Schwerpunkt: Lungen- und Pleurapathologie Pathologe 2014 · 35:574–577 DOI 10.1007/s00292-014-1919-x Online publiziert: 17. Oktober 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 Redaktion
H. Baba, Essen
Für lokal fortgeschrittene nichtkleinzellige Lungenkarzinome konnte gezeigt werden, dass die Durchführung einer kombinierten Radiochemotherapie mit einer höheren Überlebensrate assoziiert ist [1, 4–7, 20–24]. In diesem Zusammenhang stellt das morphologisch fassbare Ausmaß der therapieinduzierten Tumorregression einen prognostisch relevanten Faktor dar. Die Abgrenzung zwischen einer therapieinduzierten und der bei bösartigen Lungentumoren häufigen spontanen Tumorregression erlangt vor diesem Hintergrund besondere Bedeutung [3, 8–17, 19, 23]. Dieser Artikel fasst die therapieinduzierten Veränderungen maligner Lungentumoren und das sich daraus ergebende Regressionsgrading zusammen. Hinsichtlich einer detaillierten Darstellung der zugrundeliegenden Untersuchungen sei auf die Literatur verwiesen.
Makroskopische und histologische Aufarbeitung Bei der makroskopischen Beurteilung formalinfixierter Resektionspräparate ist eine Unterscheidung zwischen vitalem und nach durchgeführter Therapie avitalem Tumorgewebe oft nicht eindeutig möglich. Um den Aufwand zur quantitativen Erfassung der therapieinduzierten Tumorregression in Grenzen zu halten, es ist in Abhängigkeit von der Tumorgröße außerhalb von Therapiestudien im Allgemeinen ausreichend, zunächst einen repräsentativen Querschnitt durch den Primärtumor einzubetten und histologisch zu untersuchen. Der Nachweis ausgedehnten vitalen Tumorgewebes in dieser Schnittebene schließt eine ausgeprägte therapieinduzierte Tumorregres-
574 |
Der Pathologe 6 · 2014
K. Junker Zentrum für Pathologie, Klinikum Bremen-Mitte, Bremen
Therapieinduzierte Tumorregression und Regressionsgrading bei Lungenkarzinomen
sion bereits aus. Soweit bei diesem Stand der Aufarbeitung keine oder nur kleinherdige Tumorreste nachzuweisen sind, sollte ggf. weiteres Gewebe eingebettet werden. Die operativ entfernten regionären Lymphknoten sollten zur Erfassung von Lymphknotenmetastasen und zur Quantifizierung der therapieinduzierten Tumorregression vollständig eingebettet werden. Zur sicheren Differenzierung zwischen verbliebenen Tumorzellen und reaktiven Veränderungen (z. B. histiozytäre Reaktion oder Pneumozytenhyperplasie) können ergänzende immunhistochemische Untersuchungen hilfreich sein [14].
Therapieinduzierte Tumorregression Als charakteristische Veränderung können am Resektionspräparat nach einer neoadjuvanten Chemo- oder Radiochemotherapie häufig unterschiedlich große kokardenartige Herde mit zentraler Nekrose, angrenzendem schmalem Schaumzellsaum, sich zur Peripherie hin anschließendem gefäßreichem Granulationsgewebe und Übergang in eine narbige Fibrosierung im ehemaligen Tumorareal nachgewiesen werden. Außerdem können Schaumzellnester ohnezentrale Nekrose vorliegen. Ebenfalls als Ausdruck einer therapieinduzierten Tumorregression können z. T. ausgedehnte Narbenareale mit fokal betonter Kondensierung elastischer Faserstrukturen gewertet werden, die gelegentlich auch im Vordergrund der morphologisch fassbaren Veränderungen stehen können. Im Bereich dieser Regressionsherde lassen sich daneben häufig Cholesterinausfällungen mit einer begleitenden riesen-
zelligen Reaktion vom Fremdkörpertyp nachweisen. Im Rahmen der therapieinduzierten Tumorregression weist das avitale Tumorgewebe nur relativ selten eine granulozytäre Reaktion auf. Auch Gefäßveränderungen (insbesondere endangiitische Veränderungen oder narbige Obliterationen arterieller Gefäße) sind nach einer neoadjuvanten Therapie im Vergleich zu nicht behandelten Lungentumoren im (ehemaligen) Tumorareal häufiger zu beobachten. Die im Rahmen der therapieinduzierten Tumorregression auftretenden Veränderungen mit einer schaumzelligen Organisation im Bereich der untergegangenen Tumorzellen bei überwiegend fehlender granulozytärer Reaktion lassen sich gut einer Abräumreaktion massenhaft anfallender apoptotischer Tumorzellen zuordnen (. Abb. 1a–d; [12, 25]). Die hier dargestellten morphologischen Charakteristika der therapieinduzierten Tumorregression sind in qualitativgleichartiger Weise im Bereich des Primärtumors wie auch im Bereich ehemaliger Lymphknotenmetastasen nachzuweisen. Gelegentlich können in der Biopsie im Rahmen eines Restagings nach Chemooder Radiochemotherapie Schaumzellaggregate vorliegen, die auch dort als Ausdruck einer therapieinduzierten Tumorregression gewertet werden können, ohne dass aber eine quantitative Erfassung oder die Erstellung eines Regressionsgradings am Biopsiepräparat möglich wäre [8–17].
