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Thrombolytische Therapie einer Lungenarterienembolie in der Frühschwangerschaft mit rekombinantem Gewebe-Plasminogen-Aktivator* E. S eifried I , A. Gabe/mann I, D. Ellbriick 1 und A. Sc hmidt 1 Abteilungen Inner e Medizin 11I ' und IV' . Medizinische Universitäts klinik und Poliklinik. Ulm

Einleitu ng

Es wir d über die erfolgreiche Anwe ndung eines fibrinspezifischen Plasminogenaktivators (rt-PA) zur Fibrinolyset hera pie bei ein er Patientin mit hämodynami sch relevan ter Lungen arter ienem bolie im klinischen Stadiu m []] in der 11. Schwangersc haftswoche ber ichtet. Initia l wur de n 20 mg rt-PA über 20 Minuten intr aven ös vera bre icht, gefolgt von 2 weiteren Gaben von 20 mg in de n folgend en 8 Stunden. 24 Stun den nach Lysebegin n ze igte sich eine deutliche Bess erung des klinischen Bildes sowie der hä modyna mischen Param eter. Blutun gskomp likat ion en wurden nicht beob achtet. Die Gra vidität konnte erha lten werden . Zur Sekundärprophylaxe wurd e ein nied ermol ekula res Ileparinpräp arat eingesetzt. Der weitere Schwa ngers chaftsverlauf verlief ohne we ite re thromboembolische Komplik ationen . Thrombolyti c Therapy of Massi ve Pulmonary Em bolism in Ea r ly Pr egnancy with Recombinant Tissu eType Pla sminogen Activa to r We rep ort on successful thro mbolytic trea tment of mass ive pulm onary embolism in a patient in ea rly pr egnancy with recombinant tissuo-type plasminogen act ivator (rt·PA). Therapy was sta rte d with 20 mg rt-PA intrave nously over 20 minutes, followed by two furth er infusions of 20 mg rt·PAwithin the noxt 8 hours . C1inical symptoms and ha emod ynami c param eters improv ed 24 hours after initiation of ther ap y, No bleed ing complications were obs erv ed a nd the foet us was not a ffected. Furt her thromboemboli c episodes could be prevented by anticoagulatio n with low molecula r weight hep arin up to full term norm al delivery.

Geburts h. u. Frau enheilk . 51 (1991 ) 655-658 © Georg Thie me Verlag Stuttgart . New Yor k

Die Lungen arteri enembolie in der Schwangers chaft ist eine der Ilau ptursachen maternaler Morbid ität und Mortalität. Die Inzidenz dokumentierter Lungenarterienembolien liegt bei 0.09 % (0). Die Ther apie gesta ltet sich schw ier ig. da neb en der Forderung nach einer a däquaten Beha ndlung für die Mutter die Risiken einer aggress iven Ther api e für den Föten berücksichtigt werden müssen . Die thro mbo lytische Therap ie wird wä hr end der Schwa ngers cha ft wegen zu befürcht ender Blutu ngsko mplikationen mit größter Zurückhaltung und nu r bei vita ler Indikation für die Mutte r eingesetzt. Die Anwendun g flhr inolytischer Substan zen muß da her in jedem Einzplrall geprüft werd en . Wir beri chten im folgenden hr-r die erfolgreic he Behand lung einer Patientin mit Lungen a rterienembolie in der Früh schwan gerschaft mit rekomb inan tem Gewebe-Plasmin ogen-Aktivator. ü

