149
原
著
重症 細 菌 感染 症 に対す る静 注用 人 免疫 グ ロブ リン(C-425)と 抗 生 剤 との併 用療 法 につ い ての 臨床 評価 ―二 重 盲
検法 に よる比 較試 験 ―
C一425重症感 染 症 比 較試 験 研 究会(世 話 人:山 田 一正) 片山
直 之1)*赤
塚
美 樹2)池
田
靖3)
市原
正 智4)注1)大
野
竜 三5)**奥
村
雅 男6)
小野
芳 孝7)小
原
寛 治7)影
山
慎 一1)
加藤
幸 男8)北
折 健 次 郎5)小
寺
良 尚2)
小林
政 英6)白
川
下
明 裕3)
竹 山
英 夫9)内
藤
和 行10)**注2)永田 紘 一 郎7)
茂1)**竹
西脇
洋11)平
野
正 美12)**平
丸山
文 夫12)水
野
晴 光13)南
矢野
邦 夫5)山
田
一 正10)**山
横幕
省 三14)渡
辺
隆4)佐
林
憲 之4) 三 郎2)
田 久間
博 豊9) 昭15)*****
1)三 重 大 学 医 学部 第2内 科
10)名 古 屋 大学 医 学 部 附属 病 院 分院 内 科
2)名 古 屋 第 一 赤十 字 病 院 第4内 科
11)宏 潤 会 大 同病 院 第1内 科
3)浜 松 医科 大 学 第3内 科
12)藤 田学 園保 健 衛 生 大学 医 学 部 内科
4)名 古屋 第 二 赤 十字 病 院 第5内 科
13)社 会 保 険 中京 病 院血 液 科
5)名 古屋 大 学 医 学部 第1内 科
14)愛 知 県 職 員病 院 内 科
6)県 西部 浜 松 医 療 セ ン タ ー血 液 科
15)東 京 医 科 歯科 大 学 難 治疾 患 研 究所 臨 床 薬理 学
7)愛 知 県厚 生 農 業協 同組 合 連 合会 更 生 病 院 内科
注1)現 在
8)愛 知 県厚 生 農 業 協 同組 合 連 合会 昭 和 病院 内科
注2)現 在 名 鉄病 院 第2内 科 *論文 執筆 者 ,**委 員,則 コン トロー ラー
9)名 古 屋抜 済 会 病 院 内科
Key words:
(平成1年4月17日
受 付)
(平成1年6月20日
受 理)
Liquid human native immunoglobulin, C-425, Severe infection, Double blind study 要
液 状 静 注 用 人 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤G425と 用 性 に つ い て,液
旨
抗 生 剤 との 併 用 療 法 で の 重 症 細 菌 感 染 症 に 対 す る 臨 床 的 有
状 静 注 用 ア ル キ ル 化 人 免 疫 グ ロ ブ リン 製 剤(ポ
二 重 盲 検 群 間 比 較 法 に よ り比 較 検 討 し,以 下 の 成 績 を 得 た.
別 刷 請 求 先:(〒514)津 市 江 戸橋2-174 三 重 大 学 医学 部 第2内 科 平 成2年2月20日
名 古屋 大 学 医学 部 第1内 科
片山
直之
リグ ロ ビ ン(R),A・ γG)を 対 照 薬 とす る
片山 直之 他
150
1.総
投 与 症 例 数 は117例 で あ っ た.そ
例,A・
γG群44例)で
の うち,有
効 性 お よ び 有 用 性 の 解 析 対 象 症 例 は89例(C-425群45
あ り,安 全 性 の 解 析 対 象 症 例 は113例(G425群58例,A・
γG群55例)で
2.臨
床 効 果 お よ び 有 用 性 の 判 定 に はVisualAnalogScale(VAS)法
を採 用 した.
3.臨
床 効 果 のVAS値
央 値59:0),A・
34.8(中
央 値61.0)で
の 平 均 値 ±標 準 偏 差 は,C-425群52.0±34.9(中 あ り,Mann-Whitney法
に よ るU検
あ った.
