Deutsche Medizinische Wochensdsrift
Meuret: Therapie der Sarkome
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
308
Ob ers ich ten
Dtsch. med. Wschr. 103 (1978), 308-313 Q Georg Thieme Verlag, Stuttgart
G. Meuret
Therapie der Sarkome
Medizinische Klinik des St. Elisabethen-Krankenhauses, Ravensburg
Die Sarkome umfassen viele Tumorarten, bedingt durch die Vielzahl mesenchymaler Zellen, von denen sie sich ableiten. Sie lassen sich grob in zwei Gruppen einteilen: Sarkome der Weichteile und Sarkome des Knochens bzw. des Knorpels. Sarkome kommen in jedem Lebensalter vor, am häufigsten jedoch beim Kind und Jugendlichen. Insgesamt machen die Sarkome nur etwa 2% der Malignome aus. Die Weichteilsarkome werden in etwa 50 Unterklassen eingeteilt. Sie machen etwa 1% aller Malignome und 6% der Malignome vor dem 25. Lebensjahr aus. 0012-0472/78 0217
- 0308
$ 03.00
© 1978 Georg
Tabelle 1 gibt einen Oberblick über die Häufigkeit der wichtigsten Weichteilsarkome. Auffallend ist die hohe Zahl histogenetisch nicht differenzierbarer Sarkome. Die Gruppe der primären Knochensarkome und der Knorpelsarkome macht, wie die der Weichteilsarkome, etwa 1% aller Malignome aus. Diese Sarkome leiten sich entweder vom knochenbildenden Mesenchym ab, wie die osteogenen Sarkome und die periostalen Sarkome, oder vom hyalinen Knorpel wie die Çhondrosarkome, oder vom nicht knochenbildenden Mesenchym des Knochens wie die Fibrosarkome, Liposarkome und
Thieme Publishers
Meutet: Therapie der Sarkome
Nr. 7, 17. Februar 1978, 103. Jg.
Tab. 1. Klassifikation der Weichteilsarkome (33)
Liposarkom
Fettgewebe
23
Fibrosarkom
Fasergewebe
21
Rhabdomyosarkom
quergestreifte Muskulatur
14
Leiomyosarkom
glatte Muskulatur
S
SynovialzellSarkom
Synovialis
7
Angiosarkom
Blutgefäße
2
Kaposi-Sarkorn
Blutgefäße
2
Myxom
undifferenziertes Mesenchym
4
Mesenchymom
undifferenziertes Mesenchym
S
undifferenzierte Sarkome
9
?
das Ewing-Sarkom. Das Prädilektionsalter çler osteogenen Sarkome und des Ewing-Sarkoms liegt zwischen der ersten und zweiten Dekade; andere Typen von Knochensarkomen kommen vorwiegend im späteren Lebensalter vor (Tabelle 2). Tab. 2. Prädilektionsalter primärer Knochensarkome und der Sarkome des Knorpelgewebes (51)
Tumor osteogenes Sarkom periostales Sarkom
Chondrosarkom Ewing-Sarkom Fibro- und Lipo-Sarkom
Prädilektionsalter (Jahre) 10-20
20-40 50-60 10-20 30-40
Die Sarkome wachsen oft lange Zeit asymptomatisch. Sie werden daher häufig erst dann erkannt, wenn sie
bereits das Nachbargewebe verdrängen oder infiltrieren, oder wenn bereits Metastasen vorliegen. Nach der Entfernung des operablen Primärtumors liegen bei einem hohen Anteil der Patienten klinisch nicht nachweisbare Mikrometastasen vor, die ohne eine systemische Chemotherapie innerhalb der ersten 1-2 Jahre nach der Operation zum Tode führen. Beim osteogenen Sarkom (29), beim Ewing-Sarkom (10, 44) und beim Rhabdomyosarkom (35) muß bereits zum Zeitpunkt der Diagnose in etwa 80% der Fälle mit Mikrometastasen gerechnet werden. Die Therapieforschung ist bei Sarkomen durch die Seltenheit dieser Tumoren und durch die große Zahl der histologischen Untergruppen erschwert. Daher ist meist die Zahl der untersuchten Patienten klein (48, 49); oft werden keine randomisierten Kontrollgruppen geführt, so daß nur Vergleiche mit historischen Gruppen möglich sind. Das führt zu widersprüchlichen Einzelergebnissen und zu Schwierigkeiten der Wertung.
Die Diagnostik und Therapie der Sarkome ist eine interdisziplinäre Aufgabe, die vor allem den Chirurgen, den Radiologen, den Pathologen, den Pädiater und den Internisten mit einbezieht. Im allgemeinen wird der Primärtumor zuerst chirurgisch entfernt. Bei großen Primärtumoren läßt sich durch eine primäre Radiound Chemotherapie der Verlust an funktionstüchtigem Gewebe bei einer dann sekundären Tumorexzision verringern. Bei dem meist von vornherein generalisierten Ewing-Sarkom wird lediglich eine Biopsie entnommen. Nicht sicher im gesunden Gewebe exzidierte Primärherde, inoperable Läsionen und der gesamte vom Ewing-Sarkom befallene Knochen, werden mit hohen Herddosen (4000-8000 Rad*) bestrahlt. Beim osteogenen Sarkom, Ewing-Sarkom und Rhabdomyosarkom erfolgt kurz nach der Operation häufig gleichzeitig der Einsatz der Radiotherapie und dr Chemotherapie. Bei Patienten, die nach der Lokalbehandlung des Primärherdes keine Krankheitszeichen aufweisen, zielt die systemische Chemotherapie auf die Vernichtung der mit großer Wahrscheinlichkeit vorliegenden Mikrometastasen ab. Durch diese prophylaktische oder »adjuvante« Chemotherapie stieg die Uberlebensrate bei den genannten drei Sarkomtypen von etwa 20% auf 70% an. Aufgrund dieser Erfolge kann in bestimmten Situationen auch bei anderen Sarkomen eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden, bwohl zur Zeit noch keine Unterlagen über ihre Wirksamkeit vorliegen. Bei metastasierenden Sarkomen wird nach der Flxzision des Primärtumors immer eine Chemotherapie durchgeführt.
Chemotherapie Sarkome sprechen unterschiedlich auf die Chemotherapie an. Das Ewing-Sarkom und das Rhabdomyosarkom besitzen eine relativ hohe Zytostatika-Empfindlichkeit. Auf der anderen Seite ist die Ansprechbarkeit des Chondrosarkoms gering; das könnte mit der geringen Vaskularisation dieses Tumors in Zusammenhang stehen. Beim Ewing-Sarkom und beim Rhabdomyosarkom können mit verschiedenen Zytostatika hohe Remissionsraten erzielt werden; andere Sarkomtypen sprechen auf Doxorubicin (Adriblastin®) besonders gut an. Dieser Substanz kommt in der Sarkomtherapie eine besonders wichtige Rolle zu: bei Monotherapie besitzt Doxorubicin für alle Sarkomtypen das größte Wirkungsspektrum und die höchste Wirksamkeit; außerdem bewirkt es manchmal Remissionen bei Sarkomen, die sich gegen Monotherapie oder Kombinationstherapie mit anderen Substanzen als refraktär verhielten. Außer Doxorubicm zeigten auch Dacarbazin, Methotrexat in hoher Dosierung, Dactinomycin, Cyclophosphamid (7) und Vincristin therapeutische Effekte. In der Monotherapie wurden lediglich Doxorubicin (3, 15), Dacarbazin (16) und Methotrexat in hoher Dosierung (11, 21) eingehender geprüft. In Tabelle 3 sind die mit der Dacarbazin-Monotherapie bei Sarkomen erzielten Gesamtremissionsraten *
1
rd =
1O
J.