Regressionsgrading Die morphologisch fassbaren Veränderungen im Sinne einer therapieinduzierten Tumorregression können semiquan-
Abb. 1 9 Therapieinduzierte und spontane Tumorregression. a–d Morphologische Charakteristika der therapieinduzierten Tumorregression: a Tumornekrose mit angrenzendem Schaumzellsaum. b Schaumzellnest ohne zentrale Nekrose mit Cholesterinkristallausfällungen, die eine riesenzellige Reaktion vom Fremdkörpertyp aufweisen. c Schaumzellnest mit randlichem Übergang in eine narbige Fibrosierung. d Im Vordergrund der morphologischen Veränderungen stehende narbige Fibrosierung des ehemaligen Tumorareals. e, f Morphologische Charakteristika der spontanen Tumorregression: e komedoartige Nekrosen mit unmittelbar angrenzendem vitalen Tumorgewebe eines nicht verhornenden Plattenepithelkarzinoms. f Spontane Tumorregression mit einer granulozytären Reaktion (Plattenepithelkarzinom). g, h Zelluläre Veränderungen nach neoadjuvanter Therapie: in narbig fibrosiertes Bindegewebe eingebettete vitale Reste eines nichtverhornenden Plattenepithelkarzinoms mit einer Vakuolisierung des Zytoplasmas und z. T. bizarr geformten Zellkernen bei einem Regressionsgrad IIa. (Nach [14])
Der Pathologe 6 · 2014 |
575
Zusammenfassung · Abstract titativ erfasst und nach dem „Bochumer Regressionsgrading“ graduiert werden [14]: F Regressionsgrad I: keine Tumorregression oder eine ausschließlich spontaneTumorregression im Bereich des Primärtumors und der regionären Lymphknoten. F Regressionsgrad II: morphologischer Nachweis einer therapieinduzierten Tumorregression mit 1Regressionsgrad IIa: mindestens 10% vitaler Resttumor im Bereich des Primärtumors und/oder mehr als kleinherdiger Nachweis vitalen Tumorgewebes in den regionären Lymphknoten oder 1Regressionsgrade IIb: weniger als 10% vitaler Resttumor im Bereich des Primärtumors und/oder lediglich kleinherdiger Nachweis vitalen Tumorgewebes in den regionären Lymphknoten. F Regressionsgrad III: komplette therapieinduzierte Tumorregression ohne Nachweis vitalen Resttumors im Bereich des Primärtumors und der regionären Lymphknoten.
Prognostische Relevanz des Regressionsgradings Unter Anwendung des oben dargestellten Regressionsgradings konnte für Patienten mit einem neoadjuvant behandelten nichtkleinzelligen Lungenkarzinom im Stadium III und einem Anteil vitalen Tumorgewebes von weniger als 10% im Resektionspräparat (Regressionsgrad IIb/ III) eine statistisch signifikant längere mediane Überlebenszeit nachgewiesen werden als für Patienten mit Tumoren des Regressionsgrads I bzw. IIa. Dabei stellt das Ausmaß der Tumorregression (Regressionsgrad I/IIa vs. Regressionsgrad IIb/III) für die mit einer Tumorresektion behandelten Patienten einen statistisch unabhängigen Prognosefaktor dar [10, 11, 14, 17, 23, 24]. Auch wenn die prognostische Relevanz des dargestellten Regressionsgradings an lokal fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen nachgewiesen wurde, ist es grundsätzlich auch für lokal begrenzte Stadien nichtkleinzelliger Karzinome (Stadium I und
576 |
Der Pathologe 6 · 2014
Pathologe 2014 · 35:574–577 DOI 10.1007/s00292-014-1919-x © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 K. Junker
Therapieinduzierte Tumorregression und Regressionsgrading bei Lungenkarzinomen Zusammenfassung Bei neoadjuvant behandelten nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen stellt das Ausmaß der therapieinduzierten Tumorregression in den Resektionspräparaten des Primärtumors und der Lymphknoten einen unabhängigen Prognosefaktor dar. In der ehemaligen Tumorregion können nach einer neoadjuvanten Therapie unterschiedlich große kokardenartige Herde mit zentraler Nekrose, angrenzendem schmalem Schaumzellsaum, sich zur Peripherie hin anschließendem gefäßreichem Granulationsgewebe und Übergang in eine ausgeprägte narbige Fibrosierung nachgewiesen und hinsichtlich des Ausmaßes der
therapieinduzierten Tumorregression nach dem „Bochumer Regressionsgrading“ graduiert werden. Therapieinduzierte zelluläre Veränderungen erlauben für sich allein keine Rückschlüsse auf den Erfolg der durchgeführten neoadjuvanten Therapie und sollten nicht zur Grundlage eines zytopathologischen Gradings gemacht werden. Schlüsselwörter Prognosefaktoren · Zytopathologisches Grading · Zelluläre Veränderungen · Radiochemotherapie · Neoadjuvante Therapie
Therapy-induced tumor regression and regression grading in lung cancer Abstract After neoadjuvant therapy of non-small cell lung cancer, the extent of therapy-induced tumor regression in corresponding resection specimens of primary tumors and lymph nodes represents an independent prognostic factor. In the former tumor area, different sized target-like foci with central necrosis, adjoining narrow foam cell rim, peripheral vascular granulation tissue and transition into a marked scarry fibrosis can be found after neoadjuvant therapy. Morphological changes indicating therapy-induced tumor regres-
II) oder für kleinzellige Lungenkarzinom anwendbar [8, 16]. Die Anwendung des hier vorgestellten Regressionsgradings wird inzwischen auch bei der Beurteilung neoadjuvant behandelter Lungenkarzinome für zertifizierte Lungenkrebszentren gefordert. Das dargestellte Regressionsgrading wird zwischenzeitlich international im Rahmen verschiedener Studien – z. T. in leicht modifizierter Form angewendet. Dabei konnte insbesondere bestätigt werden, dass Patienten mit einem neoadjuvant behandelten Lungenkarzinom und weniger als 10% vitalem Resttumor im Resektionspräparat eine signifikant bessere Prognose aufweisen [2, 18, 26].
