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Aszites- Therapie mit Tumornekrosefaktor beim Ovarialkarzinom M. Kaufmann. H. Sc hm id, U. Raeth I . E. M. Grischke, J. Kemp eni", E. Sch lick. G. Bastert Universitäts-Frauen klinik. Heidelberg Med. Univ- Klinik. Heldeiberg KnollAG.. Ludwigshafen
Zusammenfassung
Die biotechnologische Herstellung von Tumornekrosefaktor (rHuTNF) ermöglicht diese direkt zytotox isc h und immunmodulatorisch wirksame körpereige ne Substanz klinisch einz use tze n. In eine r Phase-I- und -li-Studie wu rde n 20 von 23 (87 %) Patientinnen mit rezidivierend em malignem Aszites bei austh erapi ertem Ovarialkarzinom erfolgre ich beh and elt. Die Aszites bildung konnte nach ma ximal dr ei intr ap eritonealen (I. p.) Applikatione n län ge r als 4 Wochen anh altend zum Versc hw inde n oder auf eine geri nge gekamme rte Restm en ge gebrac ht werde n. Bei zwe i der drei Therapieversager handelte es sich um mu zin öse Kar zin ome. Die im Rahmen der Phase-I -Studie ge plante Dosiseskalation zur Ermittlung der maximal tolerablen Dosis war aufgrund des raschen Therapieerfolges nicht möglich . Die etTe ktive Dosis betr ug 0,08 - 0,14 mg/rn " i.p. TNE Die während der 2stü ndigen Applikation und dan ach bis 24 Stunde n aufgetretenen Nebenw irkungen bestand en vor allem in eine r grippeä h nliche n Symptomatik mit allgem ein em Unwohl sein. Sämtliche Begleiterscheinungen konnten jedo ch durch prophylaktische oder bei Symptoma tik durch therapeut ische Gab e von lnd ometacin, Para cetamol oder Pethidin gut beh errscht werde n. Dies ga lt insbesond ere für typische Zytokin-Nebe nwirku nge n der Frühphase wie Sch ütte lfrost und febrile Temp eraturen . Nebe nwi rkunge n wa ren nicht dosisabhän gig. Die I. p. Th er apie mit rHuTNF ist als neue pr aktik abl e und etTektive Meth ode mit palliati vem Charakter bei rezidivierend er Aszites bildung auch bei multipel vorbehandelte n Patient innen e rfolgreich einsetz bar.
Treatment of Ascites Using the Tunmur Necrosis Factor in Ovarian Carcinoma The biotechn ological production of huma n recombin ant tumour necrosi s factor (rHuTNF) makes this dru g ava ilable for clinical applicat ion. This endogenous compound ex hibits tumouricid al activity and regulatory functions wit hin th e immune system. 20 out of 23 (87 % ) patients with refractory recurrent malignant asc ites from ovarian ca ncer we re successfully treated in a phase-! and II-study. The production of ascites was eithe r completely suppressed or redu ced to a minimum for at lea st 4 wee ks after ma ximally three intrap eritoneal (I. p.) applications. Two of the three non-respond ers we re mucinous carcinomas . In the phase-I st udy th e evaluati on of a maximal tolerable dose was not possibl e due to the rapid the ra peutic success at low doses of TNE The etTective dosage was 0.08 - 0.14 mg TNF/m 2 given I. p. Side etTecls which occurred 2 to 24 hours after the appli cation ofTNF were flue-Iike symptoms combine d with ge ne ral malaise . The side efTects w ere not dose related .
All conco mita nt signs and symptoms cou ld be minimi zed by prophylactic or therapeutic application of indom etacine. paracetam oI or pethidin e . This applied especially for the typical ea rly phase cytokine side etTects e.g . chilis and febrile temp eratures. The side e fTects were not dose relat ed . The I. p. tr eatment with rHuT NF ap pea rs to be a novel practicable and efTective metho d for palliation in patients with recurrent as cites eve n in multiple protr eated patients.
Einleitung
Geburtsh. u. Frauenheilk. 50 (1990) 678-682 © Georg Thieme Verlag Stuttgart . New York
Bei Patientinn en mit progredientem Ovarialka rzinom und multipler Vo rbeha ndlung ste llt die rezidivierende Aszites bildung e in therapeutisches Problem dar. Wiederholt erforde rliche Aszites pun ktionen als Palliati vmaßnahm e führen nur zu e ine r kurzfristig anhaltende n Bess e rung der Beschwerden und sind in der Regel mit gro-
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Geburtsh .