kg'
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Allgemeine therapeutische Strategie
Inlnz
Histogenese
Tumor
309
Deutsche Medizinische Wochensdsrift
Meuret: Therapie der Sarkome
aufgeführt. Sie umfassen die Summen der Teilrernissionen (Tumorverkleinerung um mehr als 50%) und der Voliremissionen (Verschwinden aller Krankheitszeichen). Die durchschnittliche Ges amtremissionsrate lag bei 18%. Tab. 3. Dacarbazin-Monotherapie (16)
Tumor
Falizahi
Teil- und Voliremission (°/o)
bei jedem Sarkomtyp eindeutig überlegen ist, wurde bisher nicht erbracht. Das ist möglicherweise darauf zurückzuführen, daß Doxorubicin gegenüber Sarkomen, mit Ausnahme des Ewing-Sarkoms (Tabelle S), eine erheblich höhere Wirksamkeit besitzt als andere Zytostatika. Die vorliegenden Studien mit der Kombinations-Chemotherapie zeigen lediglich eine gewisse Tendenz zur Zunahme der Remissionsrate und zur Verlängerung der Remissionsdauer. Tab. 5. Zytostatische Monotherapie beim nietastasierenden EwingSarkom
Kaposi-Sarkom
10
50
Leiomyosarkom
24
25
6
18
13
15
7
14
Cyclophosphamid
osteogenes Sarkom
14
14
Fibrosarkom
18
6
undifferenzierte Sarkome
Rhabdomyosarkom Liposarkom
Gesamt
18
Wesentlich bessere Ergebnisse wurden mit der Doxorubicin-Monotherapie erzielt. Während bei Dacarbazin nur etwa ein Fünftel der Fälle ansprach, waren es bei Doxorubicin etwa die Hälfte. Bei der in Tabelle 4 zusammengefaßten Studie ergaben sich beim Ewing-Sarkorn ungewöhnlich niedrige Rernissionsraten. Das wird von den Autoren auf das fortgeschrittene Erkrankungsstadium der untersuchten Patienten zurückgeführt. In anderen Studien wurden beim Ewing-Sarkom mit Doxorubicin Remissionsraten von über 50% erzielt (34). Tab. 4. Doxorubicirs-Monotherapie (15) FalizahI
Teil- und Voliremission (°Io)
Angiosarkom
35
57
Synovialzell-Sarkom
29
56
Rhabdomyosarkorn
69
SS
Fibrosarkom
90
51
147
50
Tumor
Leiomyosarkom
Fallzahl
Teil- und Vollremission
13 11
54 64
Haggard (17) Samuels, Howe (47)
Vincristin
S
20
Sutow et al. (50)
Carmustin
12
41
Palma et al. (36)
Mithramycin
5
40
Kofman et aI. (26)
Doxorubicin
11
55
Oldham, Pomeroy (34)
Zytostatikum
Naheliegend war der kombinierte Einsatz von Doxorubicin und Dacarbazin (15). In dieser Studie ergab sich eine ähnliche Remissionsrate wie bei Doxorubicin-Monotherapie; die Remissionsdauer bei den Patienten, bei denen Teil- oder Voliremissionen erzielt wurden (»Responders«, Tabelle 6), nahm jedoch etwas zu. Durch den Zusatz von Vincristin zu der DoxorubicinDacarbazin-Kombination änderten sich die Ergebnisse nicht wesentlich (Tabelle 6). Der zusätzliche Einsatz von Cyclophosphamid als viertem Zytostatikurn in der Doxorubicin-Dacarbazin-Vincristin-Kombination scheint zu einer Verbesserung der Rernissionsrate beizutragen. Der Austausch von Dacarbazin in dieser Vierer-Kombination zugunsten von Dactinomycin bewirkte keine Veränderung der Resultate. Tab. 6. Doxorubicin(Adriblastin&)Monotherapie und Kombinations-Chemotherapie bei Sarkomen (konsekutive, nicht randomisierte Studien) (15)
Therapie*
71
49
undifferenzierte Sarkome
76
47
ADM
Neurofibrosarkom
50
44
Mesotheliom
36
33
ADM
osteogenes Sarkom
87
32
Ewing-Sarkom
15
27
Chondrosarkom
29
17
46
Ein Beweis, der zwingend zeigt, daß die Kombinations-Chemotherapie der Doxorubicin-Monotherapie
Fall zahl
Voll- und Teilremission (e/o)
Uberlebenszeit (Mittel: Monate) alle
Patienten
Liposarkom
Gesamt
Autoren
49
31
6
ADM+DTIC
218
42
10
+ DTIC + VCR ADM + DTIC + VCR+CYT ADM + Actino +
107
42
-
-
136
55
-
-
96
50
-
-
VCR+CYT *
»Responders«
ADM = Adriamycin, VCR Vincristin, CYT phamid, Actino = Actinomycin D (Dactinomycin)
8
16+
=
Cyclophos-
Beim kindlichen Rhabdomyosarkom wurden mit der Vincristin-Dactinomycin-Cyclophosphamid-Kombi-
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
3 lO
Meuret: Therapie der Sarkome
Nr. 7, 17. Februar 1978, 103. 3g.
42, 54).
Osteogene Sarkome Auch wenn die Patienten zum Zeitpunkt der Exstirpation des Primärtumors keine Metastasen zeigen, stirbt dennoch jeder zweite innerhalb von etwa 8 Monaten an Lungenmetastasen; 77%-95% sterben innerhalb von S Jahren, meist an der metastasenbedingten Lungeninsuffizienz (12, 18, 29). Es ist also wahrscheinlich, daß bei etwa 80% der Patienten nach der Entfernung des Primärtumors trotz des Fehlens klinisch manifester Metastasen eine Mikrometastasierung vorliegt. Um Lokairezidive zu vermeiden, werden die Läsionen weit im gesunden Gewebe operativ entfernt. Bei Tumoren an den Extremitäten wird eine Amputation durchgeführt. Inoperable Läsionen wer4en mit Herddosen von mindestens 6000 Rad bestrahlt (18). Die
operative Resektion einzelner Lungenmetastasen kann Vorteile bieten (1, 30). Der Einsatz der Chemotherapie erfolgt so früh wie möglich, 2-4 Wochen nach der Operation, und zwar unabhängig davon, ob Metastasen nachweisbar sind oder nicht. Die jüngste Entwicklung zielt darauf ab, Knochenläsionen durch eine präoperative Chemotherapie derart zu verkleinern, daß entweder eine En-bloc-Exzision mit prothetischer Überbrückung des Defekts möglich oder der chirurgische Eingriff vermeidbar wird (11, 46). Zur Zeit werden drei verschiedene Zytostatika-Therapieformen erprobt: a) die Doxorubicin-Monotherapie (4, 27), b) die hochdosierte Methotrexat-Therapie mit Citrovorum-Faktor-Rescue nach Teilsynchronisation durch Vincristin (11), c) die Kombination dieser beiden Therapieschemata (43). Mit den ersten beiden Therapieformen wurden etwa gleichwertige Ergebnisse erzielt (11, 22-25). Die relativ geringe Myelotoxizität der Methotrexat-CitrovorumFaktor-Behandlung erlaubt den Zusatz von Doxorubicm. Manchmal wird außerdem noch Cyclophosphamid zugesetzt (43, 45, 46). Allerdings liegen zur Zeit keine Ergebnisse vor, die eine Überlegenheit der Kombinations-Chemotherapie gegenüber der Doxorubicin-Monotherapie beweisen. Diese Behandluhgsschemata werden sowohl bei Patienten eingesetzt, bei denen manifeste Metastasen vorliegen, als auch bei solchen, bei denen der Metastasennachweis zum Zeitpunkt der Diagnose negativ ausfällt. Die zu erwartenden Therapieeffekte steigen mit abnehmender initialer Tumorzellbeladung des Organismus an. Sie sind dann am größten, wenn initial keine Metastasen gefunden werden können. Bei diesen Patienten bewirkte die prophylaktische oder adjuvante, das heißt die gegen mutmaßliche Mikrometastasen gerichtete Chemotherapie einen Anstieg der 2-JahresÜberlebensrate von etwa 20% (historische Kontrollen [20]) auf über 70% (6, 7, 22-25, 53). Pa 2 Jahre nach Abschluß der Chemotherapie kaum noch Metastasen auftreten, kann angenommen werden, daß es sich um definitive Heilungen handelt. Bei Patienten mit erkenn-
I
baren Metastasen führt die Chemotherapie in etwa 50% der Fälle entweder zu einer Abnahme der Tumorgröße um mehr als 50% (Teilremission) oder zum vollständigen Verschwinden aller Herde (Vollremission). Auch ein durch die Therapie induzierter Wachstumsstillstand des Tumors (»no change«) verbessert die Lebenserwartung (1, 6, 11, 22, 25, 43, 45, 46).