sion can be graded according to the Bochum regression grading system. Therapy-induced cytomorphological changes do not allow reliable conclusions on the success of the applied neoadjuvant therapy and should not form the basis of cytopathological grading. Keywords Prognostic factors · Cytopathological grading · Cellular alterations · Radiochemotherapy · Neoadjuvant therapy
Spontane Tumorregression Auch bei behandelten Lungenkarzinomen können in der Mehrzahl der Tumoren neben vitalem Tumorgewebe fokale Nekrosezonen nachgewiesen werden. Diese sind im Unterschied zu den therapieinduzierten Veränderungen durch unmittelbar angrenzende vitale Tumorsäume gekennzeichnet. Dabei kann knospenartig entlang kapillärer Gefäße wachsendes vitales Tumorgewebe im Randbereich größerer Nekrosezonen nachgewiesen werden. Ein z. T. komedoartiges histologisches Bild resultiert bei entlang von Kapillaren verbleibenden vitalen Tumorsäumen mit dazwischenliegenden schmalen Nekrosezonen. Spontane Tumornekrosen weisen im Gegensatz zu therapieinduzierten Nekrosen (bzw. Apoptosezonen) eine überwie-
gend im Randbereich gelegene granulozytäre Reaktion auf. Nur vereinzelt kommen granulomartig angeordnete Cholesterinkristalllücken mit einer riesenzelligen Reaktion im Rahmen der spontanen Tumorregression zur Darstellung. Damit kann die spontane Tumorregression letztlich als Ausdruck einer insuffizienten Tumorangiogenese interpretiert werden (. Abb. 1e, f; [8–14]).
Zelluläre Veränderungen nach neoadjuvanter Therapie Bei der vergleichenden mikroskopischen Analyse prä- und posttherapeutisch gewonnenen Gewebes neoadjuvant behandelter nichtkleinzelliger Lungenkarzinome besteht immer wieder der Eindruck therapieinduzierter zytologischer Veränderungen, insbesondere der einer Vergrößerung der einzelnen Tumorzellen und ihrer Kerne. Dies konnte für pulmonale Adenokarzinome sowohl für die Zellfläche als auch für den Zelldurchmesser objektiviert werden, wobei entsprechende Tendenzen auch für die Kernfläche und den Kerndurchmesser nachzuweisen waren. Für pulmonale Plattenepithelkarzinome ergab sich dagegen posttherapeutisch lediglich eine größere Variationsbreite der Zellgröße. Das Ausmaß entsprechender zytomorphologischer Veränderungen erlaubt keine Rückschlüsse auf den Erfolg der neoadjuvanten Therapie. Das z. T. erhebliche Ausmaß derartiger Veränderungen verdeutlicht auch, dass ein zytopathologisches Grading nach Durchführung einer neoadjuvanten Therapie allenfalls mit erheblicher Zurückhaltung vorgenommen werden und nicht generell empfohlen werden kann (. Abb. 1g, h; [13, 14]).
Fazit für die Praxis F Das hier vorgestellte Regressions grading sollte bei neoadjuvant be handelten nichtkleinzelligen Lungen karzinomen angegeben werden und stellt für diese Tumoren einen unab hängigen Prognosefaktor dar. F Insbesondere der Nachweis mehr oder weniger als 10% vitalen Tumor gewebes ist von prognostischer Bedeutung.