Aszises-Therapie mit T umorne krcsefck tor beim Omrialknrzinom
ßem Eiweiß - und Elektrolyt-Verlust verbund en . Fü r ein e effektive Aszitesbe hand lung wird deshalb nacb Methode n und na ch Substanze n gesucht. mit denen sich eine hoh e lokale Wirkung bei gleichze itig ge ringe r systemi scher Toxizitä t erzielen läßt. Eine lokal e Behandlung in Form int raperiton ealer Applikatio n von Medikamenten sch eint deshalb sinnvoll.
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Frauenh eilk . 50 f1990j
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Ziel de r Phase-I-Stu die war es, d ie max imal tolerabl e Dosis (Nebe nwi rkun gen. or ganspezilis ch e Tox lzitäü bei mehrfach er i. p. Applik at ion und ein en gee igne ten Zeitpla n für die Verabteichung zu find en . Die Pha sc -Il -Stu die hatt e zum Ziel. eine als tolerab el gefundene Dosis dann au f ihre Wirksamkeit hin zu unt ersu chen. I)ali l'n tt' neh arak tt' ri sierung
Unter Berüc ksic htigu ng d iese r Vo ra ussetzungen k önnen heu te a uch ne ben Zytostatika Biological Hesponsc Mod iflu r zur Immunthe ra pie e ingese tzt we rde n. Das Zytokin, Tumornekroscfaktor (TNFl. bietet s ich hierfür besonder s a n. Dieser Stoff wird durch Lipop olysa ccha ride (I.PS-End otoxin) phys iologisc he rwe ise in I\lakrnph agen / Monozyten indu zier t un d boeinflu ßt nich t nur Endo thelzelJen und Fibro blas ten, so nde rn wirkt a uch d ire kt zytotoxisch 14. 6. 14 ). Dur ch De klonierung un d Esch eri chia -coliExp ression des menschlichen Tumornekrosefaktormc leküls besteht se it 1984 die ~lög li c hk eit . diese Substa nz als rekom binanten humanen Tumo rn ekrosefaktor Ir l luT NF) e inz use tze n 19. 16 ).
Insges a m t wurde n bishe r 23 Pa üe ntlnnen im Hahmen dor Phase- l- und -fl-Studio n mit rHuTNF beha nd elt n a h. 11. In 21 Fällen ha ndelte os s ich um seröse Karzi nn in nur zwe i Fällen h ist ologisch um einen mu zln öse n Karzinum typ . Allt· Patlemin nen waren operativ vor beh a ndelt. wob ei hol 2 1 Pa tlon ün ne n ei n tumorreduktive r Eing riff und nur in zwei Fäl len eine Probela pa ro tom ie vor ausging . His a uf d re i Patientinnen war in allen Fälle n eine sys temisc he Polyche mothe ra pie du rchge führt wo rde n. Zwei Patient innen hatte n d ie Cisplati n-Thera pie verweigert. •-tm- we ite re Pat tentin er-hielt eint' Radio the ra pie. Bel 11 der 23 Patienti nnen wa r bereits ei ne intrap erit oneale The ra pie mit Cispla tin . Mitoxa ntr on od er Mitnmyci n C vo rausgega ngen . Trotz de r genannten mehrfach en verschiede na rt igen \ h rb eh and lun ge n wa r es zu eine r n icht mehr be herrschbaren Aszit osbildun g ge kom me n. was den pal liative n Cha ra kter der im folgenden da rgestellten i. p. TN F-App lika tion e r ken nen läß t.
An de r Univ.-Fra ue nklinik i1 eid elb erg wurde 1988 rlluTNF erstma ls in e ine r Phase-I- und dann in eine r -Il-St udle e ingese tzt, um d ie Wirkung be i lnt rape rhonealer 11. p.l Ap pliktion auf die Aszites bildung a ls Pallia tivma ßna hm e be i for tgesch ritten en und a usthera pierten Ovarialk arzinorn en zu unte rsu ch en .
Mat erial und Methodlk Sow oh l Iür dle Phase- l- a ls Ruc h di e PIJasp·II ·Stu die wurde r ll uTNF (Fa . Knoll A 380 C
n Applikationen
Grad
Übelkeit/Erbrechen'
Fieber" :s;38° C
Hierzu dienten in ersten Linie Prostagla ndins ynt hesehemmer wie Indometacin (1ÜO mg Supp.) oder Paraceta mol (1000 mg Supp .). Eine vergl eichbare Wirkung wurde auch durch die intravenöse Gabe von Pethidin (50 mg) erzielt.
1 2
18 28
Grad 0 ;. keine, 1 '" wenig. 2 "" mäßig, 3 = stark, 4 = lebensbedrohlich • WHO·Grading(18)
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Tab. 5 BeobachteteNebenwirkungen voninsgesamt 56 i. p. rHuTN FGabenderPhase-l- und-ll-Studien.
