Revue de Pneumologie clinique (2014) 70, 38—46

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

REVUE GÉNÉRALE

Impact thérapeutique du diagnostic moléculaire des carcinomes bronchiques non à petites cellules métastatiques : les traitements ciblés en 2013 Therapeutic impact of molecular diagnosis in metastatic non-small cell lung cancer: Targeted therapies in 2013 N. Pecuchet a,b, F. Bigot a, M. Henni a, E. Fabre a,∗,b a

Service d’oncologie médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, 20—30, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France b Unité Inserm U775 : bases moléculaires de la réponse aux xénobiotiques, centre universitaire des Saints-Pères, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris, France evrier 2014 Disponible sur Internet le 22 f´

MOTS CLÉS Cancer bronchique non à petites cellules métastatiques non résécable ; Mutation ; Fusion de gènes ; Thérapies moléculaires ciblées ; Résistance aux traitements

∗

Résumé Les progrès effectués dans la caractérisation moléculaire des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques non résécables ont considérablement amélioré la prise en charge des patients. Aujourd’hui, les tests moléculaires doivent être réalisés systématiquement chez tous les patients ayant des tumeurs pulmonaires non à petites cellules de type non épidermoïdes, ainsi qu’en cas de tumeur épidermoïde survenant chez un non-fumeur. En cas de mutation EGFR ou de réarrangement de ALK, les inhibiteurs spécifiques ont prouvé une efficacité supérieure à la chimiothérapie, en première ligne de traitement pour les inhibiteurs de EGFR (erlotinib et géfitinib) et en deuxième ligne pour les inhibiteurs de ALK (crizotinib). Nous présenterons les résultats d’essais thérapeutiques plus récents, visant à développer des alternatives thérapeutiques efficaces en cas de résistances aux inhibiteurs de première génération, qui surviennent inexorablement avec une médiane de 11—13 mois en première ligne et 7 mois en seconde ligne. Nous décrirons enfin les anomalies moléculaires découvertes plus récemment, comme les réarrangements de ROS1 et de RET, ainsi que les mutations de HER2, BRAF, PIK3CA, DDR2. Certaines des ces altérations peuvent bénéficier dès aujourd’hui d’un traitement spécifique dans le cadre d’essais cliniques dédiés ou d’une ATU. © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Fabre).

0761-8417/$ — see front matter © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2013.12.005

Carcinomes bronchiques non à petites cellules métastatiques : traitements ciblés

KEYWORDS Unresectable metastatic non-small cell lung cancer; Mutation; Gene fusion; Molecular targeted therapy; Drug resistance

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Summary Recent advances in the molecular characterization of metastatic unresectable lung cancers have markedly improved the management of patients. Today, molecular tests should be performed routinely in all patients with non-squamous non-small cell lung cancer, and in case of squamous cell carcinoma occurring in a non-smoker. In the presence of EGFR mutation or ALK rearrangement, specific inhibitors have shown superior efficacy to chemotherapy in first-line treatment for anti-EGFR (erlotinib and gefitinib) and in second-line treatment for antiALK (crizotinib). We will report the most recent clinical trials that aimed to identify effective therapeutic alternatives in case of acquired resistance to first-generation inhibitors (erlotinib, gefitnib, crizotinib), which inevitably occur in a median of 11—13 months at the first line setting and 7 months at the second line setting. Finally, we will describe more recently known molecular alterations such as ROS1 or RET rearrangements and HER2, BRAF, PIK3CA, DDR2 mutations. Some of these alterations are already elegible for dedicated targeted therapies within clinical trials or temporary use authorization (ATU). © 2014 Published by Elsevier Masson SAS.