Fallbe richt Eine 30jä hrige Patien tin , Grav ida 3. Para 2 wu rde in der 11 . Schwa nge rsc haftswoche nach a kut a ufgetr eten en thor akalen Schmerze n mit Dyspn oe, Tachykard ie und den klinisc he n Zeiche n eines Präkollaps notfallm ä ßig stationä r eingewiese n. 10 Tage zuvor war erst mals eine Dyspn oe verbunde n mit Husten und atemabhä ngigen Schm er zen a ufgetreten. Im weiter en Verlauf kam es zur Entwicklung fieberh after Temperature n, die unt er der Verdachtsd iagnose einer Pneumonie a ntibiotisc h anbeh and elt wurden . Bei Aufna hme bestand eine ausgeprägte Ruhedyspno e mit einer Atemfreque nz von 30/ min und eine m Blutdruck von 110/80 mm Hg. Die Auskultation von Herz un d Lunge wa r bis a uf ein links basa l abgeschwächtes Atemgerä usch una uffällig. Das Abdomen zeigte einen gra viden Uterus in loco typico. Klinisch ergab sich kein Hinweis auf eine BeinBeckenve nent hro mbose. Deutliche Zeiche n einer akuten Rechts her zbelast ung ze igte die Röntgent horaxa ufnahm e mit eine m prom inen tem Pulmonalisseg ment und das EKG mit eine m SIQIII-Typ bei einer Sinustachyka rdi e von 16 1/ min . Der rechte Ventrikel war echoka rdiogra phisch stark dilati ert und in se ine r Funkt ion bei pa rado xer Sept umbeweglichk eit erhe blich eingeschrä nkt. Die Blutgasan a lyse ergab bei Raumluft eine respirat oris che Alka lose mit eine m pH von 7,4 5. peo, 28 mmHg. PO, 65 mmHg und einem BE

• Herrn Prof. Dr. /I. /Ieimpel zu m 60 . Geburtstag gewidmet

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Zusammenfassung

Geburtsil. u. Frau enileilk. 5/ (/99/)

E. Seifrietl. 11. Gabe/mann . lJ. Ellbriick: und 11. Schmidt

mmHG , mm Gr ö ße re cht er Ve ntrikel

50

40

30

20

10

O -+---,-

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24

12

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48

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72

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84

96

40

44

Stunden

- -

m it t le re PAP

-+-

G röße re Ven trikel

Abb. l Verlauf des pulmonalarteriellen MitteIdrucks und derGröße desrechten Ventrikels während und nach der Lysetherapie mit rt-PA. (--e-- mittleren PAp, -+- Größe des rechten Ventrikels. je 20 mg rt-PA i. v. über20 Min.)

E/ml

12

16

20

24

28

32

Woch en

- .- Anti -Faktor- Xa-E /ml

- 2. 1. Die Pulmonalarteri endrü cke waren mit systolisch 38. diastolisch 21 und eine m Mitteldruck von 28 mmHg deut lich er höht. Wegen der a kute n Gefä hrdung der Patientin wurd e unm ittelb ar na ch Dia gnos est eIlun g eine Lyseth erapi e mit dem fibrin sp ezifisch wir ksa me n re kombina nte m Gewe be- Plas minogen-Aktivato r (rt-PA, Actilyse®) eingeleitet. Insgesa mt wurden 60 mg übe r 8 Stunde n vera bre icht. Um die Schwangersch aft möglichst weni g zu gefährde n, wurd en niedrige Einze ldose n vonj e 20 mg gewä hlt und der jew eilige Behand lun gserfo lg kontinuierli ch klinisch und durch Reg istri erung der Pulmon alarteri endru ckwerte kon trolliert.

36

Abb.2 Verlauf der Heparinspiegel (Anti-FaktorXa-Einheiten/ ml Plasma) unter der Sekundärprophylaxe mit niedermolekularem Heparin (Fragmin®) in einer Dosierung von 7500-10000 IE/ die. Die Blutabnahme erfolgte jeweils 3- 4 Std. nach subkutaner lruektion.

Par allel wurde n 30 000 IE lIep arin/24 Std. intravenö s ve ra bre icht. 3 Stunden nach Beginn der Lysetherap ie zeigte sich ein de utliche r Rückgang des systo lisehen Pulmon alarter iendru ckwertes (PAP) auf 26 mmH g. des dia stolischen a uf 13 mmH g und des Mitteldru ckes auf 19 mmll g (Abb , 1). Gleichze itig verbesse rte sich der klinische Zusta nd der Patientin kontinuierli ch . 2 Tage nach Lyse lagen die PAP-Werte mit 24/ 10/1 7 mmllg im Nor mbereich . Die ec ho ka rdiographisch nachw eis ba re Dilat ation des recht en Ventrikels hatt e sich nach 4 Tagen norm al isiert. Die Zeichen der Hechtsh erzb elastun g im EKG hatten s ich ebenfalls vollständig zurückge bilde t. Im Verl auf der thro mbolytisc he n The ra pie und in der Folgeze it wurde n keinerlei Komplikation en beobachtet. Zu kein em Zeitpunkt tra t eine Blutung a uf. Sono graph isch bes tand we ite r hin eine intakt e Gra vidität.