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Diskussion Bei ca . 60 - 70 'X) der Patienti nnen mit Ovarialk arzin om liegt , hed ingt du rch d ie s pä te Diagn oseste Ilung. bereits e in fortgeschri tt en es Sta dium mit Metastas ierun g im gesa mte n Abdominal raum vo r. Der Einsatz Cis platin- ha ltige r Kombination s-Chem oth erapie führt nach tumo r re d uktive n Prim äroperation en in bis zu 70 % zur klinischen Remission . Pr imär od er im Falle e ine r Tumorp ro gress ion füh rt eine loka le. ents prec he nd den a nato misc h vorgege be ne n peri ton ealen Flüssigkeitsströmen od er e ine pe r co nt inuitate m sich a usde hne nde perit on ea le Aussaat in den Lymph s pa lten zu e iner mei st the ra pieresiste nte n Aszitesbild ung. Da sich eine system Ische intr aven öse Chemo th erap ie häufi g nicht a ls erfolgre ich zu r Beh and lun g des Aszites erweist. wi rd na ch neu en Applikati ons for me n und Med ikam enten ges uc ht. Eine intrap e ritoneal a pplizierte Chemothe ra pie biet et s ich hier a n. da dam it gr undsätz lich eine hoh e loka le w irkurig bei gleichze itig ge ri nge r system isc he r Toxizit ät zu e rwa rt en ist. Gee ignete Substanze n sollten a lso folgende Bedingun gen erfüllen : I.an gsam e peritonea le und sc hnelle syste m isch e Clea ra nce. ge ri nge lokal e und sys te misc he Toxizit ät sowie e ine gro ße peri ton eal e und Gewe be -Eind ringt iefe (5). Ers te pharmak okin eti sch e Gr undlage n zur i. p. Che mo the ra pie w urde n berei ts von Dedrick und Mita rh . (:l) heschrieb en . Die vo n un s bish er mit i. p. TNF beh and el te n Pat ientinn en hatten a lle the ra pieres iste nte Asz ites bild ung bei be reit s meh rfa cher Vorbeha nd lung. Nach eine r tumorredukti ven operativen Beh andlun g bei 23 Frau en w urde bis a uf 3 Aus na hmen e ine syst e mische aggressive Polych emoth erap ie du rch geführt. Eine i. p. Th erapie ka m bereits bei 11 der 23 Patientinnen mit ve rsc hiede ne n Zytostatika, w ie Cisplatin. Mitoxa ntron und Mit üm ycin C, zum Einsatz. Für diese i. p. Vor be ha nd lunge n gibt es in der Lite ratur bereit s za hlre iche Anga he n (1, 7, 8, 10 , 11, 12, 17). Die mei sten Erfa hrunge n liegen bisher für Cisplat in und Mitnxan tron vo r. Allerdings wurde n von a llen Autore n üb er große loka le (Chemoperitonitis) bzw. system ische Ix. B. Leukop en ie, Übelkeit, Erb rec he n) Nebe nw ir ku nge n berich tet , we lche insb esondere dosisabh än gig wa ren . Nachde m es heu te möglich ist. immun modulatori sch w ir ksa me körpereigene Substa nze n biotec h nologisc h in große n Me nge n herzu stellen. bo t sic h a ls Alte r na tive zu den aggressiven Zytostatika der Tumornekro sefaktor (TNr) als lokale i. p. Th erapi e a n. TNr ste llt e in ze nt rales Hegul atormolekül zellulärer Immun ität dar. Für Entzü nd ungs rea ktione n ist TNF ebe nfalls neb en ei ne r Wirkun g a uf Endoth elzellen und ei ne r di rekt zytotoxischen Wir kun g vo n Bed eu tu ng. Dies führte zu de r Übe rleg ung, rl lu T'Nf a ls lok ale i. p . Th erapie bei th erapi eresistenter Asz ites bild ung in e iner Phase-l - und -Il-S tudio einz usetze n . In der vo rliege nde n Unte rs uchung lag die Ans prec hrate bei 87 % (20 von 23 Pati en tinn en ), wobe i bei 2 der 3 The rapieve rsager histologisch e in mu ztn öses Ka rz ino m vorlag . Dab ei muß a ls gru ndsätzlic h limiti erender Fak tor eine r jeden i. p. Therapie ei ne un genügend e Verte ilung e ines Med ika me ntes z. ß . a ufgr und e ines ge ka m me rte n Ergusses gesehe n we rde n.