Introduction Les avancées thérapeutiques récentes dans le domaine des cancers pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) non résécables ont été nombreuses et permettent aujourd’hui de proposer une prise en charge personnalisée de cette pathologie hétérogène, et pour certains sous-types une survie prolongée. En 2006, l’Institut national du cancer (INCA) a mis en œuvre un programme spécifique pour structurer la recherche d’anomalies moléculaires pour les patients atteints d’un CBNPC, quel que soit l’établissement où ils sont pris en charge. Aujourd’hui, 3 types d’anomalies moléculaires peuvent déboucher sur un traitement ciblé commercialisé : les mutations d’EGFR (erlotinib, géfitinib) et les réarrangements de ALK (crizotinib) et de ROS1 (crizotinib, indication hors AMM).

Pourquoi faut-il réaliser une caractérisation génétique moléculaire au diagnostic ? Il est indispensable de réaliser une caractérisation génétique puisque les anomalies moléculaires sont associées à une réponse aux traitements ciblés et à un allongement de la médiane de survie globale [1]. Dans une étude présentée cette année à l’ASCO, Johnson et al. ont rapporté des médianes de survies des patients porteurs d’une mutation de 3,5 ans en cas de traitement ciblé, contre 2,4 ans lorsqu’ils n’en rec ¸oivent pas. De plus, ces anomalies moléculaires sont fréquentes : près d’un patient sur 2 présente une anomalie sur un des 7 biomarqueurs EGFR, ALK, KRAS, HER2, BRAF ou PI3K, en particulier dans certains sous-groupes de population [2].

les mutations EGFR sont plus fréquentes au sein des adénocarcinomes, 19,2 % pour la population occidentale, mais qu’elles sont tout de même retrouvées à une fréquence de 5,3 % dans les autres histologies (carcinome épidermoïdes, carcinome peu différenciés à grandes cellules, carcinomes adénosquameux, autres). De plus, les mutations EGFR sont présentes chez 37,6 % des patients non ou peu fumeurs, toute histologie confondue, et chez 8,4 % des fumeurs. À l’inverse, les mutations KRAS sont retrouvées dans 11 % chez les non-fumeurs et dans 27,8 % chez les fumeurs. L’origine ethnique est également un facteur important, puisque les adénocarcinomes sont porteurs d’une mutation EGFR dans 47,9 % des cas au sein de la population asiatique. Enfin, la dernière notion importante concerne les réarrangements de ALK, présents dans 6,4 % des adénocarcinomes, mais aussi dans 4,5 % des carcinomes épidermoïdes. Chez des nonfumeurs, les carcinomes épidermoïdes doivent être testés à la recherche d’une mutation de EGFR ou d’un réarrangement de ALK. Enfin, une étude présentée à l’ASCO rapporte l’identification d’une anomalie sur un des 4 gènes EGFR, ALK, HER2, ROS1 chez plus de 50 % des patients de moins de 40 ans [4]. En pratique courante, la recherche d’altération moléculaire se fait à l’hôpital européen Georges-Pompidou selon l’arbre décisionnel de la Fig. 1. Plus récemment, en raison des études de séquenc ¸age de seconde génération qui ont permis d’identifier des mutations dans quasiment toutes les tumeurs [5—7], nous proposons que de telles recherches de biomarqueur émergent soient réalisées en vue d’une inclusion potentielle dans une étude clinique, chez les patients en bon état général et qui ne présentent pas d’altération génétique permettant l’accès à un traitement ciblé commercialisé.

Chez qui faut-il faire les tests génétiques moléculaires au diagnostic ?

Quelles sont les principales cibles thérapeutiques des carcinomes non épidermoïdes ?

Une récente méta-analyse a permis de préciser l’incidence des mutations dans chaque sous-groupe des tumeurs pulmonaires non à petites cellules [3]. On note tout d’abord que

Aujourd’hui, différentes altérations génétiques peuvent déboucher sur un traitement ciblé (Tableau 1). Les principales sont développées dans ce chapitre.

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Figure 1.

N. Pecuchet et al.

Typage moléculaire des cancers pulmonaires avancés à l’hôpital européen Georges-Pompidou.