γG群47.2±
定 お よ び50以 上 を 有 効 と した 場 合 の 両 群 の 成
績 は 事 実 上 同 一 で あ った. 4.副
作 用 は 両 薬 剤 と もに 認 め られ な か っ た.
5.有
用 性 につ い て の 検 討 で も,VAS値
γG群47.9±35.0(中
央 値61.0)で
の 平 均 値 ±標 準 偏 差 はC-425群52.3±34.9(中
あ り,Mann-Whitney法
に よ るU検
央 値60.0),A・
定 お よ び50以 上 を有 用 と し た 場
合 の 有 用 率 の 比 較 に お い て も,両 群 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 以 上 の 成 績 よ り,C-425は
重 症 細 菌 感 染 症 に 対 して,抗 生 剤 との 併 用 に お い て 臨 床 的 に 有 用 な 製 剤 で あ
る と考 え られ る.
Ｉ.は じめ に 近 年,種
ル 化 の よ うな 修 飾 型,さ
々 の広 域 細 菌 ス ペ ク トル を 持 つ有 力 な
抗 生 剤 の 開 発 に よ り,細 菌 感 染 症 の 治 療 成 績 は 目
ら に そ の 後 ポ リエ チ レ ン
グ リ コー ル 処 理,イ オ ン交 換 樹 脂 処 理,pH4処
理
の よ うな完 全 分 子 型 が 開 発 され て 現 在 に至 って い
覚 ま し く改 善 され て きて い る.し か し,悪 性 腫 瘍
る13)14).こ れ らの 静 注 用 免 疫 グ ロブ リン製 剤 は,し
な ど の 重 篤 な 基 礎 疾 患 を 有 す るCompromised
ぼ しば 副 作 用 の 原 因 とな るImmunoglobulin(Ig)
hostに お い て は,弱 毒 菌 で あ る緑 膿 菌,ブ
G凝 集 物 が 製 造 過 程 中 に 生 成 され る た め,種
ドウ糖
非 醸 酵 グ ラ ム陰 性 桿 菌,真
菌 な どに よ る いわ ゆ る
日和 見 感 染(OPPortunistic
infection)が 惹 起 され
々の
処 理 を 施 さ な け れ ば な らな か った. 米 国 マ イル ス 社Cutter
Biologicalに お い て 開
る こ とが 多 く,こ の よ うな 感 染 症 は強 力 な抗 生 剤
発 され たC-425は,コ
療 法 に 対 す る反 応 性 に乏 し く,重 症 化 し,患 者 の
ノ ー ル法 に よ り得 られ た γ-グ ロ ブ リ ン分 画 を,最
生 命 を 脅 か す こ と が しぼ しば 認 め ら れ る1)∼4).こ
終 段 階 に お い てpH4.25の
れ らの難 治 性 感 染 症 発 症 の基 盤 に は,基 礎 疾 患 そ
て 脱 塩 ・濃 縮 す る こ と に よ り,分 画 工 程 中 に 凝 集
の もの に よ る もの だ けで は な く,基 礎 疾 患 に 対 す
物 を 生 成 させ ず に製 剤 化 した 完 全 分 子 型 の液 状 静
る化 学 療 法 剤(抗 癌 剤,副 ど)に
腎皮 質 ス テ ロイ ド剤 な
よ る宿 主 の 防御 機 構 の低 下 が 関 与 して い る
ー ン ・オ ン ク レー の低 温 エ タ
条 件 に よ る 限外 濾 過 に
注 用 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 で あ る15).本 剤 は 血 中 に 存 在 す るIgGの
組成 な らびに特 性 を そ の ま ま有
と考 え られ る.こ の よ うな重 症 感 染 症 の 治 療 効 果
し,ま た 血 中 半 減 期 に 関 して も生 体 内IgGと
を 高 め る もの とし て は従 来 の抗 生 剤 療 法 に加 え,
で あ る こ とが確 認 され て い る16).さ らに,液 状 製 剤
免 疫 学 的 に宿 主 の 防 御 機 能 を 補 助 す る治 療 法 が あ
で あ るた め 凍 結 乾 燥 製 剤 の溶 解 操 作 に 伴 う凝 集 物
る.そ
形 成17)や汚 染 な どを 避 け る こ とが で き る.