Geburtsh. u. Frauenheilk . SO (/990) 681 Tab. 6 BehandlungundProphylaxevonNebenwirkungen (Schüttelfrost/Fieber)bei i. p. rHuTNF·Therapie(phase-I-und -ll-Studie). Häufigkeit Behandlung beibestehenderSymptomatik: 1000 mg Supp. - Paraceta mol - Indometacin 100 mg Supp.
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Prophylaktische Behandlung; - lndometacin 100 mgSupp.
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Zur InterventionbeistarkemSchüttelfrost: - Pethidin 50 mgi. v.
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Der Vergleich der t he ra piebe dingte n Neben wirkun gen zeigte bei i. p. TNF-Applikation in erster Linie we itge he nd reversibl e und nur kurz a nda ue r nde Verä nde ru ngen. die d urc h die ge na nnte n s uppo rtive n Maßna hme n gut be he r rsc hbar ware n. Toxisc he Verä nde r unge n de r Blutbild ung ode r a nde rer la borche mische r Da ten trat en im Gege nsatz zu bekannten Verä nde runge n bei C is ~ platin-, fvlit omycin-C- und Mitoxa ntro n-Applikation nich t a uf. Der ge na ue Wirk mecha nis mus . wa ru m bei i. p. App likation von TNF na ch d urc hsc hnittlich zw ei Gabe n die Aszi tes bild ung a nha lte nd ve rhindert we rde n kann , ist nicht bek ann t. Möglich erwe ise kom mt es d urc h die Funktion von T NE die diese r Substa nz a ls Mediator be i Entz ü ndungen sowie im Hahmen de r zellulä re n Immunantwort zuko mmt. zusä tz lich noch zu eine r Verklebung der l.yrnph ba hne n bzw. Verk leh ung der Endot he lzellen . Bei der hoh en Affinität sic h a n Eiwe iß zu bind en . ist der Zusa tz vo n Iluman al bumin zur ph ysiol ogisch en NaCI-lnfus ions lös ung mit TNF wese nt lich. Eine ä hnliche Fun ktion sc he int de r meis t hoh e Eiwe ißge ha lt de r Asz itesflüss igkeit zu hab en . Eine Kläru ng der nicht nu r für das Ovari al ka rzinom spez ifische n Wir kungsweise durch die be i i. p. Applikat ion von TNF eine thera pieresiste nte Asz itesbildun g a nha ltend ve r hindert wird. e rfor de rt u . a. die Er fassung ko mplexer immun ologisch er Abläufe. Im Verg le ich zu den bish er verfügba re n und loco-region är eingesetzten zytostatische n Su bsta nzen, ste llt die Th erap ie mit T NF die bish er w ir ksa ms te un d bezü glich der Begleit erscheinungen nebenwi r kungsärms te palli ative Maßn ahme zur Beh andlung rezidi vierende r Asz ites bild unge n dar. Derzeit w ird in e ine r we ite ren Pilotstu die die Kombina tion von TNF und Gam ma- Interfe ron mit möglichem synergistisc hem ElTekt (2, 13, 15 ) un tersu cht , da TNF a llein bish er ohn e e rke nn bare Wir kung a uf das Wachstum solide r Ovarialtu more n wa r.
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Aszites-Therapie mit Tumornekrosefaktor beim Ora riclkarzinom
Gebur tsh . u. Frauenheilk. 50 (1990)
M. Kaufmann. Il. Schm id. U. Raet h, E. M. Grischke, J. Kem peni. E. Sc hlick. G. Bas tert
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Kaufmann . M,; J . Han ke. H. Schmid, W. Küh n. E Kubli: Sece nd look-Operati on heim fortgeschritten en Ova ria lkarzinom . Erfahru nge n sei t Einführu ng Cisplatin-haltiger Kombination sChemotherapie: Geburtsh . Fra uen heilk. 46 (198 6), 58 1-58 7. Lind. S. E.. B. Cashave lly, A. E Fuller : Resolu tion of malignant as cites after int rap eritonea l chem oth er ap y in wome n with ca rcinom a of the ovary: Surg. Gyoeco!. a . Obstet. 16 6 (1988). 519 -522. Marth. C. R. Mull. G. Gas tl. M. Herold , E. Stei ner. G. Daxenbichler, H. Hetzel . Hoswith a Flener, C. Huber. O. Dap unt : Die intraperitonea le Instillation von Inferferon-ga mma zu r Beh andlung des refrakt ären Ovarial kar zinom s : Geh urtsh. u. Frau en heilk. 49 (1989) . 987-991 . Männ el. O. M.: Tumor-Ne krose- Faktor-Geschichte, Stru ktur und Fun ktion. In : Aktue lle Onkologie 50, Hrsg.: Kaufmann . M., E. D. J ara sch . G. Bast er t. W. Zuckschwe rdt-Verlag (1989) , 207-209 . Mori . H.. H. Kondoh. T. Tarnaya : Synerg istic effects of interferon-y and tum or necros is facto r aga inst pro liferation of gynecologic tum or cellli nes : Gynecol. Onco!. 35 (1989), 209-214 . Pennica . 0 ., G. E. Nedw in. J . S. Hayflick. P. H. Seeburg, R. Derynck, M. A. Pallad ino , W. J . Kohr, B. B. Agga rw al, D. V. Goedd el : Hum an tumour necrosis factor. Precursor, str ucture . expression and hom ology to lymphotoxin : Nature 3 12 (1984). 5996 . Werne r, A. , K. Diedrich . O. Krebs. U. Bod e, E. Museh : Über die Verträg lich keit einer Intraopera tiven. intrap eri ton ealen Chemother pie bei for tgeschrittenen gynäko logischen Malignom en : Geburtsh. u. Frau enh eilk. 48 (1988), 574 -5 78 . WHO Hand book for Reporting Result s of Cancer Treatment : WHO Offset Publ. Geneva 1979 , No. 48 .