EGFR La présence d’une mutation du site tyrosine kinase de l’EGFR est facteur prédictif de l’efficacité des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) démontrée dans de nombreuses études de phase III [8—10]. La sensibilité aux inhibiteurs de l’EGFR est différente selon le type de mutation, avec des taux de réponse allant de 74 à 0 % et des médianes de survie globale allant de 19,6 mois à 4,8 mois [11]. Dans le cas d’une mutation activatrice, le taux de réponse sous ITK de EGFR est compris entre 50—60 %, la survie sans progression entre 10 et 12 mois, et la survie globale entre 20 et 24 mois [8—10,12]. Deux ITK, l’erlotinib (Tarceva® ) et le géfitinib (Iressa® ) sont indiqués en première ligne chez les patients présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutation activatrice de l’EGFR. Une autre option est de prescrire une chimiothérapie à base de platine en 1re ligne et un ITK de l’EGFR à la progression, puisque à ce jour, aucune différence en termes de survie globale n’a été démontrée entre ces 2 séquences. Plus récemment, les ITK se fixant de manière irréversible au récepteur ont été testés en première ligne, en comparaison avec une chimiothérapie à base de platine. L’afatinib est un ITK de seconde génération, inhibant les récepteurs de l’EGFR, HER2 et erbB4. Son efficacité a été confirmée à l’ASCO cette année, sur une population asiatique, avec une survie sans progression de 11 mois, comparé à 5,6 mois avec une chimiothérapie par cisplatine et gemcitabine [13]. Des études sont actuellement en cours visant à comparer

l’efficacité de l’afatinib au géfitinib en première ligne pour les mutés EGFR (LUX-Lung 7, NCT01466660) et à l’erlotinib en seconde ligne après chimiothérapie quel que soit le statut EGFR (LUX-Lung 8, NCT01523587). Il faut par ailleurs savoir que la progression cérébrale est un site fréquent de progression sous ITK car la concentration des ITK dans le liquide céphalo-rachidien est inférieure à la concentration plasmatique. Il semble que la concentration de l’erlotinib dans le liquide céphalo-rachidien soit supérieure à celle du géfitinib [14,15]. Ce meilleur passage méningé pourrait expliquer que 34 % des patients traités par erlotinib suite à une progression sous géfitinib aient obtenu une réponse partielle cérébrale [16]. Par ailleurs, la radiothérapie cérébrale stéréotaxique ou in toto a toute sa place dans cette situation, associée à la poursuite de l’ITK si la progression cérébrale est isolée [17]. L’augmentation de la dose des ITK anti-EGFR est une autre option [18,19] ainsi que l’utilisation d’inhibiteurs plus puissants qui pourraient permettre de récupérer une efficacité au niveau cérébral [20].

ALK Dans une étude de phase III, la supériorité du crizotinib a été montrée en comparaison à une mono-chimiothérapie en deuxième ligne. Le crizotinib (Xalcori® ) est désormais indiqué chez les patients porteurs d’un réarrangement de ALK en échec d’une première ligne à base de platine après publication de l’étude de phase III PROFILE 1007 [21]. Une étude

Carcinomes bronchiques non à petites cellules métastatiques : traitements ciblés Tableau 1

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Cibles thérapeutiques dans le cancer pulmonaire non à petites cellules.

Altération moléculaire

Prévalence population globale (%)

Plus fréquent dans ces populations

Thérapie ciblée Potentielle

EGFR mutation activatrices (Exon 19—21)

9,5 [2]

Adénocarcinomes Non-fumeur Asiatique

Erlotinib Gefitinib Afatinib

EGFR mutations de résistance (Exon 20, dont T790M)

0,8 [2]

Adénocarcinomes Non-fumeur Asiatique

Afatinib + Cetuximab

KRAS mutations

27 [2]

Adénocarcinomes Fumeur

Aucun inhibiteur spécifique Inhibiteurs de MEK : selumetinib, trametinib

BRAF mutations

1,7 [2]