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Thrombotutische Therapie einer l.unqenurterienembolie in der Frühschwa ngerschaf t

Diskussion Die Therapie der Lunge na rte riene mbolie in der Schwa ngerschaft ist schwi eri g. da neben den Risiken eine r aggr ess iven Therapie für die Mutte r auch das Risiko für die Gra vid ität berücksichtigt werd en mu ß. Klinische Erfa hrungsberichte zur Thro mb olyseth erap ie in der Schwa ngersc haft liegen bish er nur a us Einze lfallberichte n vor (1. 2. 3, 9. 10): Pro spektive ra ndo misierte Studien fehlen. Die gute n Erfa hrunge n a us der Throm bolyseth e ra pie des a kute n Myokard infarktes führe n zunehmend auch zu r Anwe ndu ng von Throm bolytika in der Beha ndlun g der Lungen ur terienornbulle, für die heu te im Stad ium 111 und IV die Gabe von Th ro mbolytika e ine a llge me in ' a nerkannte th er ap eut ische Stra tegie ist. Größ ere klinische Erfahrunge n liegen bish er mit Urokin as e und Stre pto kinase vor. deren Wirksam keit in bezug a uf die schnelle Ve rbesseru ng der Lungen perfusion und lIä modynam ik derj eni gen eine r Hep arin beh a ndlung überl egen ist (12). Mit rt-PA st eht ein fibrin sp ezifisches Thrombolyti kum zur Verfügung. für das in de r Therapie der Lungenarter ienembo lie a ufgru nd se ine r hoh en Fibrinafflnit ät und schnellen thrombo lytisc he n Wirksa mkeit eine hohe Hekanalisations ra te gezeigt werd en konnte. In ersten Stud ien zur Th er ap ie der Lunge narte riene mboli e wu rde über eine gute klinische Effektivität bei geringe n Nebenwirkungen boric htet (6. 13, 14). Vo r allem die ge ringe syste mische Wirkung a uf das lIä mostasesystem und die schne lle throm bolytische Wirksa mkeit hab en in dies em Fall zur Entsc heidung für rt-PA a ls Th romb olytikum geführt, um ins besondere die Grav idität wä hr end der Lyset herap ie eine r möglichst ge ringe n Gefä hr dung a uszusetze n. Die Diag nost ik der Lunge na rter ienem bolie in der Schwa nge rscha ft gesta ltet sich sc hwierig. da zwische n der Diagn oses icheru ng zur Ther ap ieen tstehung und dem Ris iko eine r fetalen Gefäh rd ung a bgewoge n werd en muß . Die rad iologischen Verfahren der digitalen Subtraktionsa ngiograp hie und Lungenperfu s ionsszin tigrap hie bein ha lten ein für den r öten nur schwe r absc hätzba res Strah le nexpositionsrisiko. Auch bei so rgfä ltigem Vo rge hen liegt die fetale Strah lenbelastun g zur Diag nos e der Lungen a rte riene mbolie bei 0.05 rad un d zu r Diagnose de r tiefen Beinve ne nt hro mbose bei 0.5 rad (5). Da im vorliegenden Fall die Diagn ose a nhand der Anamnese. der klinischen Befun de und der Kreisla ufpa ra meter eindeut ig gestellt