Ewing-Sarkom Bei der Mehrzahl der Patienten ist die Erkrankung be-
reits zum Zeitpunkt der Diagnose disseminiert, auch wenn keine klinisch manifesten Metastasen vorliegen. Die lokale Vernichtung des Primärtumors durch Radiotherapie oder ablative Chirurgie verändert daher den Krankheitsverlauf nicht wesentlich; bei 90% der Patienten führt, trotz dieser lokalen Maßnahmeñ, die Metastasierung zum Tode (10). Die hochdosierte MegavoltBestrahlung des gesamten befallenen Knochens führte zwar zu einem gewissen Anstieg der Lebenserwartung (37), aber erst der frühzeitige Einsatz einer intensiven zytostatischen Systemtherapie brachte eine entscheidende Verbesserung der Überlebensrate. Die bisherigen Ergebnisse sprechen dafür, daß durch diese Strategie bei nahezu allen Patienten mit niedriger Tumorzellbeladung eine Heilung möglich ist (Tabelle 7). Liegen klinisch nachweisbare Metastasen vor, so lassen sich mittels der Chemotherapie bei mindestens der Hälfte der Patienten Teil- oder Voliremissionen mit einer beträchtlichen Verbesserung der Lebenserwartung induzieren (20, 39, 44). Tab. 7. Ergebnisse der kombinierten Strahlen- und Adjuvans-Chemotherapie beim Ewing-Sarkom
Zytostatika*
Therapiedauer (Jahre)
Fallzahl
krankheitsfrei bei Publikation (°/
)
Dauer (Monate)
+ VGR (20) CYT + VGR + Actino + Mtx it. + Gehirnbestrah-
1-2
15
67
4-91
1/2
11
90
3-17
Actino + ADM + VCT + CYT (44)
2
CYT
-
lung (34)
12
100
10-37
CYT = Cyclophosphamid, Actino = Actinomycin D (Dactinomycin), ADM = Adriamycin (Doxorubicin), VGR Vincristin, Mtx it. = Methotrexat intrathekal *
Beim Ewing-Sarkom wird, da es sich meist um eine disseminierte Erkrankung handelt, der Primärherd nicht exzidiert, sondern lediglich eine zur Diagnostik erforderliche Biopsie entnommen. Durch Schonung der Corticalis bei der Exzision, durch eine Nadel- oder TrepanBiopsie, werden iatrogene Frakturen vermieden. Der
Nachweis PAS-positiver Granula in dem nur kurzfristig mit Formalin fixierten Biopsiematerial kann zur Sicherung der Diagnose beitragen (39). Das therapeutische Vorgehen ist bei allen Patienten grundsätzlich
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
nation (VAC-Schema) ähnlich hohe Remissionsraten erzielt wie mit Doxorubicin-Monotherapie (8, 19, 40,
3I
Meuret: Therapie der Sarkome
gleichartig. Unabhängig davon, ob Metastasen nachweisbar sind oder nicht, erfolgt eine kombinierte Strahlen- und Zytostatikatherapie, wobei der Einsatz beider Therapiemodalitäten gleichzeitig erfolgt. Sitzt der Primärtumor an einer Extremität, so wird der gesamte befallene Knochen unter Verwendung einer Megavoltquelle mit hohen Herddosen (5000-7000 Rad je 5-7 Wochen) bestrahlt. An Wachstumszonen, am Becken und Thorax wird die Dosis reduziert. Weichteile werden zur Vermeidung von fibrösen Strukturen und Lymphdrainagestörungen abgeschirmt. Die System.therapie wird mit einer Kombinations-Chemotherapie durchgeführt. Außerordentlich günstige Ergebnisse erzielten Rosen und Mitarbeiter (44) durch den zyklischen Einsatz einer Sequenz von Dactinomycin, Doxorubicin, Vincristin und Cyclophosphamid. Die Therapiedauer betrug bei Patienten ohne Krankheitszeichen 2 Jahre. Doxorubicin wurde abgesetzt, wenn Zeichen der Kardiotoxizität auftraten oder wenn eine kumulative Maximaldosis von 550-600 mg/m2 bzw. 500 mg/m2 nach mediastinaler oder pulmonaler Bestrahlung erreicht war (32).
Rhabdomyosarkom Das Rhabdomyosarkom ist das häufigste Sarkom des Kindes. Es wird histologisch in die Untergruppen der embryonalen, alveolären und pleomorphzelligen Rhabdomyosarkome eingeteilt, wobei die embryonalen Rhabdomyosarkome dominieren. Bei Anwendung lokaler Maßnahmen (chirurgische Exzision. und [oder] Bestrahlung) liegt die Überlebensrate um oder unter 20% (52). Damit ist das Rhabdomyosarkom die siebthäufigste Malignom-Todesursache des Kindes (31). Rhabdomyosarkome reagieren empfindlich auf Zytostatika. Bei Monotherapie wurden mit Dactinomycin in 29% der Fälle Voll- und Teilremissionen erzielt (28), bei Vincristin waren es 50% (28), bei Cyclophosphamid 83% (28) und bei Adriamycin 55% (15). Die Beobachtung einer synergistischen Wirkung von Radiotherapie und Dactinomycin führte zur kombinierten Radio-Chemotherapie, die möglichst früh nach der chirurgischen Entfernung der Haupttumormasse einsetzt. Hierdurch stieg die 5-Jahres-Überlebensrate auf etwa 70% an (35). Da zum Zeitpunkt der Operation bei über 80% der Fälle Mikrometastasen angenommen werden müssen und da sowohl die Radiotherapie als auch die Chemotherapie in der Lage ist, die Tumorzellen zu vernichten, wird vom Chirurgen nicht die Totalexzision des Tumors um jeden Preis angestrebt. Bei einer »konservierend-aggressiv« gehaltenen Chirurgie wird die Haupttumormasse en bloc entfernt, wobei das gesunde Gewebe soweit wie möglich geschont wird. Bei allen Patienten wird 2-3 Wochen nach der Operation mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie begonnen. Die Chemotherapie erstreckt sich, wenn keine Krankheitszeichen vorliegen, über 2 Jahre, da ein späteres Auftreten von Metastasen wenig wahrscheinlich ist. Bei der Radiotherapie werden der Ort des Primärtumors und nicht resezierbare Läsionen bestrahlt. Sie wird mit Megavoltquellen (4-25 MeV) und Herddosen
Deutsche Medizinische Wochenschrift
zwischen 4000 und 6000 Rad je 4-6 Wochen durchgeführt. Bei Verwendung der Split-Technik wird die erforderliche Dosis in zwei Serien mit einem dreiwöchigen Intervall appliziert (19). Die Möglichkeit eines Verzichts auf die Radiotherapie im Stadium I der Erkrankung, bei dem der auf eine anatomische Struktur lokalisierte Tumor sicher im gesunden Gewebe entfernbar ist, wird diskutiert. Bei der Chemotherapie werden zur Zeit zwei Behandlungsmöglichkeiten erprobt: a) die Kombination von Vincristin, Dactinomycin und Cyclophosphamid, die sogenannte VAC-Therapie (40, 54), mit der bisher die größten Erfahrungen gesammelt wurden, und b) der zyklische Einsatz einer Sequenz von Dactinomycin, Adriamycin und Vincristin zusammen mit Cyclophosphamid (13, 14). Beide Methoden lieferten ähnliche Ergebnisse (8, 13, 14, 19, 35, 41, 54). In bestimmten Situationen ist es vorteilhaft, zunächst mit Chemotherapie oder der kombinierten Chemo-Radiotherapie zu beginnen, um den Tumor derart zu verkleinern, daß er der nachfolgenden Operation besser zugänglich ist (54). Durch die Mehrmodalitäten-Therapie mit chirurgischer Resektion der Haupttumormasse und anschließender gleichzeitiger Radio- und Polychemotherapie stieg der Anteil der S Jahre ohne Krankheitszeichen überlebenden Patienten von 20% auf etwa 70% an (35). Im Stadium I der Erkrankung, in dem der Tumor auf eine anatomische Struktur lokalisiert ist, überlebten 80% der Fälle. Im Stadium II (lokale Tumorausbrejtung in benachbart liegende Strukturen) und im Stadium III (weitergehende Tumorausbreitung im Bereich der Lymphdrainage) überlebten 60% der Patienten. Im Stadium IV (disseminierte Erkrankung) wurden bei einem großen Teil der Patienten Remissionen erzielt, die zu einer wesentlichen Verlängerung der Lebenserwartung führten (35). Literatur Beattie jr., J. E., N. Martini, G. Rosen': The management of pulmo. nary metastases in children with osreogenic sarcoma with surgical resection combined with chemotherapy. Cancer (l'hilad.) 35 (1975), 618. Beretta, G., G. Bonadonna, E. Bajetta er al.: Combination chemotherapy with DTIC (NSC-45388) in advanced malignant melanoma, soft tissue sarcomas, and Hodgkin's disease. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 205. Blum, R. H.: An overview of studies with adriamycin (NSC-123127) ig the United States. Cancer Chemother. Rep. 6 (1975), 247.
Bonadonna, G., G. Beretta, G. Tancini et al.: Adriamycin (NSC123127) studies at the Istituto Nazionale Tumori Milano. Cancer Chemother. Rep. 6 (1975), 231.
Cangir, A., S. K. Morgan, V. J. Land et al.: Combination chemotherapy with adriamycin (NSC-123127) and dimethyl triazeno imidazole carboxamide (DTIC( (NSC-45388) in children with metastatic solid tumors. Med. pediat. Oncol. 2 (1976), 183. Cortes, E. P., J. F. Holland, J. J. Wang, O. Glidewell: Adriamycin (NSC123127) in 87 patients with osteosarcoma. Cancer Chemother. Rep. 6 (1975), 305.
Cortes, E. P., J. F. Holland, J. J. Wang et al.: Amputation and adriamycin in primary osteosarcoma. New Engl. J. Med. 291 (1974), 998. Donaldson, S. S., J. R. Castro, J. R. Wilbur, R. H. Jesse jr.: Rhabdomyosarcoina of head and neck in children. Cancer (Philad.) 31(1973), 26. Douglass, H. O., C. Karakousis: Alternating administration of adriamycm (NSC-123127) and vincristine (NSC-67574).actinomycin D (NSC-3053) in advanced sarcomas. Cancer Chemother. Rep. 59 (1975), 1035. Falk, S., M. Alpert: Five-year survival of patients with Ewing's sarcoma. Surg. Gynec. Obstet. 124 (1967), 319.
