

上の連続性の脊髄病変,② Paty の脳 MRI 基準を満

的にステロイド薬が有効である症例が多いため,

たさない,③抗 AQP4 抗体陽性),これらすべてを

OSMS は MS とは異なる病態ではないかという議論

満たす症例を NMO と診断する .さらに翌年には

が続いていた .そして 2004 年,米国メイヨーク

NMO spectrum disorders(NMOSD)として,典型的

リニックのグループが,NMO 患者の血清中に抗ア

な NMO に加えて視神経炎(再発性あるいは両眼

クアポリン 4(aquaporin-4: AQP4)抗体が疾患特異

性)や 3 椎体以上の長い脊髄炎のみの症例も同じ病

的に発現することを発表し ,我が国でも検証が行

態の疾患として分類されるようになった .当初,

われたところ,OSMS の大半が抗 AQP4 抗体陽性,

大脳病変は少ないとされたが認めることも稀ではな

1)

2)

3)

4)

く,脳幹や基底核など MS では頻度の少ない部位に 近畿大学医学部神経内科

好発する .また,抗 AQP4 抗体陽性例の中には脳 5)

宮本・視神経脊髄炎の最近の話題

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病変が初発症状である症例や 3 椎体よりも短い脊髄

4.NMO の治療

炎の症例など非典型的な症例も多い . 6)

1.急性期

3.NMO の病態

MS と同様にステロイドパルス療法を行う.症状

抗 AQP4 抗体と NMO の関連が報告されて以来,

の改善が得られない場合は,ステロイドパルス療法

NMO の病態解析が急速に進み,MS が細胞性免疫

を追加するのではなく,血液浄化療法を検討する.

を主体とする脱髄疾患であるのに対して,NMO は

NMO は後遺症を残すような重篤な再発が多いた

液性免疫を主体とするアストロサイト障害の疾患

め,できうる限り速やかに積極的な治療を行なう.

であることが明らかになった .AQP4 はアストロ

血液浄化療法は,単純血漿交換が標準であるが,二

サイト足突起に豊富に存在するため,NMO では抗

重濾過法や血漿吸着法も有効であるため,患者の状

AQP4 抗体が補体活性化を介してアストロサイトを

態に合わせて使い分ける.急性期治療のあとは,再

破壊し,二次的に脱髄が引き起こされる .NMO

発予防治療につなげるため,経口ステロイド薬によ

は MS よりも症状が重い傾向があり,視神経炎は両

る後療法を行う .

7)

8)

10)

側性で重度の視力障害をきたすことが多く(図 1 ), 脊髄病変は 3 椎体以上の長い病変を呈することから

2.再発予防治療

重度の後遺症を残すことも多い(図 2 ).よって,

再発予防治療は,経口ステロイド薬を用いるのが

NMO の急性期は MS 以上に迅速に治療を開始する

一般的で PSL 15−20 mg/日を目安に数か月から半年

必要がある .

間継続したあと,1 mg/月くらいの割合で徐々に減

9)

量し,最終的には 5 mg/日程度の維持量を目指す . 11)

PSL 単 独 で は 再 発 を 抑 制 で き な い 場 合 や PSL の 副作用で継続困難な場合は,アザチオプリン(azathioprine: AZA), シ ク ロ ス ポ リ ン(cyclosporine A: CyA),タクロリムスなどの免疫抑制薬を用いる. 著者らは,PSL 単独では治療不十分であったが免疫 抑制薬を併用することにより再発抑制に成功した症 例を報告している .22 名の患者のうち,AZA は 9 12)

図 1  NMO 視交叉病変 FLAIR 画像にて冠状断面(A)と矢状断面(B)で視交叉 右寄りの高信号(矢印)が描出された.(文献 29 より引用)

図 2  NMO 脊髄病変 A: 胸髄 Th5 から Th11 まで広がる長大病変を認める(矢印) . B: 頚髄 C1 から C6 に至る長大病変を認める(矢印). C: 横断面では脊髄中心管を中心とした病変を認める.い ずれも T2 強調画像. (文献 30 より引用)

日本臨床免疫学会会誌(Vol. 37 No. 6)

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名,CyA は 9 名 で 使 用 さ れ て お り,AZA 併 用 群

フリカ系アメリカ人で 17%,日本人 20−30%,シ

は 使 用 前 の 年 間 再 発 率 が 1.7(1.2−2.7) か ら 0.47

ンガポール人 48%,インド人 10−20%であった .