の ひ とつ と して免 疫 グ ロブ リン製 剤 の投 与
が あ り,こ れ ま で も臨 床 的 に 広 く使 用 され,そ
の
有 用 性 を 確 認 した 報 告 も多 い5)∼8). 当初,免
重 症 感 染 症 を対 象 と した 抗 生 剤 との併 用 療 法 に お け るC-425の 臨 床 的 有 用 性 に つ い て は,す で に
疫 グ ロ ブ リン療 法 に は筋 注 用 製 剤 が 用
い られ た が,吸 収 時 間 の遅 延,筋
同等
肉 の量 的 耐 性 度
多 施 設 共 同 研 究 に お け る一 般 臨 床 試 験18)(代 表 世 話 人:東 京 大 学 第3内
科
高 久 史 麿)で
確 認 され
に よ る投 与 量 の制 限,出 血 傾 向 な ど に よ る制 約 な
て い る.今 回わ れ わ れ は,C-425と 抗 生 剤 との 併 用
どが あ るた め,広
く実 用 化 さ れ るに は至 らな か っ
効 果 を よ り客 観 的 に評 価 す るた め に,す で に 市 販
れ らの こ とを踏 ま えて,静 注 用 製
され て い る ア ル キ ル 化 人 免 疫 グ ロ ブ リン(ポ リグ ロ ビ ン(R) ,以 下A・ γGと 略 す)を 対 照 薬 と して比
た.そ
の後,こ
剤 が 開 発 され た9)∼12).静注 用 製 剤 と して は 最 初 に ペ プ シ ン処 理,プ ラス ミン処 理 の よ うな酵 素 処 理
較 検 討 した ・ そ の 方 法 と して,順 序 効 果 お よ び 時
製 剤 が 開 発 され,つ
期 効 果 を 避 け る た め,従 来 用 い られ て い るCross-
い で ス ル ポ化,還
元 ・ア ル キ
感 染 症 学雑 誌
第64巻
第2号
151
C-425の 重 症 感染 症 二 重 盲検 比 較試 験
over法 で は な く,二 重 盲 検 に よ る群 間 比 較 法 を採 用 し,そ の評 価 はVisual
Analog
薬 剤 番 号 順 に投 与 す る こ と と した. 5.試 験 方 法
Scale(VAS)
法19)を用 いた の が 特 徴 で あ る.そ の 結 果,C-425の
試 験 薬 剤 と抗 生 剤 との 併 用 療 法 と した.
優 れ た 臨 床 効 果 が 再 確 認 され た の で 報 告 す る.
1)投 与 量 ・投 与 方 法 C-425,A・
II.研 究 方 法 1.研 究 参 加 施 設 な らび に コ ン トロ ー ラー 本 試 験 は,表 記 に 示 す14施 設 で 構 成 す る研 究 会 で 実 施 され た.コ
ン トロー ラ ーが 両 製 剤 の 識 別 不
能 性 の 保 証,薬 剤 の 無 作 為 割 り付 け,Key 保 管 な ら び に開 封,そ
イ アル)を1回
2)追 跡 観 察 期 間 原 則 と して 試 験 薬 剤 投 与 後7日
間 とす る が,主
治 医 の判 断 に よ り引続 き経 過 観 察 を 行 つた.
codeの
の後 の デ ー タ の不 変 性 の保
証 お よび 解 析 を担 当 した.ま
γGと も5.0g(2バ
点 滴 静 注 した.
た,本 研 究 会 に は委
員 会 を 設 け,試 験 に 関 す る 諸 事 の協 議 決 定 を 行 っ
3)抗 生 剤 との 併 用 方 法 原 則 と して,最 低3日
間以上 同一の抗生剤 を投
与 して も主 要 症 状 の 改 善 が 不 十 分 か,認
め られ な
か っ た 症 例 に対 して,試 験 薬 剤 を 上 乗 せ 投 与 した.