Frei III, E.: Methotrexate revised. Med. pediat. Oncol. 2 (1976), 227. Friedman, M. A., S. K. Carter: The therapy of osteogenic sarcoma. Current status and thoughts for the future. J. surg. Oncol. 4 (1972), 482. Ghavimi, F., P. R. Exelby, J. D. D'Angio, W. F. Whitemore jr., P. H. Lieberman, J. L. Lewis jr., y. Mike, M. L. Murphy: Combination therapy of urogenital embryonal rhabdomyosarcoma in children. Cancer (Philad.) 32 (1973), 1178.
Ghavimi, F., P. R. Exelby, G. J. D'Angio, W. Cham, P. H. Lieberman, C. Tan, y. Miké, M. L. Murphy:
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
3 12.
313
Nr. 7, 17. Februar 1978, 103. 3g.
genie sarcoma. New EngI. J. Med. 291
(1975), 271.
Kofman, S., C. P. Perlia, S. G. Economou: Mithramycin in the treatment of metastatic Ewing's sarcoma. Cancer (Philad.) 31(1973), 889. Krakoff, I. H.: Adriamycin )NSC123127) studies in adult patients. Cancer Chemother. Rep. 6 (1975), 253. Livingston, R. B., S. K. Carter: Cyclophosphamide, actinomycin D, vincristine. In: Single Agents in Cancer Chemotherapy (New York 1970), 25,
-
Gottlieb, J. A., R. S. Benjamin, L. H. Baker et al.: Role of DTIC (NSC-45388) in the chemotherapy of sarcomas. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 199.
(1974), 994.
Jaffe, N., D. Paed, S. Farber et al.: Favorable response of metastatic osteogenic sarcoma to pulse high-dose methotrexate with citrovorum factor rescue and radiation therapy. Cancer (Philad.) 31(1973), 1367.
Haggard, M. E.: Cyclophosphamide (NSC-26271) in the treatment of children with malignant neoplasms. Cancer Chemother. Rep. 51 (1967), 403. Höffken, K., C. G. Schmidt: Neuere Aspekte in der Therapie des 257, 298. Osteosarkoms. Dtsch. med. Wschr. Marcove, R. C., V. Mike, J. V. 101 (1976), 251. Hajek et al.: Osteogenic sarcoma in Holton, C. P., K. E. Chapman, childhood. N.Y. St. Med. 71 J. R. W. Lackey, E. I. Hatch, E. S. Baum, (1971), 855. B. E. Favara:Extended combination Martini, N., A. G. Huvos, therapy of childhood rhabdomyosarV. Mik et al.: Multiple pulmonary coma. Cancer (Philad.) 32 (1973), 1310. resections in the treatment of osteogenic Hustu, H. O., D. Pinkel, C. B. sarcoma. Ann. thorac. Surg. 12 Pratt: Treatment of clinically localized (1971), 271. Ewing's sarcoma with radiotherapy and Miller, R. W.: Fifty-two forms of combination chemotherapy. Cancer childhood cancer. United States mortality (Philad.) 30 (1972), 1522. experience, 1960-1966, J. l'ediat. 75 Isacoff, W. H., C. M. Townsend jr., (1969), 685. F. R. Eilber, T. Forster, D. L. Morton, Minow, R. A., R. S. Benjamin, B. Block: High dose methotrexate J. therapy of solid tumors. Observations J. A. Gottlieb: Adriamycin (NSC-123127) cardiomyopathy - an overview with relating to clinical toxicity. Med. determination of risk factors. Cancer pediat. Oncol. 2 (1976), 319. Chemother. Rep. 6 (1975), 195. Jaffe, N.: Progress report on highMorton, D. L.: Soft tissue sardose methotrexate (NSC-740) with comas: In: J. F. Holland, E. Frei Ill citrovorum rescue in the treatment of metastatic bone tumors. Cancer Chemo- (Ed.): Cancer Medicine (Lea & Febiger: ther. Rep. 58 (1974), 275. Philadelphia 1973), 1845. Oldham, R. K., T. C. Pomeroy: Jaffe, N., D. Traggis: Toxicity of Treatment of Ewing's sarcoma with high-dose methotrexate (NSC-740) and adriamycin (NSC123127). Cancer citrovorum factor )NSC-3590) in osteogenic sarcoma. Cancer Chemother. Chemother. Rep. 6 (19fl(, 635. 31. Rep. 6 (1975), Ortega, J. A., G. E. Rivard, FI. Isaacs, R. E. Hittle, D. M. Hays, Jaffe, N., E. Frei Ill, D. Traggis, M. C. Pike, M. R. Kamm: The influence Y. Bishop: Adjuvant methotrexate and of chemotherapy on the progress of citrovorum-factor treatment of osteo-
rhabdomyosarcoma. Med. pediat. Oncol. 1(1975), 227. Palma, J., S. Gailani, A. Freeman, L. Sinks, J. E. Holland: Treatment of metastatic Ewing's sarcoma with BCNU. Cancer (Philad.( 30 (1972), 909. Phillips, R. E., N. L. Higinbotham: The curability of Ewing's endothelioma of bone in children. J. Pediat. 70 (1967), 391.
Pinkel, D.: Curability of childhood cancer. J. Amer. med. Ass. 235 (1976), 1049.
Pomeroy, T. C., R. E. Johnson: Combined modality therapy of Ewing's sarcoma. Cancer (Philad.) 35 (1975), 36. Pratt, C. B.: Response of childhood rhabdomyosarcoma to combination chemotherapy. J. Pediat. 74 (1969), 791. Pratt, C. B., H. O. Hustu, I. D. Fleming, D. Pinkel: Coordinated treatment of children rhabdomyosarcoma with surgery, radiotherapy, and cornbi. nation chemotherapy. Cancer Res. 32 (1972), 606.
Pullen, D. J., P. G. Dymet, G. B. Humphrey, D. M. Lane, A. H. Ragab: Combined chemotherapy in childhood rhabdomyosarcoma. Cancer Chemother. Rep. 59 (1975), 359. Rosen, G., M. Teift, A. Martinez, W. Cham, M. L. Murphy: Combina. tion chemotherapy and radiation therapy in the treatment of merastatic osteogenic sarcoma. Cancer (Philad.) 35 (1975), 62.2.
Rosen, G., N. Wollner, C. Tan, Hajdn, W. Chain, G. J. D'Angio, M. L. Murphy: Disease-free survival in children with Ewing's sarcoma treated with radiation therapy and adjuvant four-drug sequential chemotherapy. Cancer (Philad.) 33 S. J. Wu, S. I.
(1974), 384.
Rosen, R., Ch. Tau, A. Sanmaneechai et al.: The rationale for
multiple drug chemotherapy in the treatment of osteogenic sarcoma. Cancer (Philad.) 35 (1975), 936. Rosen, G., M. L. Murphy, A. G. Huvos et al.: Chemotherapy, en bloc resection, and prosthetic bone replacement in the treatment of osteogenic sarcoma. Cancer (Philad.) 37 (1976), 1. Samuels, M. L., C. D. Howe: Cyclophosphamide in the management of Ewing's sarcoma. Cancer (Philad.) 20 (1967), 961. Seeber, S., W. M. Gallmeier, R. Osieka, C. G. Schmidt: Fortschritte in der Therapie des Ewirsg-Sarkoms. Dtsch. med. Wschr. 99 (1974), 883. Senn, H. J., W. F. Jungi et al.: Adriamycin versus Adriarnycin + Vin-
cristin + Corricosteroid bei disseminierten und Ioder inoperablen Weichteilsarkomen. In: Ghione, M., et al. (Ed.): Adriamycin-Therapie (Springer: BerlinHeidelbergNew York 1974), 169. Sutow, W. W.: Vincrisrine (NCS-67S74( therapy for malignant solid tumors in children (except Wilms' tumor). Cancer Chemother. Rep. 52 (1968), 485. (SI) Sutow, W. W., R. G. Martin:
Bone and cartilaginous tumors. In: Holland, J. F., E. Frei III (Ed.): Cancer Medicine (Lea & Febiger: Philadelphia 1973), 1863.
Surow, W. W., M. P. Sullivan, H. L. Ried, H. G. Taylor, K. M. Griffith: Prognosis in childhood rhabdomyosarcoma. Cancer )Philad.) 25 (1970), 1384. Sutow, W. W., M. P. Sullivan, D. J. Femnbach et al.: Adjuvant chemo-
therapy in primary treatment of osteogenic sarcoma. Cancer (Philad.) 36 (1975), 1598.
Wilbur, J. R.: Combination chemotherapy for embryonal rhabdomyosarcoma. Cancer Chemother. Rep. 58 (1974), 281.