F Spontane und therapieinduzierte Tumorregression müssen hierzu mor phologisch voneinander abgegrenzt werden.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. K. Junker Zentrum für Pathologie, Klinikum Bremen-Mitte St.-Jürgen-Str. 1, 28177 Bremen [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. K. Junker gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Albain KS, Rusch V, Crowley JJ et al (1995) Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest oncology group phase II study 8805. J Clin Oncol 13:1880–1892 2. Blaauwgeers JL, Kappers I, Klomp HM et al (2013) Complete pathological response is predictive for clinical outcome after tri-modality therapy for carcinomas of the superior sulcus. Virchows Arch 462:547–556 3. Broermann P, Junker K, Brandt B et al (2002) Trimodality treatment in stage III non-small cell lung cancer: Prognostic impact of K-ras mutations after neoadjuvant therapy. Cancer 94:2055–2062 4. Caglar HB, Baldini EH, Othus M et al (2009) Outcomes of patients with stage III non-small cell lung cancer treated with chemotherapy and radiation with and without surgery. Cancer 115:4156–4166 5. Choi NC, Carey RW, Daly W et al (1997) Potential impact on survival of improved tumor downstaging and resection rate by preoperative twice-daily radiation and concurrent chemotherapy in stage IIIA non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 15:712–722 6. Eberhardt W, Wilke H, Stamatis G et al (1998) Preoperative chemotherapy followed by concurrent chemoradiation therapy based on hyperfractionated accelerated radiotherapy and definitive surgery in locally advanced non-small-cell lung cancer: mature results of a phase II trial. J Clin Oncol 16:622–634 7. Johnson DH, Turrisi AT, Pass HI (1996) Combined modality treatment for locally advanced non – small cell lung cancer. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH (Hrsg) Lung cancer: principles and practice. Lippincott, New York, S 863–873 8. Junker K, Krapp D, Müller KM (1995) Kleinzelliges Bronchialkarzinom nach Chemotherapie – Morphologische Befunde. Pathologe 16:217–222 9. Junker K, Thomas M, Schulmann K et al (1997) Tumour regression in non-small-cell lung cancer following neoadjuvant therapy. Histological assessment. J Cancer Res Clin Oncol 123:469–477 10. Junker K (2001) Tumorregression bösartiger Lungentumoren. akademos Wissenschaftsverlag, Hamburg
11. Junker K, Langner K, Klinke F et al (2001) Grading of tumor regression in non-small cell lung cancer: morphology and prognosis. Chest 120:1584–1591 12. Junker K, Müller KM, Bosse U et al (2003) Apoptose und Tumorregression bei neoadjuvant behandelten lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen. Pathologe 24:214–219 13. Junker K, Müller KM, Abker S et al (2004) Zelluläre Veränderungen nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome nach neoadjuvanter Therapie. Pathologe 25:193–201 14. Junker K (2004) Therapieinduzierte morphologische Veränderungen bösartiger Lungentumoren. Pathologe 25:475–480 15. Junker K, Stachetzki U, Rademacher D et al (2005) HER2/neu expression and amplification in nonsmall cell lung cancer prior to and after neoadjuvant therapy. Lung Cancer 48:59–67 16. Langner K, Müller KM, Junker K (2000) Differenzierungswandel kleinzelliger Lungenkarzinome nach Chemotherapie. Pathologe 21:358–363 17. Langner K, Thomas M, Klinke F et al (2003) Neoadjuvante Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms – Prognostische Relevanz des „mediastinalen Downstagings“. Chirurg 74:42–49 18. Liu-Jarin X, Stoopler MB, Raftopoulos H et al (2003) Histological assessment of non-small cell lung carcinoma after neoadjuvant therapy. Mod Pathol 16:1102–1106 19. Pisters KMW, Kris MG, Gralla RJ et al (1993) Pathologic complete response in advanced non-smallcell lung cancer following preoperative chemotherapy: Implications for the design of future nonsmall-cell lung cancer combined modality trials. J Clin Oncol 11:1757–1762 20. Takeda S, Maeda H, Yamaguchi T et al (2006) Results of pulmonary resection following neoadjuvant therapy for locally advanced (IIIA-IIIB) lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 30:184–189 21. Thomas M, Rübe C, Semik M et al (1997) Neoadjuvante multimodale Therapie im Stadium IIIA des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Dtsch Med Wochenschr 122:993–998 22. Thomas M, Rübe C, Semik M et al (1999) Trimodality therapy in stage III non-small cell lung cancer: prediction of recurrence by assessment of p185NEU. Eur Respir J 13:424–429 23. Thomas M, Rübe C, Semik M et al (1999) Impact of preoperative bimodality induction including twice-daily radiation on tumor regression and survival in stage III non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 17:1185–1193 24. Thomas M, Rübe C, Hoffknecht P et al (2008) Effect of preoperative chemoradiation in addition to preoperative chemotherapy: a randomised trial in stage III non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 9:636–648 25. Wyllie AH (1993) Apoptosis (The 1992 Frank Rose Memorial Lecture). Br J Cancer 67:205–208 26. Yamane Y, Ishii G, Goto K et al (2010) A novel histopathological evaluation method predicting the outcome of non-small cell lung cancer treated by neoadjuvant therapy – the prognostic importance of the area of residual tumor. J Thorac Oncol 5:49– 55
Der Pathologe 6 · 2014
| 577
H. Baba, Essen
Für lokal fortgeschrittene nichtkleinzellige Lungenkarzinome konnte gezeigt werden, dass die Durchführung einer kombinierten Radiochemotherapie mit einer höheren Überlebensrate assoziiert ist [1, 4–7, 20–24]. In diesem Zusammenhang stellt das morphologisch fassbare Ausmaß der therapieinduzierten Tumorregression einen prognostisch relevanten Faktor dar. Die Abgrenzung zwischen einer therapieinduzierten und der bei bösartigen Lungentumoren häufigen spontanen Tumorregression erlangt vor diesem Hintergrund besondere Bedeutung [3, 8–17, 19, 23]. Dieser Artikel fasst die therapieinduzierten Veränderungen maligner Lungentumoren und das sich daraus ergebende Regressionsgrading zusammen. Hinsichtlich einer detaillierten Darstellung der zugrundeliegenden Untersuchungen sei auf die Literatur verwiesen.