Prof Dr. med. M . Kaufmann
Univ.-Fra uenk linik 0 -6900 Heidelberg
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Aszites- Therapie mit Tumornekrosefaktor beim Ovarialkarzinom M. Kaufmann. H. Sc hm id, U. Raeth I . E. M. Grischke, J. Kemp eni", E. Sch lick. G. Bastert Universitäts-Frauen klinik. Heidelberg Med. Univ- Klinik. Heldeiberg KnollAG.. Ludwigshafen
Zusammenfassung
Die biotechnologische Herstellung von Tumornekrosefaktor (rHuTNF) ermöglicht diese direkt zytotox isc h und immunmodulatorisch wirksame körpereige ne Substanz klinisch einz use tze n. In eine r Phase-I- und -li-Studie wu rde n 20 von 23 (87 %) Patientinnen mit rezidivierend em malignem Aszites bei austh erapi ertem Ovarialkarzinom erfolgre ich beh and elt. Die Aszites bildung konnte nach ma ximal dr ei intr ap eritonealen (I. p.) Applikatione n län ge r als 4 Wochen anh altend zum Versc hw inde n oder auf eine geri nge gekamme rte Restm en ge gebrac ht werde n. Bei zwe i der drei Therapieversager handelte es sich um mu zin öse Kar zin ome. Die im Rahmen der Phase-I -Studie ge plante Dosiseskalation zur Ermittlung der maximal tolerablen Dosis war aufgrund des raschen Therapieerfolges nicht möglich . Die etTe ktive Dosis betr ug 0,08 - 0,14 mg/rn " i.p. TNE Die während der 2stü ndigen Applikation und dan ach bis 24 Stunde n aufgetretenen Nebenw irkungen bestand en vor allem in eine r grippeä h nliche n Symptomatik mit allgem ein em Unwohl sein. Sämtliche Begleiterscheinungen konnten jedo ch durch prophylaktische oder bei Symptoma tik durch therapeut ische Gab e von lnd ometacin, Para cetamol oder Pethidin gut beh errscht werde n. Dies ga lt insbesond ere für typische Zytokin-Nebe nwirku nge n der Frühphase wie Sch ütte lfrost und febrile Temp eraturen . Nebe nwi rkunge n wa ren nicht dosisabhän gig. Die I. p. Th er apie mit rHuTNF ist als neue pr aktik abl e und etTektive Meth ode mit palliati vem Charakter bei rezidivierend er Aszites bildung auch bei multipel vorbehandelte n Patient innen e rfolgreich einsetz bar.
Treatment of Ascites Using the Tunmur Necrosis Factor in Ovarian Carcinoma The biotechn ological production of huma n recombin ant tumour necrosi s factor (rHuTNF) makes this dru g ava ilable for clinical applicat ion. This endogenous compound ex hibits tumouricid al activity and regulatory functions wit hin th e immune system. 20 out of 23 (87 % ) patients with refractory recurrent malignant asc ites from ovarian ca ncer we re successfully treated in a phase-! and II-study. The production of ascites was eithe r completely suppressed or redu ced to a minimum for at lea st 4 wee ks after ma ximally three intrap eritoneal (I. p.) applications. Two of the three non-respond ers we re mucinous carcinomas . In the phase-I st udy th e evaluati on of a maximal tolerable dose was not possibl e due to the rapid the ra peutic success at low doses of TNE The etTective dosage was 0.08 - 0.14 mg TNF/m 2 given I. p. Side etTecls which occurred 2 to 24 hours after the appli cation ofTNF were flue-Iike symptoms combine d with ge ne ral malaise . The side efTects w ere not dose related .