Privatdozent Dr. G. Meuret Medizinische Klinik St. Elisabethen-Krankenhaus 7980 Ravensburg, Elisabethenstr. 15
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Multidisciplinary treatment of embryonat rhabdomyosarcoma in children. Cancer (Philad.) 35 (1974), 677. Gottlieb, J. A., L. H. Baker, R. M. O'Bryan et al.: Adriamycin (NSC-123127) used alone arid in combination for soft tissue and bony sarcomas. Cancer Chemother. Rep. 6
Meuret: Therapie der Sarkome
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
308
Ob ers ich ten
Dtsch. med. Wschr. 103 (1978), 308-313 Q Georg Thieme Verlag, Stuttgart
G. Meuret
Therapie der Sarkome
Medizinische Klinik des St. Elisabethen-Krankenhauses, Ravensburg
Die Sarkome umfassen viele Tumorarten, bedingt durch die Vielzahl mesenchymaler Zellen, von denen sie sich ableiten. Sie lassen sich grob in zwei Gruppen einteilen: Sarkome der Weichteile und Sarkome des Knochens bzw. des Knorpels. Sarkome kommen in jedem Lebensalter vor, am häufigsten jedoch beim Kind und Jugendlichen. Insgesamt machen die Sarkome nur etwa 2% der Malignome aus. Die Weichteilsarkome werden in etwa 50 Unterklassen eingeteilt. Sie machen etwa 1% aller Malignome und 6% der Malignome vor dem 25. Lebensjahr aus. 0012-0472/78 0217
- 0308
$ 03.00
© 1978 Georg
Tabelle 1 gibt einen Oberblick über die Häufigkeit der wichtigsten Weichteilsarkome. Auffallend ist die hohe Zahl histogenetisch nicht differenzierbarer Sarkome. Die Gruppe der primären Knochensarkome und der Knorpelsarkome macht, wie die der Weichteilsarkome, etwa 1% aller Malignome aus. Diese Sarkome leiten sich entweder vom knochenbildenden Mesenchym ab, wie die osteogenen Sarkome und die periostalen Sarkome, oder vom hyalinen Knorpel wie die Çhondrosarkome, oder vom nicht knochenbildenden Mesenchym des Knochens wie die Fibrosarkome, Liposarkome und
Thieme Publishers
Meutet: Therapie der Sarkome
Nr. 7, 17. Februar 1978, 103. Jg.
Tab. 1. Klassifikation der Weichteilsarkome (33)
Liposarkom
Fettgewebe
23
Fibrosarkom
Fasergewebe
21
Rhabdomyosarkom
quergestreifte Muskulatur
14
Leiomyosarkom
glatte Muskulatur
S
SynovialzellSarkom
Synovialis
7
Angiosarkom
Blutgefäße
2
Kaposi-Sarkorn
Blutgefäße
2
Myxom
undifferenziertes Mesenchym
4
Mesenchymom
undifferenziertes Mesenchym
S
undifferenzierte Sarkome
9
?
das Ewing-Sarkom. Das Prädilektionsalter çler osteogenen Sarkome und des Ewing-Sarkoms liegt zwischen der ersten und zweiten Dekade; andere Typen von Knochensarkomen kommen vorwiegend im späteren Lebensalter vor (Tabelle 2). Tab. 2. Prädilektionsalter primärer Knochensarkome und der Sarkome des Knorpelgewebes (51)
Tumor osteogenes Sarkom periostales Sarkom
Chondrosarkom Ewing-Sarkom Fibro- und Lipo-Sarkom
Prädilektionsalter (Jahre) 10-20
20-40 50-60 10-20 30-40
Die Sarkome wachsen oft lange Zeit asymptomatisch. Sie werden daher häufig erst dann erkannt, wenn sie
bereits das Nachbargewebe verdrängen oder infiltrieren, oder wenn bereits Metastasen vorliegen. Nach der Entfernung des operablen Primärtumors liegen bei einem hohen Anteil der Patienten klinisch nicht nachweisbare Mikrometastasen vor, die ohne eine systemische Chemotherapie innerhalb der ersten 1-2 Jahre nach der Operation zum Tode führen. Beim osteogenen Sarkom (29), beim Ewing-Sarkom (10, 44) und beim Rhabdomyosarkom (35) muß bereits zum Zeitpunkt der Diagnose in etwa 80% der Fälle mit Mikrometastasen gerechnet werden. Die Therapieforschung ist bei Sarkomen durch die Seltenheit dieser Tumoren und durch die große Zahl der histologischen Untergruppen erschwert. Daher ist meist die Zahl der untersuchten Patienten klein (48, 49); oft werden keine randomisierten Kontrollgruppen geführt, so daß nur Vergleiche mit historischen Gruppen möglich sind. Das führt zu widersprüchlichen Einzelergebnissen und zu Schwierigkeiten der Wertung.
Die Diagnostik und Therapie der Sarkome ist eine interdisziplinäre Aufgabe, die vor allem den Chirurgen, den Radiologen, den Pathologen, den Pädiater und den Internisten mit einbezieht. Im allgemeinen wird der Primärtumor zuerst chirurgisch entfernt. Bei großen Primärtumoren läßt sich durch eine primäre Radiound Chemotherapie der Verlust an funktionstüchtigem Gewebe bei einer dann sekundären Tumorexzision verringern. Bei dem meist von vornherein generalisierten Ewing-Sarkom wird lediglich eine Biopsie entnommen. Nicht sicher im gesunden Gewebe exzidierte Primärherde, inoperable Läsionen und der gesamte vom Ewing-Sarkom befallene Knochen, werden mit hohen Herddosen (4000-8000 Rad*) bestrahlt. Beim osteogenen Sarkom, Ewing-Sarkom und Rhabdomyosarkom erfolgt kurz nach der Operation häufig gleichzeitig der Einsatz der Radiotherapie und dr Chemotherapie. Bei Patienten, die nach der Lokalbehandlung des Primärherdes keine Krankheitszeichen aufweisen, zielt die systemische Chemotherapie auf die Vernichtung der mit großer Wahrscheinlichkeit vorliegenden Mikrometastasen ab. Durch diese prophylaktische oder »adjuvante« Chemotherapie stieg die Uberlebensrate bei den genannten drei Sarkomtypen von etwa 20% auf 70% an. Aufgrund dieser Erfolge kann in bestimmten Situationen auch bei anderen Sarkomen eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden, bwohl zur Zeit noch keine Unterlagen über ihre Wirksamkeit vorliegen. Bei metastasierenden Sarkomen wird nach der Flxzision des Primärtumors immer eine Chemotherapie durchgeführt.
Chemotherapie Sarkome sprechen unterschiedlich auf die Chemotherapie an. Das Ewing-Sarkom und das Rhabdomyosarkom besitzen eine relativ hohe Zytostatika-Empfindlichkeit. Auf der anderen Seite ist die Ansprechbarkeit des Chondrosarkoms gering; das könnte mit der geringen Vaskularisation dieses Tumors in Zusammenhang stehen. Beim Ewing-Sarkom und beim Rhabdomyosarkom können mit verschiedenen Zytostatika hohe Remissionsraten erzielt werden; andere Sarkomtypen sprechen auf Doxorubicin (Adriblastin®) besonders gut an. Dieser Substanz kommt in der Sarkomtherapie eine besonders wichtige Rolle zu: bei Monotherapie besitzt Doxorubicin für alle Sarkomtypen das größte Wirkungsspektrum und die höchste Wirksamkeit; außerdem bewirkt es manchmal Remissionen bei Sarkomen, die sich gegen Monotherapie oder Kombinationstherapie mit anderen Substanzen als refraktär verhielten. Außer Doxorubicm zeigten auch Dacarbazin, Methotrexat in hoher Dosierung, Dactinomycin, Cyclophosphamid (7) und Vincristin therapeutische Effekte. In der Monotherapie wurden lediglich Doxorubicin (3, 15), Dacarbazin (16) und Methotrexat in hoher Dosierung (11, 21) eingehender geprüft. In Tabelle 3 sind die mit der Dacarbazin-Monotherapie bei Sarkomen erzielten Gesamtremissionsraten *
1
rd =
1O
J.