Makroskopische und histologische Aufarbeitung Bei der makroskopischen Beurteilung formalinfixierter Resektionspräparate ist eine Unterscheidung zwischen vitalem und nach durchgeführter Therapie avitalem Tumorgewebe oft nicht eindeutig möglich. Um den Aufwand zur quantitativen Erfassung der therapieinduzierten Tumorregression in Grenzen zu halten, es ist in Abhängigkeit von der Tumorgröße außerhalb von Therapiestudien im Allgemeinen ausreichend, zunächst einen repräsentativen Querschnitt durch den Primärtumor einzubetten und histologisch zu untersuchen. Der Nachweis ausgedehnten vitalen Tumorgewebes in dieser Schnittebene schließt eine ausgeprägte therapieinduzierte Tumorregres-
574 |
Der Pathologe 6 · 2014
K. Junker Zentrum für Pathologie, Klinikum Bremen-Mitte, Bremen
Therapieinduzierte Tumorregression und Regressionsgrading bei Lungenkarzinomen
sion bereits aus. Soweit bei diesem Stand der Aufarbeitung keine oder nur kleinherdige Tumorreste nachzuweisen sind, sollte ggf. weiteres Gewebe eingebettet werden. Die operativ entfernten regionären Lymphknoten sollten zur Erfassung von Lymphknotenmetastasen und zur Quantifizierung der therapieinduzierten Tumorregression vollständig eingebettet werden. Zur sicheren Differenzierung zwischen verbliebenen Tumorzellen und reaktiven Veränderungen (z. B. histiozytäre Reaktion oder Pneumozytenhyperplasie) können ergänzende immunhistochemische Untersuchungen hilfreich sein [14].
Therapieinduzierte Tumorregression Als charakteristische Veränderung können am Resektionspräparat nach einer neoadjuvanten Chemo- oder Radiochemotherapie häufig unterschiedlich große kokardenartige Herde mit zentraler Nekrose, angrenzendem schmalem Schaumzellsaum, sich zur Peripherie hin anschließendem gefäßreichem Granulationsgewebe und Übergang in eine narbige Fibrosierung im ehemaligen Tumorareal nachgewiesen werden. Außerdem können Schaumzellnester ohnezentrale Nekrose vorliegen. Ebenfalls als Ausdruck einer therapieinduzierten Tumorregression können z. T. ausgedehnte Narbenareale mit fokal betonter Kondensierung elastischer Faserstrukturen gewertet werden, die gelegentlich auch im Vordergrund der morphologisch fassbaren Veränderungen stehen können. Im Bereich dieser Regressionsherde lassen sich daneben häufig Cholesterinausfällungen mit einer begleitenden riesen-
zelligen Reaktion vom Fremdkörpertyp nachweisen. Im Rahmen der therapieinduzierten Tumorregression weist das avitale Tumorgewebe nur relativ selten eine granulozytäre Reaktion auf. Auch Gefäßveränderungen (insbesondere endangiitische Veränderungen oder narbige Obliterationen arterieller Gefäße) sind nach einer neoadjuvanten Therapie im Vergleich zu nicht behandelten Lungentumoren im (ehemaligen) Tumorareal häufiger zu beobachten. Die im Rahmen der therapieinduzierten Tumorregression auftretenden Veränderungen mit einer schaumzelligen Organisation im Bereich der untergegangenen Tumorzellen bei überwiegend fehlender granulozytärer Reaktion lassen sich gut einer Abräumreaktion massenhaft anfallender apoptotischer Tumorzellen zuordnen (. Abb. 1a–d; [12, 25]). Die hier dargestellten morphologischen Charakteristika der therapieinduzierten Tumorregression sind in qualitativgleichartiger Weise im Bereich des Primärtumors wie auch im Bereich ehemaliger Lymphknotenmetastasen nachzuweisen. Gelegentlich können in der Biopsie im Rahmen eines Restagings nach Chemooder Radiochemotherapie Schaumzellaggregate vorliegen, die auch dort als Ausdruck einer therapieinduzierten Tumorregression gewertet werden können, ohne dass aber eine quantitative Erfassung oder die Erstellung eines Regressionsgradings am Biopsiepräparat möglich wäre [8–17].