(0.36−0.59)へ減少し,CyA 併用群は使用前の年間

発症年齢は,小児から高齢者まで幅広く見られるが,

再発率が 2.7(1.8−4.3)から 0.38(0−0.97)へ減少

平均 35−45 歳であり,MS に比べて 10 歳高齢であ

した.いずれも目立った副作用はなかったが,今後

る.性差は,女性に圧倒的に多く,男性の約 10 倍

はより長期間の経過観察が必要である.

である.

14)

PSL と免疫抑制薬の併用療法でも再発を抑制でき

我が国では,2012−13 年に NMO 全国臨床疫学調

ないような難治性 NMO に対する治療法は確立して

査が行われた .患者数は,① NMO 診断基準を満

いない.著者らは,血液浄化療法を定期的に行うこ

たす症例 2090 名,②脊髄病変を欠く NMOSD(①

とで再発を抑制することができた症例を経験した .

以外で再発性あるいは両側同時に発症した視神経炎

症例は 49 歳女性,当初 OSMS と診断され IFNβ を

症例)880 名,③視神経病変を欠く NMOSD(①以

開始したが,すぐに重篤な再発を生じた.その後,

外で 3 椎体以上連続する脊髄病変をきたした急性特

PSL 主体の再発予防治療が試みられたが,血液浄化

発性脊髄炎症例)1030 名,④これら以外で抗 AQP4

療法を要するような重度の再発を繰り返した.再発

抗体陽性症例 370 名と推計され,これらを合算す

は PSL 単独では抑制できず,免疫抑制薬は副作用

ると全国の NMO/NMOSD は約 4400 名となる.同

のため継続できなかったため,やむを得ず定期的に

年の MS 医療受給者証交付件数は 16140 件であるこ

血液浄化療法を行った.その結果,施行前は年間 4

とから,我が国での中枢神経脱髄疾患の約 28%が

回再発していたのが,施行後には年間 2 回に減少し,

NMO/NMOSD であると推定される.

13)

15)

重症度も明らかに軽症化した(図 3 ) . 5.最近の話題 1.NMO の疫学

2.Sero-negative NMO 抗 AQP4 抗体陰性の NMO の存在が知られている が,その中で中枢神経髄鞘蛋白の一種である myelin-

世界保健機関 WHO の報告では,2013 年の NMO

oligodendrocyte glycoprotein(MOG)に対する抗体陽

有病率は人口 10 万人あたり 1 人であり,多い地域

性例が注目されている.MOG は実験的自己免疫性

は日本,台湾,シンガポールなどの東アジア地域で

脊髄炎 EAE を誘導するときに用いる蛋白として有

2.6 人であった.中枢神経脱髄疾患に占める NMO

名であり,MOG 特異的受容体を強制発現させたマ

の割合は欧米白人で 1 − 2 %であるのに対して,ア

ウスは視神経炎を発症することが知られている . 16)

図 3  アフェレシスが再発予防に有効だった症例(自験例) 49 歳の女性.当初 OSMS と診断され IFNβ を開始したが重篤な再発を生じ,その後は PSL 主体の再発予防治療が試みられたが, PSL 単独では抑制できず,免疫抑制薬は副作用のため継続できなかった.そこで,やむを得ず定期的に血液浄化療法を行ったと ころ,施行前は年間 4 回再発していたのが,施行後には年間 2 回に減少し,重症度も軽症化した.