kg'
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Allgemeine therapeutische Strategie
Inlnz
Histogenese
Tumor
309
Deutsche Medizinische Wochensdsrift
Meuret: Therapie der Sarkome
aufgeführt. Sie umfassen die Summen der Teilrernissionen (Tumorverkleinerung um mehr als 50%) und der Voliremissionen (Verschwinden aller Krankheitszeichen). Die durchschnittliche Ges amtremissionsrate lag bei 18%. Tab. 3. Dacarbazin-Monotherapie (16)
Tumor
Falizahi
Teil- und Voliremission (°/o)
bei jedem Sarkomtyp eindeutig überlegen ist, wurde bisher nicht erbracht. Das ist möglicherweise darauf zurückzuführen, daß Doxorubicin gegenüber Sarkomen, mit Ausnahme des Ewing-Sarkoms (Tabelle S), eine erheblich höhere Wirksamkeit besitzt als andere Zytostatika. Die vorliegenden Studien mit der Kombinations-Chemotherapie zeigen lediglich eine gewisse Tendenz zur Zunahme der Remissionsrate und zur Verlängerung der Remissionsdauer. Tab. 5. Zytostatische Monotherapie beim nietastasierenden EwingSarkom
Kaposi-Sarkom
10
50
Leiomyosarkom
24
25
6
18
13
15
7
14
Cyclophosphamid
osteogenes Sarkom
14
14
Fibrosarkom
18
6
undifferenzierte Sarkome
Rhabdomyosarkom Liposarkom
Gesamt
18
Wesentlich bessere Ergebnisse wurden mit der Doxorubicin-Monotherapie erzielt. Während bei Dacarbazin nur etwa ein Fünftel der Fälle ansprach, waren es bei Doxorubicin etwa die Hälfte. Bei der in Tabelle 4 zusammengefaßten Studie ergaben sich beim Ewing-Sarkorn ungewöhnlich niedrige Rernissionsraten. Das wird von den Autoren auf das fortgeschrittene Erkrankungsstadium der untersuchten Patienten zurückgeführt. In anderen Studien wurden beim Ewing-Sarkom mit Doxorubicin Remissionsraten von über 50% erzielt (34). Tab. 4. Doxorubicirs-Monotherapie (15) FalizahI
Teil- und Voliremission (°Io)
Angiosarkom
35
57
Synovialzell-Sarkom
29
56
Rhabdomyosarkorn
69
SS
Fibrosarkom
90
51
147
50
Tumor
Leiomyosarkom
Fallzahl
Teil- und Vollremission
13 11
54 64
Haggard (17) Samuels, Howe (47)
Vincristin
S
20
Sutow et al. (50)
Carmustin
12
41
Palma et al. (36)
Mithramycin
5
40
Kofman et aI. (26)
Doxorubicin
11
55
Oldham, Pomeroy (34)
Zytostatikum
Naheliegend war der kombinierte Einsatz von Doxorubicin und Dacarbazin (15). In dieser Studie ergab sich eine ähnliche Remissionsrate wie bei Doxorubicin-Monotherapie; die Remissionsdauer bei den Patienten, bei denen Teil- oder Voliremissionen erzielt wurden (»Responders«, Tabelle 6), nahm jedoch etwas zu. Durch den Zusatz von Vincristin zu der DoxorubicinDacarbazin-Kombination änderten sich die Ergebnisse nicht wesentlich (Tabelle 6). Der zusätzliche Einsatz von Cyclophosphamid als viertem Zytostatikurn in der Doxorubicin-Dacarbazin-Vincristin-Kombination scheint zu einer Verbesserung der Rernissionsrate beizutragen. Der Austausch von Dacarbazin in dieser Vierer-Kombination zugunsten von Dactinomycin bewirkte keine Veränderung der Resultate. Tab. 6. Doxorubicin(Adriblastin&)Monotherapie und Kombinations-Chemotherapie bei Sarkomen (konsekutive, nicht randomisierte Studien) (15)
Therapie*
71
49
undifferenzierte Sarkome
76
47
ADM
Neurofibrosarkom
50
44
Mesotheliom
36
33
ADM
osteogenes Sarkom
87
32
Ewing-Sarkom
15
27
Chondrosarkom
29
17
46
Ein Beweis, der zwingend zeigt, daß die Kombinations-Chemotherapie der Doxorubicin-Monotherapie
Fall zahl
Voll- und Teilremission (e/o)
Uberlebenszeit (Mittel: Monate) alle
Patienten
Liposarkom
Gesamt
Autoren
49
31
6
ADM+DTIC
218
42
10
+ DTIC + VCR ADM + DTIC + VCR+CYT ADM + Actino +
107
42
-
-
136
55
-
-
96
50
-
-
VCR+CYT *
»Responders«
ADM = Adriamycin, VCR Vincristin, CYT phamid, Actino = Actinomycin D (Dactinomycin)
8
16+
=
Cyclophos-
Beim kindlichen Rhabdomyosarkom wurden mit der Vincristin-Dactinomycin-Cyclophosphamid-Kombi-
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
3 lO
Meuret: Therapie der Sarkome
Nr. 7, 17. Februar 1978, 103. 3g.
42, 54).
Osteogene Sarkome Auch wenn die Patienten zum Zeitpunkt der Exstirpation des Primärtumors keine Metastasen zeigen, stirbt dennoch jeder zweite innerhalb von etwa 8 Monaten an Lungenmetastasen; 77%-95% sterben innerhalb von S Jahren, meist an der metastasenbedingten Lungeninsuffizienz (12, 18, 29). Es ist also wahrscheinlich, daß bei etwa 80% der Patienten nach der Entfernung des Primärtumors trotz des Fehlens klinisch manifester Metastasen eine Mikrometastasierung vorliegt. Um Lokairezidive zu vermeiden, werden die Läsionen weit im gesunden Gewebe operativ entfernt. Bei Tumoren an den Extremitäten wird eine Amputation durchgeführt. Inoperable Läsionen wer4en mit Herddosen von mindestens 6000 Rad bestrahlt (18). Die
operative Resektion einzelner Lungenmetastasen kann Vorteile bieten (1, 30). Der Einsatz der Chemotherapie erfolgt so früh wie möglich, 2-4 Wochen nach der Operation, und zwar unabhängig davon, ob Metastasen nachweisbar sind oder nicht. Die jüngste Entwicklung zielt darauf ab, Knochenläsionen durch eine präoperative Chemotherapie derart zu verkleinern, daß entweder eine En-bloc-Exzision mit prothetischer Überbrückung des Defekts möglich oder der chirurgische Eingriff vermeidbar wird (11, 46). Zur Zeit werden drei verschiedene Zytostatika-Therapieformen erprobt: a) die Doxorubicin-Monotherapie (4, 27), b) die hochdosierte Methotrexat-Therapie mit Citrovorum-Faktor-Rescue nach Teilsynchronisation durch Vincristin (11), c) die Kombination dieser beiden Therapieschemata (43). Mit den ersten beiden Therapieformen wurden etwa gleichwertige Ergebnisse erzielt (11, 22-25). Die relativ geringe Myelotoxizität der Methotrexat-CitrovorumFaktor-Behandlung erlaubt den Zusatz von Doxorubicm. Manchmal wird außerdem noch Cyclophosphamid zugesetzt (43, 45, 46). Allerdings liegen zur Zeit keine Ergebnisse vor, die eine Überlegenheit der Kombinations-Chemotherapie gegenüber der Doxorubicin-Monotherapie beweisen. Diese Behandluhgsschemata werden sowohl bei Patienten eingesetzt, bei denen manifeste Metastasen vorliegen, als auch bei solchen, bei denen der Metastasennachweis zum Zeitpunkt der Diagnose negativ ausfällt. Die zu erwartenden Therapieeffekte steigen mit abnehmender initialer Tumorzellbeladung des Organismus an. Sie sind dann am größten, wenn initial keine Metastasen gefunden werden können. Bei diesen Patienten bewirkte die prophylaktische oder adjuvante, das heißt die gegen mutmaßliche Mikrometastasen gerichtete Chemotherapie einen Anstieg der 2-JahresÜberlebensrate von etwa 20% (historische Kontrollen [20]) auf über 70% (6, 7, 22-25, 53). Pa 2 Jahre nach Abschluß der Chemotherapie kaum noch Metastasen auftreten, kann angenommen werden, daß es sich um definitive Heilungen handelt. Bei Patienten mit erkenn-
I
baren Metastasen führt die Chemotherapie in etwa 50% der Fälle entweder zu einer Abnahme der Tumorgröße um mehr als 50% (Teilremission) oder zum vollständigen Verschwinden aller Herde (Vollremission). Auch ein durch die Therapie induzierter Wachstumsstillstand des Tumors (»no change«) verbessert die Lebenserwartung (1, 6, 11, 22, 25, 43, 45, 46).