All conco mita nt signs and symptoms cou ld be minimi zed by prophylactic or therapeutic application of indom etacine. paracetam oI or pethidin e . This applied especially for the typical ea rly phase cytokine side etTects e.g . chilis and febrile temp eratures. The side e fTects were not dose relat ed . The I. p. tr eatment with rHuT NF ap pea rs to be a novel practicable and efTective metho d for palliation in patients with recurrent as cites eve n in multiple protr eated patients.
Einleitung
Geburtsh. u. Frauenheilk. 50 (1990) 678-682 © Georg Thieme Verlag Stuttgart . New York
Bei Patientinn en mit progredientem Ovarialka rzinom und multipler Vo rbeha ndlung ste llt die rezidivierende Aszites bildung e in therapeutisches Problem dar. Wiederholt erforde rliche Aszites pun ktionen als Palliati vmaßnahm e führen nur zu e ine r kurzfristig anhaltende n Bess e rung der Beschwerden und sind in der Regel mit gro-
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
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Geburtsh .
Aszises-Therapie mit T umorne krcsefck tor beim Omrialknrzinom
ßem Eiweiß - und Elektrolyt-Verlust verbund en . Fü r ein e effektive Aszitesbe hand lung wird deshalb nacb Methode n und na ch Substanze n gesucht. mit denen sich eine hoh e lokale Wirkung bei gleichze itig ge ringe r systemi scher Toxizitä t erzielen läßt. Eine lokal e Behandlung in Form int raperiton ealer Applikatio n von Medikamenten sch eint deshalb sinnvoll.
11.
Frauenh eilk . 50 f1990j
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Ziel de r Phase-I-Stu die war es, d ie max imal tolerabl e Dosis (Nebe nwi rkun gen. or ganspezilis ch e Tox lzitäü bei mehrfach er i. p. Applik at ion und ein en gee igne ten Zeitpla n für die Verabteichung zu find en . Die Pha sc -Il -Stu die hatt e zum Ziel. eine als tolerab el gefundene Dosis dann au f ihre Wirksamkeit hin zu unt ersu chen. I)ali l'n tt' neh arak tt' ri sierung
Unter Berüc ksic htigu ng d iese r Vo ra ussetzungen k önnen heu te a uch ne ben Zytostatika Biological Hesponsc Mod iflu r zur Immunthe ra pie e ingese tzt we rde n. Das Zytokin, Tumornekroscfaktor (TNFl. bietet s ich hierfür besonder s a n. Dieser Stoff wird durch Lipop olysa ccha ride (I.PS-End otoxin) phys iologisc he rwe ise in I\lakrnph agen / Monozyten indu zier t un d boeinflu ßt nich t nur Endo thelzelJen und Fibro blas ten, so nde rn wirkt a uch d ire kt zytotoxisch 14. 6. 14 ). Dur ch De klonierung un d Esch eri chia -coliExp ression des menschlichen Tumornekrosefaktormc leküls besteht se it 1984 die ~lög li c hk eit . diese Substa nz als rekom binanten humanen Tumo rn ekrosefaktor Ir l luT NF) e inz use tze n 19. 16 ).
Insges a m t wurde n bishe r 23 Pa üe ntlnnen im Hahmen dor Phase- l- und -fl-Studio n mit rHuTNF beha nd elt n a h. 11. In 21 Fällen ha ndelte os s ich um seröse Karzi nn in nur zwe i Fällen h ist ologisch um einen mu zln öse n Karzinum typ . Allt· Patlemin nen waren operativ vor beh a ndelt. wob ei hol 2 1 Pa tlon ün ne n ei n tumorreduktive r Eing riff und nur in zwei Fäl len eine Probela pa ro tom ie vor ausging . His a uf d re i Patientinnen war in allen Fälle n eine sys temisc he Polyche mothe ra pie du rchge führt wo rde n. Zwei Patient innen hatte n d ie Cisplati n-Thera pie verweigert. •-tm- we ite re Pat tentin er-hielt eint' Radio the ra pie. Bel 11 der 23 Patienti nnen wa r bereits ei ne intrap erit oneale The ra pie mit Cispla tin . Mitoxa ntr on od er Mitnmyci n C vo rausgega ngen . Trotz de r genannten mehrfach en verschiede na rt igen \ h rb eh and lun ge n wa r es zu eine r n icht mehr be herrschbaren Aszit osbildun g ge kom me n. was den pal liative n Cha ra kter der im folgenden da rgestellten i. p. TN F-App lika tion e r ken nen läß t.