Adénocarcinomes Femme

Vermurafenib Dabrafenib

PIK3CA mutations

2,6 [2]

Carcinomes épidermoïdes

GDC-0941 XL147 BKM120

HER2 insertions

0,9 [2]

Adénocarcinomes Non fumeur Femme

Afatinib Neratinib Dacomitinib

RET réarrangements

1,2—1,9 [22,64,65]

Adénocarcinomes Asiatique EGFR, KRAS ALK et ROS1 sauvage

Vandetanib Sorafenib Sunitinib Cabozantinib

ROS1 réarrangements

1,2—2,6 [64,66]

Adénocarcinomes Non-fumeur Asiatique Âge jeune

Crizotinib

ALK réarrangements

3,7 [2]

Adénocarcinomes Non-fumeur

Crizotinib CH5424802 LDK378

FGFR1 amplifications

9,7—21 [41]

Carcinomes épidermoïdes Non-fumeur

Brivanib Dovitinib Ponatinib E3810

DDR2 mutations

2,2 [39]

Carcinomes épidermoïdes

Dasatinib Imatinib Nilotinib

de phase III testant la supériorité du crizotinib en première ligne de traitement est actuellement en cours. Plus récemment, un nouvel inhibiteur de ALK, le CH5424802, a montré un taux de réponse impressionnant à 93,5 % dans l’étude de phase I/II [22].

ROS1 En cas de réarrangement de ROS1, le crizotinib a montré une efficacité similaire à celle retrouvée chez les patients présentant un réarrangement de ALK : un taux de contrôle tumoral à 8 semaines de 80 % et un taux de réponse au traitement de 60 % dans les essais des phases I/II [23,24]. Une ATU de cohorte a été demandée pour permettre à ces patients de recevoir le crizotinib dans un cadre réglementaire.

RET Bien que le gène de fusion RET ne soit retrouvé que chez un 1 % des cancers pulmonaires, il est fréquent (plus de 15 %) dans une population sélectionnée composée de patients non fumeurs présentant un adénocarcinome EGFR, KRAS, ALK, ROS1 sauvage [25]. Il représente donc une cible particulièrement intéressante. Plusieurs inhibiteurs multikinases sont évalués dans cette indication : le sunitinib, le sorafenib et le vandetanib [26].

KRAS Le ciblage des mutations activatrices de KRAS est resté à ce jour décevant. Dans 2 études de phase I/II randomisée, le

42 trametinib (un inhibiteur de MEK1/2 situé en aval de KRAS et de BRAF) a été associé respectivement au docétaxel [27] et au pemetrexed [28] sans démontrer de bénéfice chez les patients porteurs d’une mutation de KRAS. Néanmoins, les efforts de recherche précliniques se poursuivent [29].

BRAF Parmi les mutations de BRAF, 50 % correspondent à la mutation V600E, 11 % à la mutation D594G, également située dans l’exon 15 du gène, et 39 % à la mutation G469A localisée dans l’exon 11 [30,31]. Le sorafenib est un inhibiteur multicibles dirigé notamment contre les récepteurs au VEGF et BRAF. Il a fait l’objet d’une étude de phase III qui n’a pas démontré de bénéfice en termes de survie globale associé au cisplatine et à la gemcitabine [32], mais il n’y a pas eu d’analyse intégrant la présence/absence de mutation de BRAF. En revanche, les résultats intermédiaires d’un essai de phase II non randomisé présentés à l’ASCO 2013 mettent en évidence l’efficacité du dabrafenib, inhibiteur de BRAF. Sur les 20 premiers patients inclus, 40 % ont une réponse partielle, et 20 % supplémentaires ont une stabilisation de la maladie [33]. Il est intéressant de noter les patients qui n’ont pas bénéficié du traitement étaient les fumeurs avec un tabagisme supérieur à 50 paquets—année, probablement porteurs d’un nombre plus important d’altérations génétiques dans des voies de résistance.