Ewing-Sarkom Bei der Mehrzahl der Patienten ist die Erkrankung be-
reits zum Zeitpunkt der Diagnose disseminiert, auch wenn keine klinisch manifesten Metastasen vorliegen. Die lokale Vernichtung des Primärtumors durch Radiotherapie oder ablative Chirurgie verändert daher den Krankheitsverlauf nicht wesentlich; bei 90% der Patienten führt, trotz dieser lokalen Maßnahmeñ, die Metastasierung zum Tode (10). Die hochdosierte MegavoltBestrahlung des gesamten befallenen Knochens führte zwar zu einem gewissen Anstieg der Lebenserwartung (37), aber erst der frühzeitige Einsatz einer intensiven zytostatischen Systemtherapie brachte eine entscheidende Verbesserung der Überlebensrate. Die bisherigen Ergebnisse sprechen dafür, daß durch diese Strategie bei nahezu allen Patienten mit niedriger Tumorzellbeladung eine Heilung möglich ist (Tabelle 7). Liegen klinisch nachweisbare Metastasen vor, so lassen sich mittels der Chemotherapie bei mindestens der Hälfte der Patienten Teil- oder Voliremissionen mit einer beträchtlichen Verbesserung der Lebenserwartung induzieren (20, 39, 44). Tab. 7. Ergebnisse der kombinierten Strahlen- und Adjuvans-Chemotherapie beim Ewing-Sarkom
Zytostatika*
Therapiedauer (Jahre)
Fallzahl
krankheitsfrei bei Publikation (°/
)
Dauer (Monate)
+ VGR (20) CYT + VGR + Actino + Mtx it. + Gehirnbestrah-
1-2
15
67
4-91
1/2
11
90
3-17
Actino + ADM + VCT + CYT (44)
2
CYT
-
lung (34)
12
100
10-37
CYT = Cyclophosphamid, Actino = Actinomycin D (Dactinomycin), ADM = Adriamycin (Doxorubicin), VGR Vincristin, Mtx it. = Methotrexat intrathekal *
Beim Ewing-Sarkom wird, da es sich meist um eine disseminierte Erkrankung handelt, der Primärherd nicht exzidiert, sondern lediglich eine zur Diagnostik erforderliche Biopsie entnommen. Durch Schonung der Corticalis bei der Exzision, durch eine Nadel- oder TrepanBiopsie, werden iatrogene Frakturen vermieden. Der
Nachweis PAS-positiver Granula in dem nur kurzfristig mit Formalin fixierten Biopsiematerial kann zur Sicherung der Diagnose beitragen (39). Das therapeutische Vorgehen ist bei allen Patienten grundsätzlich
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
nation (VAC-Schema) ähnlich hohe Remissionsraten erzielt wie mit Doxorubicin-Monotherapie (8, 19, 40,
3I
Meuret: Therapie der Sarkome
gleichartig. Unabhängig davon, ob Metastasen nachweisbar sind oder nicht, erfolgt eine kombinierte Strahlen- und Zytostatikatherapie, wobei der Einsatz beider Therapiemodalitäten gleichzeitig erfolgt. Sitzt der Primärtumor an einer Extremität, so wird der gesamte befallene Knochen unter Verwendung einer Megavoltquelle mit hohen Herddosen (5000-7000 Rad je 5-7 Wochen) bestrahlt. An Wachstumszonen, am Becken und Thorax wird die Dosis reduziert. Weichteile werden zur Vermeidung von fibrösen Strukturen und Lymphdrainagestörungen abgeschirmt. Die System.therapie wird mit einer Kombinations-Chemotherapie durchgeführt. Außerordentlich günstige Ergebnisse erzielten Rosen und Mitarbeiter (44) durch den zyklischen Einsatz einer Sequenz von Dactinomycin, Doxorubicin, Vincristin und Cyclophosphamid. Die Therapiedauer betrug bei Patienten ohne Krankheitszeichen 2 Jahre. Doxorubicin wurde abgesetzt, wenn Zeichen der Kardiotoxizität auftraten oder wenn eine kumulative Maximaldosis von 550-600 mg/m2 bzw. 500 mg/m2 nach mediastinaler oder pulmonaler Bestrahlung erreicht war (32).
Rhabdomyosarkom Das Rhabdomyosarkom ist das häufigste Sarkom des Kindes. Es wird histologisch in die Untergruppen der embryonalen, alveolären und pleomorphzelligen Rhabdomyosarkome eingeteilt, wobei die embryonalen Rhabdomyosarkome dominieren. Bei Anwendung lokaler Maßnahmen (chirurgische Exzision. und [oder] Bestrahlung) liegt die Überlebensrate um oder unter 20% (52). Damit ist das Rhabdomyosarkom die siebthäufigste Malignom-Todesursache des Kindes (31). Rhabdomyosarkome reagieren empfindlich auf Zytostatika. Bei Monotherapie wurden mit Dactinomycin in 29% der Fälle Voll- und Teilremissionen erzielt (28), bei Vincristin waren es 50% (28), bei Cyclophosphamid 83% (28) und bei Adriamycin 55% (15). Die Beobachtung einer synergistischen Wirkung von Radiotherapie und Dactinomycin führte zur kombinierten Radio-Chemotherapie, die möglichst früh nach der chirurgischen Entfernung der Haupttumormasse einsetzt. Hierdurch stieg die 5-Jahres-Überlebensrate auf etwa 70% an (35). Da zum Zeitpunkt der Operation bei über 80% der Fälle Mikrometastasen angenommen werden müssen und da sowohl die Radiotherapie als auch die Chemotherapie in der Lage ist, die Tumorzellen zu vernichten, wird vom Chirurgen nicht die Totalexzision des Tumors um jeden Preis angestrebt. Bei einer »konservierend-aggressiv« gehaltenen Chirurgie wird die Haupttumormasse en bloc entfernt, wobei das gesunde Gewebe soweit wie möglich geschont wird. Bei allen Patienten wird 2-3 Wochen nach der Operation mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie begonnen. Die Chemotherapie erstreckt sich, wenn keine Krankheitszeichen vorliegen, über 2 Jahre, da ein späteres Auftreten von Metastasen wenig wahrscheinlich ist. Bei der Radiotherapie werden der Ort des Primärtumors und nicht resezierbare Läsionen bestrahlt. Sie wird mit Megavoltquellen (4-25 MeV) und Herddosen
Deutsche Medizinische Wochenschrift
zwischen 4000 und 6000 Rad je 4-6 Wochen durchgeführt. Bei Verwendung der Split-Technik wird die erforderliche Dosis in zwei Serien mit einem dreiwöchigen Intervall appliziert (19). Die Möglichkeit eines Verzichts auf die Radiotherapie im Stadium I der Erkrankung, bei dem der auf eine anatomische Struktur lokalisierte Tumor sicher im gesunden Gewebe entfernbar ist, wird diskutiert. Bei der Chemotherapie werden zur Zeit zwei Behandlungsmöglichkeiten erprobt: a) die Kombination von Vincristin, Dactinomycin und Cyclophosphamid, die sogenannte VAC-Therapie (40, 54), mit der bisher die größten Erfahrungen gesammelt wurden, und b) der zyklische Einsatz einer Sequenz von Dactinomycin, Adriamycin und Vincristin zusammen mit Cyclophosphamid (13, 14). Beide Methoden lieferten ähnliche Ergebnisse (8, 13, 14, 19, 35, 41, 54). In bestimmten Situationen ist es vorteilhaft, zunächst mit Chemotherapie oder der kombinierten Chemo-Radiotherapie zu beginnen, um den Tumor derart zu verkleinern, daß er der nachfolgenden Operation besser zugänglich ist (54). Durch die Mehrmodalitäten-Therapie mit chirurgischer Resektion der Haupttumormasse und anschließender gleichzeitiger Radio- und Polychemotherapie stieg der Anteil der S Jahre ohne Krankheitszeichen überlebenden Patienten von 20% auf etwa 70% an (35). Im Stadium I der Erkrankung, in dem der Tumor auf eine anatomische Struktur lokalisiert ist, überlebten 80% der Fälle. Im Stadium II (lokale Tumorausbrejtung in benachbart liegende Strukturen) und im Stadium III (weitergehende Tumorausbreitung im Bereich der Lymphdrainage) überlebten 60% der Patienten. Im Stadium IV (disseminierte Erkrankung) wurden bei einem großen Teil der Patienten Remissionen erzielt, die zu einer wesentlichen Verlängerung der Lebenserwartung führten (35). Literatur Beattie jr., J. E., N. Martini, G. Rosen': The management of pulmo. nary metastases in children with osreogenic sarcoma with surgical resection combined with chemotherapy. Cancer (l'hilad.) 35 (1975), 618. Beretta, G., G. Bonadonna, E. Bajetta er al.: Combination chemotherapy with DTIC (NSC-45388) in advanced malignant melanoma, soft tissue sarcomas, and Hodgkin's disease. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 205. Blum, R. H.: An overview of studies with adriamycin (NSC-123127) ig the United States. Cancer Chemother. Rep. 6 (1975), 247.
Bonadonna, G., G. Beretta, G. Tancini et al.: Adriamycin (NSC123127) studies at the Istituto Nazionale Tumori Milano. Cancer Chemother. Rep. 6 (1975), 231.
Cangir, A., S. K. Morgan, V. J. Land et al.: Combination chemotherapy with adriamycin (NSC-123127) and dimethyl triazeno imidazole carboxamide (DTIC( (NSC-45388) in children with metastatic solid tumors. Med. pediat. Oncol. 2 (1976), 183. Cortes, E. P., J. F. Holland, J. J. Wang, O. Glidewell: Adriamycin (NSC123127) in 87 patients with osteosarcoma. Cancer Chemother. Rep. 6 (1975), 305.
Cortes, E. P., J. F. Holland, J. J. Wang et al.: Amputation and adriamycin in primary osteosarcoma. New Engl. J. Med. 291 (1974), 998. Donaldson, S. S., J. R. Castro, J. R. Wilbur, R. H. Jesse jr.: Rhabdomyosarcoina of head and neck in children. Cancer (Philad.) 31(1973), 26. Douglass, H. O., C. Karakousis: Alternating administration of adriamycm (NSC-123127) and vincristine (NSC-67574).actinomycin D (NSC-3053) in advanced sarcomas. Cancer Chemother. Rep. 59 (1975), 1035. Falk, S., M. Alpert: Five-year survival of patients with Ewing's sarcoma. Surg. Gynec. Obstet. 124 (1967), 319.