An de r Univ.-Fra ue nklinik i1 eid elb erg wurde 1988 rlluTNF erstma ls in e ine r Phase-I- und dann in eine r -Il-St udle e ingese tzt, um d ie Wirkung be i lnt rape rhonealer 11. p.l Ap pliktion auf die Aszites bildung a ls Pallia tivma ßna hm e be i for tgesch ritten en und a usthera pierten Ovarialk arzinorn en zu unte rsu ch en .
Mat erial und Methodlk Sow oh l Iür dle Phase- l- a ls Ruc h di e PIJasp·II ·Stu die wurde r ll uTNF (Fa . Knoll A 380 C
n Applikationen
Grad
Übelkeit/Erbrechen'
Fieber" :s;38° C
Hierzu dienten in ersten Linie Prostagla ndins ynt hesehemmer wie Indometacin (1ÜO mg Supp.) oder Paraceta mol (1000 mg Supp .). Eine vergl eichbare Wirkung wurde auch durch die intravenöse Gabe von Pethidin (50 mg) erzielt.
1 2
18 28
Grad 0 ;. keine, 1 '" wenig. 2 "" mäßig, 3 = stark, 4 = lebensbedrohlich • WHO·Grading(18)
6
Tab. 5 BeobachteteNebenwirkungen voninsgesamt 56 i. p. rHuTN FGabenderPhase-l- und-ll-Studien.
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680
Diskussion Bei ca . 60 - 70 'X) der Patienti nnen mit Ovarialk arzin om liegt , hed ingt du rch d ie s pä te Diagn oseste Ilung. bereits e in fortgeschri tt en es Sta dium mit Metastas ierun g im gesa mte n Abdominal raum vo r. Der Einsatz Cis platin- ha ltige r Kombination s-Chem oth erapie führt nach tumo r re d uktive n Prim äroperation en in bis zu 70 % zur klinischen Remission . Pr imär od er im Falle e ine r Tumorp ro gress ion füh rt eine loka le. ents prec he nd den a nato misc h vorgege be ne n peri ton ealen Flüssigkeitsströmen od er e ine pe r co nt inuitate m sich a usde hne nde perit on ea le Aussaat in den Lymph s pa lten zu e iner mei st the ra pieresiste nte n Aszitesbild ung. Da sich eine system Ische intr aven öse Chemo th erap ie häufi g nicht a ls erfolgre ich zu r Beh and lun g des Aszites erweist. wi rd na ch neu en Applikati ons for me n und Med ikam enten ges uc ht. Eine intrap e ritoneal a pplizierte Chemothe ra pie biet et s ich hier a n. da dam it gr undsätz lich eine hoh e loka le w irkurig bei gleichze itig ge ri nge r system isc he r Toxizit ät zu e rwa rt en ist. Gee ignete Substanze n sollten a lso folgende Bedingun gen erfüllen : I.an gsam e peritonea le und sc hnelle syste m isch e Clea ra nce. ge ri nge lokal e und sys te misc he Toxizit ät sowie e ine gro ße peri ton eal e und Gewe be -Eind ringt iefe (5). Ers te pharmak okin eti sch e Gr undlage n zur i. p. Che mo the ra pie w urde n berei ts von Dedrick und Mita rh . (:l) heschrieb en . Die vo n un s bish er mit i. p. TNF beh and el te n Pat ientinn en hatten a lle the ra pieres iste nte Asz ites bild ung bei be reit s meh rfa cher Vorbeha nd lung. Nach eine r tumorredukti ven operativen Beh andlun g bei 23 Frau en w urde bis a uf 3 Aus na hmen e ine syst e mische aggressive Polych emoth erap ie du rch geführt. Eine i. p. Th erapie ka m bereits bei 11 der 23 Patientinnen mit ve rsc hiede ne n Zytostatika, w ie Cisplatin. Mitoxa ntron und Mit üm ycin C, zum Einsatz. Für diese i. p. Vor be ha nd lunge n gibt es in der Lite ratur bereit s za hlre iche Anga he n (1, 7, 8, 10 , 11, 12, 17). Die mei sten Erfa hrunge n liegen bisher für Cisplat in und Mitnxan tron vo r. Allerdings wurde n von a llen Autore n üb er große loka le (Chemoperitonitis) bzw. system ische Ix. B. Leukop en ie, Übelkeit, Erb rec he n) Nebe nw ir ku nge n berich tet , we lche insb esondere dosisabh än gig wa ren . Nachde m es heu te möglich ist. immun modulatori sch w ir ksa me körpereigene Substa nze n biotec h nologisc h in große n Me nge n herzu stellen. bo t sic h a ls Alte r na tive zu den aggressiven Zytostatika der Tumornekro sefaktor (TNr) als lokale i. p. Th erapi e a n. TNr ste llt e in ze nt rales Hegul atormolekül zellulärer Immun ität dar. Für Entzü nd ungs rea ktione n ist TNF ebe nfalls neb en ei ne r Wirkun g a uf Endoth elzellen und ei ne r di rekt zytotoxischen Wir kun g vo n Bed eu tu ng. Dies führte zu de r Übe rleg ung, rl lu T'Nf a ls lok ale i. p . Th erapie bei th erapi eresistenter Asz ites bild ung in e iner Phase-l - und -Il-S tudio einz usetze n . In der vo rliege nde n Unte rs uchung lag die Ans prec hrate bei 87 % (20 von 23 Pati en tinn en ), wobe i bei 2 der 3 The rapieve rsager histologisch e in mu ztn öses Ka rz ino m vorlag . Dab ei muß a ls gru ndsätzlic h limiti erender Fak tor eine r jeden i. p. Therapie ei ne un genügend e Verte ilung e ines Med ika me ntes z. ß . a ufgr und e ines ge ka m me rte n Ergusses gesehe n we rde n.