werden konn te und ein schneller Thera piebeginn notw endig war, wurde a uf eine weiterführ en de Diag nostik verzichtet. Die Seku ndä rpro phylaxe na ch stattge habtem thro mboembo lischem Ere ignis ist für den behand elnden Arzt ein weiteres Pro blem. Ora le Antikoagulanzi en vom Cuma rintyp bes itzen insbesondere im er ste n Trime non eine ter atogene Wirkung (4). Konventio nelle Hepa rinp räpara te mü ssen 3x täglic h subkuta n a ppliziert werde n u nd ste llen für die schwan ger e Frau eine erhe bliche Belastung dar. In Anlehnung a n Einze lfallberichte a nde rer Auto ren bei Schwa nge ren und eigene Erfahrunge n bei über 50 Patienten mit thro mboembo lische n Erk ra nkungen wu rde ein nieder molekulares Hep arinpräp arat Wragmin®) gege ben. Ein wesen tlicher Vort eil der niederm olekul aren Hepa rinprä pa rate besteht in de r besse ren Pra ktika bilität durch die nur einma l täg lich notwendige subkuta ne Applikati on. Die klinische Siche rhe it in der Th rombosep roph ylaxe in der Sch wa ngerschaft ist nach den bis jetzt vorliege nden Dat en (8) gegenüber den un fra ktion ier ten Hepari npr ä paraten a ls gleichwertig einzustufen. Für heide Hep arinpr äp a ra te konnten aufgrund der fehlend en Plazentapassage kein e fetalen Nebe nwirkungen gezeigt werden (4). In der a ngewa ndte n Dosie rung von 7500- 10000 JE pr o Tag lagen die Hepa rin spiegel mit 0 ,1-0.3 Ant i-Fa ktor-Xa-El nheiten/ ml im therapeutisc h a ngestre bte n Ber eich (7). Der weitere Verla uf wä hre nd der Schwange rsc haft. Geburt und de r Postp a rtalph ase wa r kom plikatio nslos. Der pos itive klinisc he Verlau f dieser Pati entin zeigt. daß hä modynami sch relevante Lung enarterie nembo lien a uch in de r Frü hsc hwangersc haft thro mbolytisch therap iert we rden könne n. Die Indik at ion zu einer Lyse mu ß sehr eng gest ellt und im Einze lfall sorgfältig abg ewoge n werd en. Der Einsatz des fibrinspezifischen Geweb ePlasminogen-Akt tvato rs bietet de n Vorteil. daß eine schnelle Auflösun g des th rombotischen Mate ria ls und damit eine frü he klinisc he Besseru ng möglich ist. Eine schne lle Stabilisi eru ng der Kreis laufparameter und Wiederh erstellung einer ausreichenden Sauerstoffsättigun g ist für den Erha lt der Schwangersc haft eine wich tige Voraussetzu ng. Um möglichst keine Blutu ngsko mp likationen hervorzu rufen wu rd e in Abwe ichung der bishe r vor a llem von Gold haber et al. un d anderen Autore n pub lizierte n Dosis nu r insgesamt 60 mg rt-PA a ppliziert. Zumindest bei unserer Patien tin kon nte mit dieser Dosis eine wi rksa me Thrombo lyse der vita l bedro hlichen Lun genarterien embolie erre icht wer den. Mit dem niederm olekula re n Hepa rin pr äpa ra t kon nte ein siche re r Schutz der Rez idivthrorn boem bolien gewähr t we rde n.

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Die Kontrolle der Gerinnungsparam eter mit Quickw er t. Thro mbinze it und Fibr inogen ze igte unt er der fibr inolytischen Beh and lun g nur geringfüg ige Schwa nkunge n. Die pa rtielle Thro mboplasti nze it wa r a ls Folge der Heparingab e a uf durchschn ittlich me hr a ls 60 Sek. verlä nge rt. Nach kontinu ierli cher hochd osierter lIeparin ga be wurde 7 Tage nach Beend igun g der Lyse auf ein niedermolekulares Hepa rinp räp arat (rrag min®) in eine r Dosieru ng von 7500 Anti-Fakto r-Xa-Elnheit en s.c. als Sek undärprophylaxe umgest ellt. Der gesa mte Schwange rschaftsverlau f blieb kom plikations los. Un mittelb ar pr ä partal wur den 2500 JE su bku ta n vera bre icht. Die Peri partal phase verlief ohne einen thromboembolischen Zwisc he nfall.

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Geburtsh. u. Frauenh eilk . 51 (1991)

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E. S eifrie tl, A. Gabe/mann. D. Ellbrück und A. Sc hmi dt

Priti-Doz. Dr. Erhard Se ifried Sekt ion Hämostaseologie Medi zini sch e Universitä ts klinik Hobert-Ko ch-Straße 8 7900 Ulm (Donau)

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