HER2 Les mutations de HER2 ont été décrites dans 1 %-4 % des CBNPC [34], mais elles sont plus fréquentes parmi les adénocarcinomes, les femmes, et les non-fumeurs où elles sont retrouvées dans 6 % des cas [35] voir 14,1 % chez les patients non mutés pour l’EGFR [34]. Les patients HER2 mutés semblent sensibles aux thérapies ciblant HER2, telles que le trastuzumab, le lapatinib ou l’afatinib. Les données relatives à l’utilisation des traitements ciblés contre HER2 chez les patients présentant une mutation de l’HER2 sont encourageantes mais peu nombreuses. Il s’agit d’une étude exploratoire de phase II [36], de cas cliniques [34] et d’une étude rétrospective rapportant 15 cas [37]. Le trastuzumab est évalué actuellement en monothérapie chez les patients HER2+ en immunohistochimie, HER2 mutés ou HER2 amplifiés (études NCT00004883 et NCT00758134). Le bénéfice du Pertuzumab est évalué dans une étude de phase II (NCT00063154).

PIK3CA La fréquence des mutations de PIK3CA est plus importante dans les carcinomes épidermoïdes (3,5—6,5) que dans les adénocarcinomes (1,5—2,6) [38—40]. Celles-ci sont associées à une incidence plus élevée de métastases cérébrales et à un pronostique défavorable[41]. Les inhibiteurs de PI3K sont en cours d’étude, en monothérapie (NCT01501604) ou combinés à une chimiothérapie (NCT00974584, NCT00756847) ou à d’autres thérapies ciblées (NCT00974584).

N. Pecuchet et al.

Carcinomes épidermoïdes Aujourd’hui, le développement des thérapies ciblées dans le cancer épidermoïde est bien inférieur à celui des carcinomes non épidermoïdes. Cependant, certaines cibles thérapeutiques se dégagent, en particulier les mutations de PIK3CA. Les mutations de DDR2 sont présentes dans 3,8 % des tumeurs épidermoïdes et représentent une cible potentielle thérapeutique. Plusieurs inhibiteurs de KIT sont efficaces in vitro sur les lignées mutées. De plus, une réponse partielle prolongée avec le dasatinib a été rapportée chez un patient traité dans un essai thérapeutique [42]. Le dasatinib n’avait pas montré d’efficacité particulière dans un essai clinique de phase II portant sur une population de CBNPC non sélectionnée pour les mutations DDR2 [43]. Deux essais cliniques de cette molécule sont actuellement menés chez les patients atteints de carcinomes épidermoïdes, dont l’un est spécifiquement dédié aux patients porteurs d’une mutation DDR2 (NCT01491633, NCT01514864). Les amplifications de FGFR1 ont été retrouvées plus fréquemment dans les carcinomes épidermoïdes, jusqu’à 21 %, et plus rarement dans les adénocarcinomes (3,4 %) [44]. Les inhibiteurs de FGFR1 ont montré une efficacité dans des modèles précliniques, mais leur efficacité chez l’homme n’est pas démontrée. Parmi les inhibiteurs en cours de développement, nous pouvons citer le brivanib, le dovitinib, et le ponatinib [45].

Quelle attitude avoir en situation de résistance acquise sous traitement ciblé ? De nombreuses études se sont attachées à évaluer l’intérêt de nouvelles biopsies en cas de progression sous traitement ciblé. On peut retenir que ces nouvelles biopsies retrouvent toujours l’anomalie moléculaire initiale (mutation de l’EGFR, réarrangement de ALK ou de ROS1), mais que une ou plusieurs nouvelles altérations moléculaires sont également détectées [46]. Les mécanismes de résistance acquise sont liés à des anomalies moléculaires secondaires qui sont à leur tour des cibles thérapeutiques potentielles. Pour les rechercher, tout en évitant des biopsies itératives, des alternatives moins invasives sont en cours d’exploration, en particulier l’analyse de l’ADN tumoral circulant qui permet un taux de concordance élevé avec les résultats obtenus par biopsie (88 % rapporté par T. Mok, et al. [47]).