た. 2.対 象
抗 生 剤 投 与 に関 して は,そ
昭 和62年10月 か ら昭 和63年10月 ま で に 本 研 究 参
つ い て 特 に 制 限 を設 け な か った が,追 跡 観 察 期 間
加 施 設 に 入 院 した 重 症 感 染 症 患 者 で,3日
以上 の
抗 生 剤 療 法 に よ る治 療 効 果 が 不 十 分 か あ る い は認 め られ な い患 者 を 対 象 と した.た
だ し,免 疫 グ ロ
の種 類,用 法,用
量に
内 は変 更 す る こ とな く用 い る こ と と した. 4)抗 生 剤 以 外 の併 用 薬 剤 他 の 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 の併 用 は禁 止 と し,血
ブ リン製 剤 に対 して 過 敏 症 の あ る患 者,妊 婦 お よ
漿 成 分 を 含 む 製 剤 の 併 用 は可 能 な限 り行 わ な い こ
び妊 娠 し て い る可 能 性 の あ る患 者,そ
と と した.な お,解 熱 剤,副 腎 皮 質 ス テ ロイ ド剤,
の他主 治医
が安全 性 あ るい は薬 効判 定 上不 適 当 と認 めた 患
抗 癌 剤,そ
者,試
患 者 の 多 くが血 液 悪 性 疾 患 に 併 発 した 重 症 感 染 症
験 薬 剤 投 与 前1ヵ
月 以 内 の 治 療 で 他 の 免疫 験薬剤投 与
で あ る こ と を 考 慮 し て 特 に 制 限 を 設 け な か った
生 剤 お よ び治 療 内 容 を 変 更 す る と考 え られ
が,試 験 薬 剤 投 与 前 後 は可 能 な限 り変 更 を 避 け る
グ ロ ブ リン製 剤 が 使 用 され た 患 者,試 後,抗
の他 の 併 用 剤 の種 類 や 投 与 量 は,対 象
る 患 者 は あ らか じ め 除 外 した.な
お,本 試 験 の 実
こ と と した.
施 に あ た って は,患 者 また は患 者 の 保 護 者(20歳
6.症 状 ・所 見 の観 察 お よ び検 査 項 目
未 満 の 場 合)の
1)基 礎 疾 患 の重 症 度
同意 を 得 た.
極 め て重 症 ・重 症 ・中 等 症 ・軽 症 の4段 階 で判
3.試 験 薬 剤 C.425は1バ ソG2.5gを は10%マ
イ アル(50ml)中
に人免疫 グ ロブ リ
含 有 す る液 状 製 剤 で あ り,溶 液 中 に ル トー ス を 含 む.一 方,対 照 薬 と したA・
γG(ポ
リグ ロ ビ ン(R))は1バ イ ア ル(50ml)中
アル キ ル化 人 免 疫 グ ロ ブ リンG2.5gを 液 状 製 剤 で あ り,溶 液 中 に は10%マ び0.1Mグ も,バ
に
含有 す る
ル トー ス お よ
リシ ン を 含 む.な お,G425,A・
γGと
イエ ル薬 品 株 式 会 社 よ り提 供 を 受 げ た.両
薬 剤 は 外 観 上 識 別 不 能 で あ る こ と を コ ン ト ロー ラ ー が確 認 した. 4.試 験 薬 剤 の割 り付 け コ ン トロー ラ ーが10症 例 分 を 一 組 と して 無 作 為 に割 り付 け,薬 剤 番 号 を付 した.投 与 に際 して は, 平 成2年2月20日
定 した. 2)試 験 薬 剤 投 与 前 の感 染 症 に 対 す る抗 感 染 療 法 につ い て の 反 応 性 極 め て抵 抗 性 ・抵 抗 性 あ り ・反 応 性 が 期 待 で き る の3段 階 で 判 定 した. 3)患
者 の 一 般 状 態(Performance
score20),以 下P.S. ECOG5段 4)自
Status
scoreと 略 す)
階 分 類 を 用 い て判 定 した.