宮本・視神経脊髄炎の最近の話題

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NMO 関連では,抗 MOG 抗体価と重症度との相関

対するモノクローナル抗体であり,慢性関節リウマ

を示す論文が散見されるが ,抗体測定方法の問題

チやキャッスルマン病に対する治療薬として臨床

もあり,一定の見解が得られていなかった.Sato ら

応用されている.IL-6 は NMO の病態に密接に関与

は,cell based assay を用いて抗 MOG 抗体を測定す

しており,髄液中 IL-6 は,低値の NMO は高値の

ることによって,同抗体陽性 NMOSD は抗 AQP4

NMO に比べて臨床症状の改善度が良好であること

抗体陽性 NMOSD と比較して若年で男性に多く,

が明らかにされ,予後を予測する因子として注目さ

両側視神経炎を含む視神経炎の発症頻度が高く,

れている .また plasmablasts が抗 AQP4 抗体を産

脊髄炎では胸腰髄病変が多いことを報告した .抗

生することが明らかになり,その生存や抗 AQP4 抗

MOG 抗体陽性 NMOSD は,治療反応性がよく予後

体産生に IL-6 が関与していることから,抗 AQP4

良好で,単相性の経過であることから急性散在性脳

抗体産生の抑制治療として plasmablasts を標的とし

脊髄炎と似た病態が推察されている.

た IL-6 阻害療法が注目されるようになった .図 4

17)

18)

22)

2)

は,難治性 NMO の再発予防に対するトシリズマブ 3.新規治療法(分子標的薬)

臨床治験の経過である. 7 症例とも,トシリズマブ

1)リツキシマブ

開始後に再発回数は激減している .また,作用機 23)

リ ツ キ シ マ ブ は,B 細 胞 表 面 に 発 現 し て い る

序は不明であるが,トシリズマブ開始後に痛みの程

CD20 に対するモノクローナル抗体であり,投与に

度が明らかに軽減しており,本薬剤の大きな利点で

よって末梢血 B 細胞が除去される.NMO に対して

あると言える.

は,液性免疫を抑制することによって病態が沈静化 されるものと考えられている .しかし,抗 AQP4 19)

3)エクリズマブ

抗体価の高い症例では効果不十分となる傾向があ

NMO は制御不能な活性化補体がアストロサイト

り ,さらにはリツキシマブ投与により増悪する症

の破壊に関与することが明らかになっている .

例も報告されているため ,その適応を判断するの

NMO 患者では慢性的に補体が活性化しており,現

は難しい.

時点では予測不能の何らかのきっかけで,中枢神

20)

21)

24)

経系に重度の損傷を生じると考えられている .エ 25)

クリズマブ(ソリリス )は,補体 C5 に対する遺 ®

2)トシリズマブ トシリズマブ(アクテムラ )は,IL-6 受容体に ®

伝子組み換えヒト化モノクローナル抗体製剤であ

図 4  NMO に対するトシリズマブの治験結果 難治性 NMO の再発予防に対するトシリズマブ(TCZ)臨床治験の経過である. 7 症例とも,トシリズマブ開始後に再発回数は激減している. (文献 23 より引用)

日本臨床免疫学会会誌(Vol. 37 No. 6)

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り,C5 の開裂による C5a と C5b の産生を完全に阻

/年だったのが,治療開始後は 0 回/年と著しく低

害し,終末補体活性を効果的に抑制する .本薬剤

下した(図 5 ).

26)

は,発作性夜間ヘモグロビン尿症や非典型溶血性尿

我が国では,NMO を対象とした第Ⅲ相国際共同

毒症症候群に対する治療薬として,我が国でも承認

治験が始まっている.ランダム化プラセボ対照二重

を受けている.

盲検多施設共同臨床試験であり,初回再発までの期

米国では,再発性 NMO に対するオープンラベル

間および再発リスク低下に基づき,エクリズマブの

臨床治験が行われ,再発頻度の有意な低下が認めら

有効性をプラセボと比較評価することを主要目的と

れた .治療開始後 12 か月間で 14 例中 12 例は再

している(表 1 ).エクリズマブは,終末補体複合

発がなく,残りの 2 例は再発したがステロイドパル

体 C5b−9 の生成を抑制するため,特に莢膜形成細

ス療法で軽快した.治療前の平均年間再発率は 3 回

菌(髄膜炎菌,肺炎球菌,インフルエンザ菌など)