Regressionsgrading Die morphologisch fassbaren Veränderungen im Sinne einer therapieinduzierten Tumorregression können semiquan-
Abb. 1 9 Therapieinduzierte und spontane Tumorregression. a–d Morphologische Charakteristika der therapieinduzierten Tumorregression: a Tumornekrose mit angrenzendem Schaumzellsaum. b Schaumzellnest ohne zentrale Nekrose mit Cholesterinkristallausfällungen, die eine riesenzellige Reaktion vom Fremdkörpertyp aufweisen. c Schaumzellnest mit randlichem Übergang in eine narbige Fibrosierung. d Im Vordergrund der morphologischen Veränderungen stehende narbige Fibrosierung des ehemaligen Tumorareals. e, f Morphologische Charakteristika der spontanen Tumorregression: e komedoartige Nekrosen mit unmittelbar angrenzendem vitalen Tumorgewebe eines nicht verhornenden Plattenepithelkarzinoms. f Spontane Tumorregression mit einer granulozytären Reaktion (Plattenepithelkarzinom). g, h Zelluläre Veränderungen nach neoadjuvanter Therapie: in narbig fibrosiertes Bindegewebe eingebettete vitale Reste eines nichtverhornenden Plattenepithelkarzinoms mit einer Vakuolisierung des Zytoplasmas und z. T. bizarr geformten Zellkernen bei einem Regressionsgrad IIa. (Nach [14])
Der Pathologe 6 · 2014 |
575
Zusammenfassung · Abstract titativ erfasst und nach dem „Bochumer Regressionsgrading“ graduiert werden [14]: F Regressionsgrad I: keine Tumorregression oder eine ausschließlich spontaneTumorregression im Bereich des Primärtumors und der regionären Lymphknoten. F Regressionsgrad II: morphologischer Nachweis einer therapieinduzierten Tumorregression mit 1Regressionsgrad IIa: mindestens 10% vitaler Resttumor im Bereich des Primärtumors und/oder mehr als kleinherdiger Nachweis vitalen Tumorgewebes in den regionären Lymphknoten oder 1Regressionsgrade IIb: weniger als 10% vitaler Resttumor im Bereich des Primärtumors und/oder lediglich kleinherdiger Nachweis vitalen Tumorgewebes in den regionären Lymphknoten. F Regressionsgrad III: komplette therapieinduzierte Tumorregression ohne Nachweis vitalen Resttumors im Bereich des Primärtumors und der regionären Lymphknoten.
Prognostische Relevanz des Regressionsgradings Unter Anwendung des oben dargestellten Regressionsgradings konnte für Patienten mit einem neoadjuvant behandelten nichtkleinzelligen Lungenkarzinom im Stadium III und einem Anteil vitalen Tumorgewebes von weniger als 10% im Resektionspräparat (Regressionsgrad IIb/ III) eine statistisch signifikant längere mediane Überlebenszeit nachgewiesen werden als für Patienten mit Tumoren des Regressionsgrads I bzw. IIa. Dabei stellt das Ausmaß der Tumorregression (Regressionsgrad I/IIa vs. Regressionsgrad IIb/III) für die mit einer Tumorresektion behandelten Patienten einen statistisch unabhängigen Prognosefaktor dar [10, 11, 14, 17, 23, 24]. Auch wenn die prognostische Relevanz des dargestellten Regressionsgradings an lokal fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen nachgewiesen wurde, ist es grundsätzlich auch für lokal begrenzte Stadien nichtkleinzelliger Karzinome (Stadium I und
576 |
Der Pathologe 6 · 2014
Pathologe 2014 · 35:574–577 DOI 10.1007/s00292-014-1919-x © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 K. Junker
Therapieinduzierte Tumorregression und Regressionsgrading bei Lungenkarzinomen Zusammenfassung Bei neoadjuvant behandelten nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen stellt das Ausmaß der therapieinduzierten Tumorregression in den Resektionspräparaten des Primärtumors und der Lymphknoten einen unabhängigen Prognosefaktor dar. In der ehemaligen Tumorregion können nach einer neoadjuvanten Therapie unterschiedlich große kokardenartige Herde mit zentraler Nekrose, angrenzendem schmalem Schaumzellsaum, sich zur Peripherie hin anschließendem gefäßreichem Granulationsgewebe und Übergang in eine ausgeprägte narbige Fibrosierung nachgewiesen und hinsichtlich des Ausmaßes der
therapieinduzierten Tumorregression nach dem „Bochumer Regressionsgrading“ graduiert werden. Therapieinduzierte zelluläre Veränderungen erlauben für sich allein keine Rückschlüsse auf den Erfolg der durchgeführten neoadjuvanten Therapie und sollten nicht zur Grundlage eines zytopathologischen Gradings gemacht werden. Schlüsselwörter Prognosefaktoren · Zytopathologisches Grading · Zelluläre Veränderungen · Radiochemotherapie · Neoadjuvante Therapie
Therapy-induced tumor regression and regression grading in lung cancer Abstract After neoadjuvant therapy of non-small cell lung cancer, the extent of therapy-induced tumor regression in corresponding resection specimens of primary tumors and lymph nodes represents an independent prognostic factor. In the former tumor area, different sized target-like foci with central necrosis, adjoining narrow foam cell rim, peripheral vascular granulation tissue and transition into a marked scarry fibrosis can be found after neoadjuvant therapy. Morphological changes indicating therapy-induced tumor regres-
II) oder für kleinzellige Lungenkarzinom anwendbar [8, 16]. Die Anwendung des hier vorgestellten Regressionsgradings wird inzwischen auch bei der Beurteilung neoadjuvant behandelter Lungenkarzinome für zertifizierte Lungenkrebszentren gefordert. Das dargestellte Regressionsgrading wird zwischenzeitlich international im Rahmen verschiedener Studien – z. T. in leicht modifizierter Form angewendet. Dabei konnte insbesondere bestätigt werden, dass Patienten mit einem neoadjuvant behandelten Lungenkarzinom und weniger als 10% vitalem Resttumor im Resektionspräparat eine signifikant bessere Prognose aufweisen [2, 18, 26].