Geburtsh. u. Frauenheilk . SO (/990) 681 Tab. 6 BehandlungundProphylaxevonNebenwirkungen (Schüttelfrost/Fieber)bei i. p. rHuTNF·Therapie(phase-I-und -ll-Studie). Häufigkeit Behandlung beibestehenderSymptomatik: 1000 mg Supp. - Paraceta mol - Indometacin 100 mg Supp.
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Prophylaktische Behandlung; - lndometacin 100 mgSupp.
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Zur InterventionbeistarkemSchüttelfrost: - Pethidin 50 mgi. v.
7
4
Der Vergleich der t he ra piebe dingte n Neben wirkun gen zeigte bei i. p. TNF-Applikation in erster Linie we itge he nd reversibl e und nur kurz a nda ue r nde Verä nde ru ngen. die d urc h die ge na nnte n s uppo rtive n Maßna hme n gut be he r rsc hbar ware n. Toxisc he Verä nde r unge n de r Blutbild ung ode r a nde rer la borche mische r Da ten trat en im Gege nsatz zu bekannten Verä nde runge n bei C is ~ platin-, fvlit omycin-C- und Mitoxa ntro n-Applikation nich t a uf. Der ge na ue Wirk mecha nis mus . wa ru m bei i. p. App likation von TNF na ch d urc hsc hnittlich zw ei Gabe n die Aszi tes bild ung a nha lte nd ve rhindert we rde n kann , ist nicht bek ann t. Möglich erwe ise kom mt es d urc h die Funktion von T NE die diese r Substa nz a ls Mediator be i Entz ü ndungen sowie im Hahmen de r zellulä re n Immunantwort zuko mmt. zusä tz lich noch zu eine r Verklebung der l.yrnph ba hne n bzw. Verk leh ung der Endot he lzellen . Bei der hoh en Affinität sic h a n Eiwe iß zu bind en . ist der Zusa tz vo n Iluman al bumin zur ph ysiol ogisch en NaCI-lnfus ions lös ung mit TNF wese nt lich. Eine ä hnliche Fun ktion sc he int de r meis t hoh e Eiwe ißge ha lt de r Asz itesflüss igkeit zu hab en . Eine Kläru ng der nicht nu r für das Ovari al ka rzinom spez ifische n Wir kungsweise durch die be i i. p. Applikat ion von TNF eine thera pieresiste nte Asz itesbildun g a nha ltend ve r hindert wird. e rfor de rt u . a. die Er fassung ko mplexer immun ologisch er Abläufe. Im Verg le ich zu den bish er verfügba re n und loco-region är eingesetzten zytostatische n Su bsta nzen, ste llt die Th erap ie mit T NF die bish er w ir ksa ms te un d bezü glich der Begleit erscheinungen nebenwi r kungsärms te palli ative Maßn ahme zur Beh andlung rezidi vierende r Asz ites bild unge n dar. Derzeit w ird in e ine r we ite ren Pilotstu die die Kombina tion von TNF und Gam ma- Interfe ron mit möglichem synergistisc hem ElTekt (2, 13, 15 ) un tersu cht , da TNF a llein bish er ohn e e rke nn bare Wir kung a uf das Wachstum solide r Ovarialtu more n wa r.
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Aszites-Therapie mit Tumornekrosefaktor beim Ora riclkarzinom
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