Résistance acquise sous inhibiteur de l’EGFR Suite à une progression sous un ITK anti-EGFR, plusieurs options thérapeutiques sont envisageables. La chimiothérapie par cisplatine—gemcitabine a montré une efficacité modérée avec un taux de réponse de 15 % et une survie sans progression de 4 mois [48]. C’est pourquoi il ne faut pas précipiter l’arrêt du ITK en cas de progression limitée et indolente de la maladie. En effet, plusieurs séries de patients ont montré que des durées de 12 à 24 mois séparaient la progression RECIST sur l’imagerie de l’apparition d’une progression symptomatique nécessitant un changement de traitement. Ce mode de progression indolente serait plus particulièrement lié à l’apparition d’une mutation T790M, dont le

Carcinomes bronchiques non à petites cellules métastatiques : traitements ciblés pouvoir oncogénique est plus faible que les autres types de mutation, et qui ne donne un avantage oncogénique qu’en présence d’un ITK. L’étude ASPIRATION est actuellement menée pour valider cette approche [49]. Par ailleurs, en cas de progression oligométastatique, le traitement local est reconnu comme une alternative thérapeutique : chirurgie, irradiation, radiofréquence ou chimio-embolisation [50]. En cas de progression symptomatique et multi-site, la poursuite du ITK combiné pourrait être une option. En effet, une étude prospective a montré que la combinaison du pemetrexed et du géfitinib était efficace et bien tolérée, avec 26 % de taux de réponse et une survie sans progression de 7 mois [51]. Pour confirmer ces résultats, l’étude IMPRESS compare une chimiothérapie avec ou sans géfitinib après progression sous anti-EGFR. Bien que les inhibiteurs de 2e génération (afatinib, dacomitinib) aient montré une efficacité préclinique supérieure en cas de mutation T790M, les essais thérapeutiques n’ont pas été convaincants, avec seulement 10 % de réponses chez les malades résistants aux géfitnib ou à l’erlotinib [52,53]. La double inhibition de la voie EGFR grâce à une combinaison d’un ITK (afatinib) et d’un anticorps (cetuximab) semble plus prometteuse, avec 36 % de réponses objectives [54]. Plusieurs autres études sont menées actuellement pour tenter de contrer les phénomènes de résistance grâce à l’inhibition conjointe de la voie EGFR et d’autres voies de signalisation intracellulaire comme celle de cMET [55] ou de PI3K avec des résultats en phase 1 encourageants [56]. Une nouvelle classe thérapeutique a été développée contre la protéine chaperone HSP90, ce qui a l’avantage de lutter contre l’activation de nombreux oncogènes, dont l’EGFR, HER2, ALK, KRAS, BRAF, HER2. Une de ces molécules, l’AUY922, utilisée en monothérapie avait fait l’objet d’une présentation lors de l’ASCO 2012 [57], son efficacité a été confirmée lors de l’ASCO 2013 en combinaison avec l’erlotinib, avec un taux de réponse de 23 % (5/22) chez des patients résistants à l’erlotinib [58]. Enfin, le changement de phénotype tumoral représente un mode de résistance aux inhibiteurs de l’EGFR. L’activation de la transition épithélio-mésenchymateuse provoque une modification profonde des voies de prolifération de la cellule tumorale, pouvant aboutir à une transformation en cancer à petites cellules. D’ailleurs, certaines tumeurs à petites cellules diagnostiquées chez des non-fumeurs sont porteuses d’une mutation de l’EGFR, mais aucune réponse au ITK n’a été observée [59].