sion can be graded according to the Bochum regression grading system. Therapy-induced cytomorphological changes do not allow reliable conclusions on the success of the applied neoadjuvant therapy and should not form the basis of cytopathological grading. Keywords Prognostic factors · Cytopathological grading · Cellular alterations · Radiochemotherapy · Neoadjuvant therapy
Spontane Tumorregression Auch bei behandelten Lungenkarzinomen können in der Mehrzahl der Tumoren neben vitalem Tumorgewebe fokale Nekrosezonen nachgewiesen werden. Diese sind im Unterschied zu den therapieinduzierten Veränderungen durch unmittelbar angrenzende vitale Tumorsäume gekennzeichnet. Dabei kann knospenartig entlang kapillärer Gefäße wachsendes vitales Tumorgewebe im Randbereich größerer Nekrosezonen nachgewiesen werden. Ein z. T. komedoartiges histologisches Bild resultiert bei entlang von Kapillaren verbleibenden vitalen Tumorsäumen mit dazwischenliegenden schmalen Nekrosezonen. Spontane Tumornekrosen weisen im Gegensatz zu therapieinduzierten Nekrosen (bzw. Apoptosezonen) eine überwie-
gend im Randbereich gelegene granulozytäre Reaktion auf. Nur vereinzelt kommen granulomartig angeordnete Cholesterinkristalllücken mit einer riesenzelligen Reaktion im Rahmen der spontanen Tumorregression zur Darstellung. Damit kann die spontane Tumorregression letztlich als Ausdruck einer insuffizienten Tumorangiogenese interpretiert werden (. Abb. 1e, f; [8–14]).
Zelluläre Veränderungen nach neoadjuvanter Therapie Bei der vergleichenden mikroskopischen Analyse prä- und posttherapeutisch gewonnenen Gewebes neoadjuvant behandelter nichtkleinzelliger Lungenkarzinome besteht immer wieder der Eindruck therapieinduzierter zytologischer Veränderungen, insbesondere der einer Vergrößerung der einzelnen Tumorzellen und ihrer Kerne. Dies konnte für pulmonale Adenokarzinome sowohl für die Zellfläche als auch für den Zelldurchmesser objektiviert werden, wobei entsprechende Tendenzen auch für die Kernfläche und den Kerndurchmesser nachzuweisen waren. Für pulmonale Plattenepithelkarzinome ergab sich dagegen posttherapeutisch lediglich eine größere Variationsbreite der Zellgröße. Das Ausmaß entsprechender zytomorphologischer Veränderungen erlaubt keine Rückschlüsse auf den Erfolg der neoadjuvanten Therapie. Das z. T. erhebliche Ausmaß derartiger Veränderungen verdeutlicht auch, dass ein zytopathologisches Grading nach Durchführung einer neoadjuvanten Therapie allenfalls mit erheblicher Zurückhaltung vorgenommen werden und nicht generell empfohlen werden kann (. Abb. 1g, h; [13, 14]).
Fazit für die Praxis F Das hier vorgestellte Regressions grading sollte bei neoadjuvant be handelten nichtkleinzelligen Lungen karzinomen angegeben werden und stellt für diese Tumoren einen unab hängigen Prognosefaktor dar. F Insbesondere der Nachweis mehr oder weniger als 10% vitalen Tumor gewebes ist von prognostischer Bedeutung.