27)

図 5  NMO に対するエクリズマブの治験結果 エクリズマブ治療開始後 12ヵ月間で 14 例中 12 例は発作がなく,治療開始前と比較して明らかに再発が抑制された. 治療前の平均年間再発率は 3 回/年だったのが,治療開始後は 0 回/年と著しく低下した. (文献 27 より引用) 表 1  NMO を対象としたエクリズマブ国際共同治験 治験名

エクリズマブの再発性視神経脊髄炎(NMO)患者に対する安全性と有効性を評価するためのランダム化, プラセボ対照,二重盲検,多施設共同臨床試験(治験記号:ECU-NMO-301)

開発相

第Ⅲ相(国際共同治験)

主要目的

再発性 NMO 患者を対象に,治験開始後の初回再発までの期間および再発リスク低下について,エクリズマ ブの有効性,安全性をプラセボと比較評価する.

治験薬名

エクリズマブ(Eculizumab)(静脈内投与)

主な選択基準

1. Wingerchuk 2006 年の基準で NMO,または Wingerchuk 2007 年の基準で NMO スペクトル障害と診断され た患者 2. 血清 NMO-IgG 陽性 3. 再発が,スクリーニング前過去 12 カ月間に 2 回以上認められた患者,または過去 24 カ月間に 3 回以上認 められ,かつ,そのうち少なくとも 1 回はスクリーニング来院前の 12 カ月以内に認められた患者 その他,ステロイド剤を含む免疫抑制剤の使用については,特に制限はない.(治験参加時に NMO 治療 に免疫抑制剤を服用している場合は治験中も継続) .

日本神経免疫学会 HP より抜粋

宮本・視神経脊髄炎の最近の話題

による感染症に罹患しやすくなる.特に髄膜炎菌感 染症は米国で死亡例が報告されているため,初回投 与前にワクチンの予防接種を行うように勧告されて いる . 28)

6.おわりに NMO は MS と臨床症状が類似しているが,異な る病態であることが明らかになり,それに伴い治療 法の開発が進み,新しい治療標的に対する治療薬が 続々と登場している.これらは他の自己免疫疾患で 臨床応用されている薬剤であるため,ある一定以上 の安全性が確認されているが,長期使用による使用 実績は不十分であるため,十分な注意を払いながら 継続する必要がある. NMO の病態解析や新規治療法確立を進める上で 重要な役割を果たすのが疾患動物モデルであるが, 現時点で NMO の病態を忠実に再現しているモデル はない.今後の NMO の研究発展のためには,動物 モデルの開発も求められる. 文   献 1) Warabi, Y., et al.: Interferon beta-1b exacerbates multiple sclerosis with severe optic nerve and spinal cord demyelination. J Neurol Sci. 252: 57⊖ 61, 2007. 2) Chihara, N., et al.: Interleukin 6 signaling promotes anti-aquaporin 4 autoantibody production from plasmablasts in neuromyelitis optica. Proc Natl Acad Sci U S A. 108: 3701⊖3706, 2011. 3) Wingerchuk, D.M., et al.: Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology. 66: 1485⊖ 1489, 2006. 4) Wingerchuk, D.M., et al.: The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol. 6: 805⊖815, 2007. 5) Kitley, J., et al.: Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain. 135: 1834⊖ 1849, 2012. 6) Sato, D.K., et al.: Aquaporin-4 antibody-positive cases beyond current diagnostic criteria for NMO spectrum disorders. Neurology. 80: 2210⊖2216, 2013. 7) 宮本勝一:視神経脊髄炎(NMO)の病態.多 発性硬化症(MS)の診断のすべて .(診断と 治療社)164⊖169, 2012. 8) Fujihara, K.: Neuromyelitis optica and astrocytic damage in its pathogenesis. J Neurol Sci. 306: 183⊖

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日本臨床免疫学会会誌(Vol. 37 No. 6)

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[Topics of neuromyelitis optica].

Neuromyelitis optica (NMO) has been revealed the difference in the pathology of multiple sclerosis since the anti-aquaporin 4 (AQP4) antibody associat...
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