Résistances acquises sous crizotinib Comme pour les traitements anti-EGFR, l’apparition d’une résistance acquise aux agents anti-ALK est une règle absolue. Les mutations acquises du gène ALK ont été décrites dans les situations de résistance secondaire sous crizotinib [60]. Le développement de nouveaux inhibiteurs de ALK, actifs dans un nombre important de mutations est donc très attendu. À la différence de la mutation EGFR T790 M, il n’y a pas de hot-spot pour les mutations secondaires de ALK, elles sont localisées indifféremment dans toute la région kinase (exon 21—25). Ainsi, les mutations de résistance aux anti-ALK sont plus proche de celles KIT que l’on retrouve dans les leucémies myéloïdes chroniques et les GIST réfractaires à l’imatinib, où de nombreux types de mutations

43

sont observés. Par ailleurs, des amplifications du gène ALK ont été retrouvées chez des patients réfractaires au crizotinib, suggérant que ce mécanisme est impliqué dans la résistance tumorale. Les amplifications et les mutations de ALK sont des mécanismes de résistance ALK-dominant, et devrait être traitées par des inhibiteurs plus puissants de ALK. Plusieurs inhibiteurs de ALK de seconde génération sont en cours de développement : l’AP26113 [20], CH5424802 [61], le LDK378 [62] et le ganetespib. Dans une étude de phase I testant un nouvel inhibiteur de ALK, le LDK378, 21 des 26 patients présentant un CBNPC ALK-positif résistant au crizotinib ont obtenu une réponse partielle, soit un taux de réponse de 81 % [63]. À l’opposé, des mécanismes de résistance de ALK-non dominant ont été identifiés. Il s’agit de l’activation de voies de signalisation alternatives, comme la voie EGFR et MAPK, par des mutations de EGFR ou de KRAS, ou bien la voie KIT, par des amplifications de KIT [64,65]. Comme pour les tumeurs mutées EGFR, les inhibiteurs de HSP90 pourraient avoir une efficacité pour les résistances au crizotinib. Enfin, l’étude SWOG 1300 évaluera l’efficacité d’une combinaison du pemetrexed associé ou non au crizotinib en cas de résistance. Enfin, en cas de progression cérébrale sous crizotinib, celui-ci peut être poursuivi conjointement à la réalisation d’une radiothérapie de l’encéphale, comme c’est le cas pour les ITK anti-EGFR. Cette attitude permet de garder un contrôle sur la maladie au minimum pendant 4 mois supplémentaires [66].

Conclusion La caractérisation moléculaire des cancers pulmonaires métastatiques non résécables a considérablement amélioré la prise en charge des patients. Les tests moléculaires doivent être réalisés systématiquement chez tous les patients ayant des tumeurs pulmonaires non à petites cellules de type non épidermoïdes, ainsi qu’en cas de tumeur épidermoïde survenant chez un non-fumeur. Ce sont les patients porteurs d’une mutation EGFR ou d’un réarrangement ALK, et bientôt ROS1 qui tirent le plus profit de ces nouveaux traitements ciblés. Les anomalies moléculaires découvertes plus récemment, comme les réarrangements de RET, les mutations de HER2, BRAF, PIK3CA et DDR2 peuvent bénéficier dès aujourd’hui d’un traitement spécifique dans le cadre d’essais cliniques dédiés ou d’une ATU. Cependant, des alternatives thérapeutiques efficaces sont nécessaires pour faire face au problème majeur des résistances secondaires et pour pouvoir améliorer durablement la survie des patients.

Déclaration d’intérêts N.-P. : interventions ponctuelles : rapports d’expertise pour Roche. Interventions ponctuelles : activités de conseil pour Novartis et Roche. Conférences : invitations en qualité d’intervenant pour Roche. F.-B. : aucun conflit d’intérêt. M.-H. : aucun conflit d’intérêt.

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N. Pecuchet et al.

E.-F. : interventions ponctuelles : activités de conseil pour Roche. Conférences : invitations en qualité d’intervenant pour Astra-Zeneca. Sources de financement : aucune.

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