F Spontane und therapieinduzierte Tumorregression müssen hierzu mor phologisch voneinander abgegrenzt werden.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. K. Junker Zentrum für Pathologie, Klinikum Bremen-Mitte St.-Jürgen-Str. 1, 28177 Bremen [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. K. Junker gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Albain KS, Rusch V, Crowley JJ et al (1995) Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest oncology group phase II study 8805. J Clin Oncol 13:1880–1892 2. Blaauwgeers JL, Kappers I, Klomp HM et al (2013) Complete pathological response is predictive for clinical outcome after tri-modality therapy for carcinomas of the superior sulcus. Virchows Arch 462:547–556 3. Broermann P, Junker K, Brandt B et al (2002) Trimodality treatment in stage III non-small cell lung cancer: Prognostic impact of K-ras mutations after neoadjuvant therapy. Cancer 94:2055–2062 4. Caglar HB, Baldini EH, Othus M et al (2009) Outcomes of patients with stage III non-small cell lung cancer treated with chemotherapy and radiation with and without surgery. Cancer 115:4156–4166 5. Choi NC, Carey RW, Daly W et al (1997) Potential impact on survival of improved tumor downstaging and resection rate by preoperative twice-daily radiation and concurrent chemotherapy in stage IIIA non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 15:712–722 6. Eberhardt W, Wilke H, Stamatis G et al (1998) Preoperative chemotherapy followed by concurrent chemoradiation therapy based on hyperfractionated accelerated radiotherapy and definitive surgery in locally advanced non-small-cell lung cancer: mature results of a phase II trial. J Clin Oncol 16:622–634 7. Johnson DH, Turrisi AT, Pass HI (1996) Combined modality treatment for locally advanced non – small cell lung cancer. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH (Hrsg) Lung cancer: principles and practice. Lippincott, New York, S 863–873 8. Junker K, Krapp D, Müller KM (1995) Kleinzelliges Bronchialkarzinom nach Chemotherapie – Morphologische Befunde. Pathologe 16:217–222 9. Junker K, Thomas M, Schulmann K et al (1997) Tumour regression in non-small-cell lung cancer following neoadjuvant therapy. Histological assessment. J Cancer Res Clin Oncol 123:469–477 10. Junker K (2001) Tumorregression bösartiger Lungentumoren. akademos Wissenschaftsverlag, Hamburg
11. Junker K, Langner K, Klinke F et al (2001) Grading of tumor regression in non-small cell lung cancer: morphology and prognosis. Chest 120:1584–1591 12. Junker K, Müller KM, Bosse U et al (2003) Apoptose und Tumorregression bei neoadjuvant behandelten lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen. Pathologe 24:214–219 13. Junker K, Müller KM, Abker S et al (2004) Zelluläre Veränderungen nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome nach neoadjuvanter Therapie. Pathologe 25:193–201 14. Junker K (2004) Therapieinduzierte morphologische Veränderungen bösartiger Lungentumoren. Pathologe 25:475–480 15. Junker K, Stachetzki U, Rademacher D et al (2005) HER2/neu expression and amplification in nonsmall cell lung cancer prior to and after neoadjuvant therapy. Lung Cancer 48:59–67 16. Langner K, Müller KM, Junker K (2000) Differenzierungswandel kleinzelliger Lungenkarzinome nach Chemotherapie. Pathologe 21:358–363 17. Langner K, Thomas M, Klinke F et al (2003) Neoadjuvante Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms – Prognostische Relevanz des „mediastinalen Downstagings“. Chirurg 74:42–49 18. Liu-Jarin X, Stoopler MB, Raftopoulos H et al (2003) Histological assessment of non-small cell lung carcinoma after neoadjuvant therapy. Mod Pathol 16:1102–1106 19. Pisters KMW, Kris MG, Gralla RJ et al (1993) Pathologic complete response in advanced non-smallcell lung cancer following preoperative chemotherapy: Implications for the design of future nonsmall-cell lung cancer combined modality trials. J Clin Oncol 11:1757–1762 20. Takeda S, Maeda H, Yamaguchi T et al (2006) Results of pulmonary resection following neoadjuvant therapy for locally advanced (IIIA-IIIB) lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 30:184–189 21. Thomas M, Rübe C, Semik M et al (1997) Neoadjuvante multimodale Therapie im Stadium IIIA des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Dtsch Med Wochenschr 122:993–998 22. Thomas M, Rübe C, Semik M et al (1999) Trimodality therapy in stage III non-small cell lung cancer: prediction of recurrence by assessment of p185NEU. Eur Respir J 13:424–429 23. Thomas M, Rübe C, Semik M et al (1999) Impact of preoperative bimodality induction including twice-daily radiation on tumor regression and survival in stage III non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 17:1185–1193 24. Thomas M, Rübe C, Hoffknecht P et al (2008) Effect of preoperative chemoradiation in addition to preoperative chemotherapy: a randomised trial in stage III non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 9:636–648 25. Wyllie AH (1993) Apoptosis (The 1992 Frank Rose Memorial Lecture). Br J Cancer 67:205–208 26. Yamane Y, Ishii G, Goto K et al (2010) A novel histopathological evaluation method predicting the outcome of non-small cell lung cancer treated by neoadjuvant therapy – the prognostic importance of the area of residual tumor. J Thorac Oncol 5:49– 55
Der Pathologe 6 · 2014
| 577