・他 覚 症 状
自 ・他 覚 症 状 と もに,原 則 と して 試 験 薬 剤 投 与 3日 前 よ り連 日観 察 した. 5)細 菌 学 的 検 査 試 験 薬 剤 投 与 前 お よ び投 与 後 に 実 施 す る こ と と
片山 直之 他
152
し,起 炎 一 菌 ・交 代 一 菌 の 分 離 ・同 定,な
ら び に薬 剤
1)臨 床 効 果 お よ び有 用 性 解 析 除 外 例
感 受 性 を 可 能 な 限 り測 定 す る こ と と した.
以 下 の 項 目に該 当 す る もの は,臨 床 効 果 お よ び
6)臨 床 検 査
有 用 性 の 解 析 よ り除 外 した.
試 験 薬 剤 投 与 前 お よ び投 与 後 に実 施 し,一 般 血 液 検 査(赤 血 球 数,Hb,Ht,血 とそ の 分 画),肝 LDH,ビ
小 板 数,白
機 能 検 査(GOT,GPT,Al-P,
を 施 行 す る こ と と した.な 数,CRP,赤 た.そ
され,か と した:
お,白 血 球 数,好
中球
果 判 定 に 役 立 つ 検 査(胸 部X線
目の 投
だ し,感 染 エ ピ ソー ドが 同 一 で な い と判 断
,C4,CH50,IgG, 白,糖,沈 渣)な ど
沈 につ い て は 可 能 な 限 り連 日測 定 し
の他,効
験 薬 剤 重 複 投 与 例 に お け る2回
清ク
レ ア チ ニ ン),血 清 学 的 検 査(C3 ど),尿 検 査(蛋
象 外 疾 患.
b)試 与.た
リル ビ ン),腎 機 能 検 査(BUN,血
IgA,IgMな
a)対
血球数
つ 投 与 間 隔 が1ヵ
月 以上 あ る もの は採 用
c)試 験 薬 剤 投 与 前(1ヵ
月 以 内)お よ び評 価 観
察 期 間 中 に他 の 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 が 投 与 され た もの.
所
d)試
験 薬 剤 投 与3日
前 か ら投 与 後3日
目まで
見 な ど)を 試 験 薬 剤 投 与 前 後 に実 施 す る こ と と し
の期 間 中 に,抗 生 剤 の種 類 あ る い は投 与 量 を 変 更
た.
し た もの(抗 真 菌 剤 の 予 防投 与 につ い て は 該 当 し
7)副 作 用
な い).た だ し,試 験 薬 剤 投 与 後 に抗 生 剤 が 中 止 さ
試 験 薬 剤 投 与 後 あ らた に 出 現 した 自 ・他 覚 症 状
れ て も効 果 判 定 が可 能 と考 え られ た も の は 採 用 と
お よ び 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 の うち,試 験 薬 剤 との
した.
因 果 関 係 が 明 らか に 否 定 で きな い も の を 副 作 用 と
e)試 験 薬 剤 投 与 後7日
し,そ の 内 容 につ い て は 詳 細 に記 載 した .
f)試 験 薬 剤 の 追 跡 観 察 期 間 中 に 副 腎 皮 質 ス テ
7.評 価
ロ イ ド剤,抗
1)細 菌 学 的 効 果
癌 剤,顆 粒 球 コ ロ ニ ー刺 激 因子 ,解
熱 剤,血 漿 成 分 を 含 有 す る製 剤 お よ び輸 血 な どが
試 験 薬 剤 投 与 前 お よび 投 与 後7日
まで の起 炎 菌
の 消 長 を も とに,陰 性 化 ・一 部 消 失 ・減 少 ・不 変 ・ 菌 交 代 の5段
以 内 に死 亡 した も の.
階 で 判 定 した.
併 用 され,臨 床 効 果 に影 響 を 及 ぼす と判 断 さ れ た もの. 2)安 全 性 解 析 除 外 例
2)臨 床 効 果
試 験 薬 剤 投 与 後3日
試 験 薬 剤 投 与 後,7日
間 の 起 炎 菌 の 消長 お よ び
以 内 に試 験 薬 の投 与 と無 関
係 に死 亡 した も の は解 析 よ り除 外 した.