Frei III, E.: Methotrexate revised. Med. pediat. Oncol. 2 (1976), 227. Friedman, M. A., S. K. Carter: The therapy of osteogenic sarcoma. Current status and thoughts for the future. J. surg. Oncol. 4 (1972), 482. Ghavimi, F., P. R. Exelby, J. D. D'Angio, W. F. Whitemore jr., P. H. Lieberman, J. L. Lewis jr., y. Mike, M. L. Murphy: Combination therapy of urogenital embryonal rhabdomyosarcoma in children. Cancer (Philad.) 32 (1973), 1178.
Ghavimi, F., P. R. Exelby, G. J. D'Angio, W. Cham, P. H. Lieberman, C. Tan, y. Miké, M. L. Murphy:
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
3 12.
313
Nr. 7, 17. Februar 1978, 103. 3g.
genie sarcoma. New EngI. J. Med. 291
(1975), 271.
Kofman, S., C. P. Perlia, S. G. Economou: Mithramycin in the treatment of metastatic Ewing's sarcoma. Cancer (Philad.) 31(1973), 889. Krakoff, I. H.: Adriamycin )NSC123127) studies in adult patients. Cancer Chemother. Rep. 6 (1975), 253. Livingston, R. B., S. K. Carter: Cyclophosphamide, actinomycin D, vincristine. In: Single Agents in Cancer Chemotherapy (New York 1970), 25,
-
Gottlieb, J. A., R. S. Benjamin, L. H. Baker et al.: Role of DTIC (NSC-45388) in the chemotherapy of sarcomas. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 199.
(1974), 994.
Jaffe, N., D. Paed, S. Farber et al.: Favorable response of metastatic osteogenic sarcoma to pulse high-dose methotrexate with citrovorum factor rescue and radiation therapy. Cancer (Philad.) 31(1973), 1367.
Haggard, M. E.: Cyclophosphamide (NSC-26271) in the treatment of children with malignant neoplasms. Cancer Chemother. Rep. 51 (1967), 403. Höffken, K., C. G. Schmidt: Neuere Aspekte in der Therapie des 257, 298. Osteosarkoms. Dtsch. med. Wschr. Marcove, R. C., V. Mike, J. V. 101 (1976), 251. Hajek et al.: Osteogenic sarcoma in Holton, C. P., K. E. Chapman, childhood. N.Y. St. Med. 71 J. R. W. Lackey, E. I. Hatch, E. S. Baum, (1971), 855. B. E. Favara:Extended combination Martini, N., A. G. Huvos, therapy of childhood rhabdomyosarV. Mik et al.: Multiple pulmonary coma. Cancer (Philad.) 32 (1973), 1310. resections in the treatment of osteogenic Hustu, H. O., D. Pinkel, C. B. sarcoma. Ann. thorac. Surg. 12 Pratt: Treatment of clinically localized (1971), 271. Ewing's sarcoma with radiotherapy and Miller, R. W.: Fifty-two forms of combination chemotherapy. Cancer childhood cancer. United States mortality (Philad.) 30 (1972), 1522. experience, 1960-1966, J. l'ediat. 75 Isacoff, W. H., C. M. Townsend jr., (1969), 685. F. R. Eilber, T. Forster, D. L. Morton, Minow, R. A., R. S. Benjamin, B. Block: High dose methotrexate J. therapy of solid tumors. Observations J. A. Gottlieb: Adriamycin (NSC-123127) cardiomyopathy - an overview with relating to clinical toxicity. Med. determination of risk factors. Cancer pediat. Oncol. 2 (1976), 319. Chemother. Rep. 6 (1975), 195. Jaffe, N.: Progress report on highMorton, D. L.: Soft tissue sardose methotrexate (NSC-740) with comas: In: J. F. Holland, E. Frei Ill citrovorum rescue in the treatment of metastatic bone tumors. Cancer Chemo- (Ed.): Cancer Medicine (Lea & Febiger: ther. Rep. 58 (1974), 275. Philadelphia 1973), 1845. Oldham, R. K., T. C. Pomeroy: Jaffe, N., D. Traggis: Toxicity of Treatment of Ewing's sarcoma with high-dose methotrexate (NSC-740) and adriamycin (NSC123127). Cancer citrovorum factor )NSC-3590) in osteogenic sarcoma. Cancer Chemother. Chemother. Rep. 6 (19fl(, 635. 31. Rep. 6 (1975), Ortega, J. A., G. E. Rivard, FI. Isaacs, R. E. Hittle, D. M. Hays, Jaffe, N., E. Frei Ill, D. Traggis, M. C. Pike, M. R. Kamm: The influence Y. Bishop: Adjuvant methotrexate and of chemotherapy on the progress of citrovorum-factor treatment of osteo-
rhabdomyosarcoma. Med. pediat. Oncol. 1(1975), 227. Palma, J., S. Gailani, A. Freeman, L. Sinks, J. E. Holland: Treatment of metastatic Ewing's sarcoma with BCNU. Cancer (Philad.( 30 (1972), 909. Phillips, R. E., N. L. Higinbotham: The curability of Ewing's endothelioma of bone in children. J. Pediat. 70 (1967), 391.
Pinkel, D.: Curability of childhood cancer. J. Amer. med. Ass. 235 (1976), 1049.
Pomeroy, T. C., R. E. Johnson: Combined modality therapy of Ewing's sarcoma. Cancer (Philad.) 35 (1975), 36. Pratt, C. B.: Response of childhood rhabdomyosarcoma to combination chemotherapy. J. Pediat. 74 (1969), 791. Pratt, C. B., H. O. Hustu, I. D. Fleming, D. Pinkel: Coordinated treatment of children rhabdomyosarcoma with surgery, radiotherapy, and cornbi. nation chemotherapy. Cancer Res. 32 (1972), 606.
Pullen, D. J., P. G. Dymet, G. B. Humphrey, D. M. Lane, A. H. Ragab: Combined chemotherapy in childhood rhabdomyosarcoma. Cancer Chemother. Rep. 59 (1975), 359. Rosen, G., M. Teift, A. Martinez, W. Cham, M. L. Murphy: Combina. tion chemotherapy and radiation therapy in the treatment of merastatic osteogenic sarcoma. Cancer (Philad.) 35 (1975), 62.2.
Rosen, G., N. Wollner, C. Tan, Hajdn, W. Chain, G. J. D'Angio, M. L. Murphy: Disease-free survival in children with Ewing's sarcoma treated with radiation therapy and adjuvant four-drug sequential chemotherapy. Cancer (Philad.) 33 S. J. Wu, S. I.
(1974), 384.
Rosen, R., Ch. Tau, A. Sanmaneechai et al.: The rationale for
multiple drug chemotherapy in the treatment of osteogenic sarcoma. Cancer (Philad.) 35 (1975), 936. Rosen, G., M. L. Murphy, A. G. Huvos et al.: Chemotherapy, en bloc resection, and prosthetic bone replacement in the treatment of osteogenic sarcoma. Cancer (Philad.) 37 (1976), 1. Samuels, M. L., C. D. Howe: Cyclophosphamide in the management of Ewing's sarcoma. Cancer (Philad.) 20 (1967), 961. Seeber, S., W. M. Gallmeier, R. Osieka, C. G. Schmidt: Fortschritte in der Therapie des Ewirsg-Sarkoms. Dtsch. med. Wschr. 99 (1974), 883. Senn, H. J., W. F. Jungi et al.: Adriamycin versus Adriarnycin + Vin-
cristin + Corricosteroid bei disseminierten und Ioder inoperablen Weichteilsarkomen. In: Ghione, M., et al. (Ed.): Adriamycin-Therapie (Springer: BerlinHeidelbergNew York 1974), 169. Sutow, W. W.: Vincrisrine (NCS-67S74( therapy for malignant solid tumors in children (except Wilms' tumor). Cancer Chemother. Rep. 52 (1968), 485. (SI) Sutow, W. W., R. G. Martin:
Bone and cartilaginous tumors. In: Holland, J. F., E. Frei III (Ed.): Cancer Medicine (Lea & Febiger: Philadelphia 1973), 1863.
Surow, W. W., M. P. Sullivan, H. L. Ried, H. G. Taylor, K. M. Griffith: Prognosis in childhood rhabdomyosarcoma. Cancer )Philad.) 25 (1970), 1384. Sutow, W. W., M. P. Sullivan, D. J. Femnbach et al.: Adjuvant chemo-
therapy in primary treatment of osteogenic sarcoma. Cancer (Philad.) 36 (1975), 1598.
Wilbur, J. R.: Combination chemotherapy for embryonal rhabdomyosarcoma. Cancer Chemother. Rep. 58 (1974), 281.
Privatdozent Dr. G. Meuret Medizinische Klinik St. Elisabethen-Krankenhaus 7980 Ravensburg, Elisabethenstr. 15
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Multidisciplinary treatment of embryonat rhabdomyosarcoma in children. Cancer (Philad.) 35 (1974), 677. Gottlieb, J. A., L. H. Baker, R. M. O'Bryan et al.: Adriamycin (NSC-123127) used alone arid in combination for soft tissue and bony sarcomas. Cancer Chemother. Rep. 6