発 熱 な どの 臨 床 症 状 の 推 移 を も と に,調 査 表 に あ
9.開 鍵 お よび 解 析
る100mmのVisual
本 試 験 終 了 後,委 員 会 の 決 定 事 項 につ い て,各
Analog
Scale(VAS)上
意 の 位 置 に 「×」 印 で プ ロ ッ トし,右 端(無
の任 効)
か らの 距 離 を 測 定 す る こ とで 判 定 を 数 値 化 し た19).ただ し,主 治 医 の判 断 に よ り試 験 薬 剤 投 与 後 3日 以 降 に止 む を えず 抗 生 剤 を 変 更 した 場 合 は, そ の 時 点 ま で の 推 移 を も とに 判 定 した. 3)有 用 性
Key
codeを 開 封 した.
解 析 は デ ー タの 種 類 に 応 じて2×n分 定(x2検 定),Mann-WhitneyのU検 onの2標 た.そ
臨 床 効 果 と副 作 用 を 総 合 的 に 判 断 し,臨 床 効 果 と 同様 に 判 定 を0∼100に
施 設 の 代 表 者 の 了 解 が得 られ た 後,症 例 を 固 定 し,
数 値 化 した.
U検
め た.
を 行 った.
完 全 症 例 の認 定
の 際,有 意 水 準 は 両 側5%と
した .ま た,
2群 の あ らゆ る組 合 わ せ に よ る差 を 順 序 付 け し,
本 試 験 終 了 後 開 催 され た 委 員 会 に お い て,解 析 さ ら に以 下 の 基 準 を取 り決 め,不
定(Wilcox-
本 検 定)お よ び対 応 の な いt検 定 を 用 い
臨 床 効 果 お よ び有 用 性 の 中 央 値 の 差 につ い て は,
8.症 例 の取 り扱 い
症 例 の 採 択 の た め に,前 述 の対 象 基 準 に加 え て,
割 表 の検
定 で の 期 待 値 を 利 用 し て95%信
な お,VAS値 い て2値
頼 区間 を 求
に よ る 臨床 効 果 お よび 有 用 性 に つ
デ ー タ と して 扱 うた め に,委 員 会 に お い
て,一 般 臨 床 試 験 成 績18)を参 考 と して,便 感 染 症学 雑 誌
第64巻
宜的 に 第2号
153
C-425の 重 症感 染 症 二重 盲 検 比較 試 験
VAS値
で50以 上 を 有 効 お よ び有 用 症 例 とす る こ
Fig. 1 Distribution
of cases subjected to analysis
とを 取 り決 め た. III.試 験 成 績 1.症 例 の構 成 開 鍵 前 の 委 員 会 に お い て,主 治 医 か ら提 出 され た 調 査 表117例 に つ い て,症 例 の 採 否 お よび 重 回 帰 分 析 に よ る予 備 解 析(デ
ー タ未 掲 載)を
主 とした
効 果 判 定 の 妥 当性 を 検 討 した.そ の 結 果,大
部分
の 症 例 に お け る 主 治 医 判 定 は 妥 当 と考 え ら れ た が,委 員 会 意 見 と主 治 医 判 定 とに 大 き く相 違 が み られ た 症 例 につ い て は,主
治 医 に 再 検 討 を 求 め,
調 停 を は か った. 本 試 験 に 組 み 入 れ られ た 総 症 例117例(G425投 与 群60例,A・
γG投 与 群57例)の 内 訳 をFig.1に
示 した.117例
中,有 効 性 お よび 有 用 性 の解 析 対 象
例 は89例(Cl425群45例,A・ た.解
γG群44例)で
あっ
析 よ り除外 され た28例 の 内 訳 は,不 適 格 症
例16例,治
療 違 反 症 例5例,脱
落 症 例7例
で,そ
の 主 な理 由 は対 象 外 疾 患,評 価 観 察 期 間 内 の死 亡, 抗 生 剤 併 用 方 法 違 反 で あ った(Table1). 安 全 性 の 解 析 対 象 例 は117例 中113例(C-425群58 例,A・ γG群55例)で 外 され た4例
あ り(Fig-1),解
析 よ り除
の うち3例 は,試 験 薬 剤 投 与 後3日
目ま で に死 亡 した 症 例 で,1例
は試 験 薬 剤 連 投 例
抗 感 染 療 法 に つ い て の 反 応 性,P.
有 効 性 お よび 有 用 性 の 解 析 対 象 例89例 に お け る 齢,感 染 症 疾 患 群,基 礎 疾
Table
S. score,投
与前 の結
果,Table2に
示 し た よ うに,い ず れ の 項 目 に お い
1
Details
of cases
礎 疾 患 の 重 症 度,抗
ら に,年
感 染i療法,P-S.scoreの
順 序 分 類 尺 度 に つ い て はx2検
定 も 行 っ た が,同 様
に 偏 りは 認 め ら れ な か っ た.
with
incomplete
data
○:Included×:
平成2年2月20日
染 症 に対 す る
最 高 体 温 に つ い て 両 群 間 で 比 較 検 討 し た.そ
齢,基
景因子
背 景 因 子 を,性 別,年
併 症 の 有 無,感
て も両 群 に 偏 り は 認 め ら れ な か っ た.さ
で あ った(Table1). 2.背
患 と そ の 重 症 度,合
Excluded
片山 直之 他
154
以 下 に 主 要 項 目 に つ い て 述 べ る.
2)基
1)感
対 象 疾 患 の 多 く が 白血 病 を 含 め た 血 液 疾 患 で あ
染症疾 患群
敗 血 症 ・敗 血 症 疑 い が,C-425群 (68.9%),A・
γG群
大 部 分 を 占 め て い た.そ 染 症 で あ り,両
で は45例 中31例
で は44例 中34例(77.3%)と
():%
の他 の感 染 症 は 呼 吸 器 感
*:
N.S.
り,Cl425群 例(95.5%)と
群 に 偏 り は 認 め ら れ な か っ た.
Table
礎 疾 患 とそ の重 症 度
2
で は44例(97.8%),A・
別 を み て み る と,両 425群36例(80.0%),A・
Patient
Hematopoietic
γG群
大 半 を 占 め て い た.ま
で は42
た,重
症度
群 と も 重 症 以 上 の 症 例 がCγG群35例(79.5%)と
characteristics
disorders
6cases (C -425), 4cases (A• 7G)
Non hematopoietic disorders : Not significant (p>0.05)
lcase (C-425), 2cases (A• 7G)
感 染 症学 雑 誌
第64巻
第2号
C-425の 重 症 感染 症 二 重盲 検 比 較試 験 Table
3
Change
in neutrophil
*: One case without available
():%
155
count
neutrophil
count among 45
cases in C-425 group **: Any counts N.S. : Not significant
(p>0.05)
多 か っ た. 3)抗
Fig. 2
Efficacy,
Box-and-Whisker
display
感染療法 につ いての反応性
主 治 医 の判 定 に よ る感 染 症 の 治 療 に対 す る反 応 性 に つ い て は,「 抵 抗 性 あ り」以 上 の 症 例 がC-425 群 で41例(91.1%),A・ と,難
γG群
で42例(95.5%)
治 症 例 が そ の ほ と ん ど を 占 め て い た.
4)P.S-score 両 群
と も にscore2の
(44.4%),A・ 占 め,つ
い でscore3の
半 数 近 くを
症 例 が 多 か っ た.
以 上 の 結 果 よ り,両 あ り,両
症 例 がC-425群20例
γG群20例(45.5%)と
群 の 患 者 背 景 は ほ ぼ等 質 で
群 間 の 比 較 検 討 は 可 能 で あ る と判 断 で き
た. 3.好
中球数 の推移
試 験 薬 剤 投 与 前 後 の 好 中 球 数 の 推 移 につ い て 両 群 間 の 比 較 を 行 っ た.そ の 結 果,Table3に
VAS: Visual
Table 4 Mann-Whitney
U-test (Efficacy)
床効果
臨 床 効 果 に つ い て は,Fig.2に VAS値
Scale
示 した
よ う に 両 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た. 4.臨
Analog
示 した よ うに
の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 は そ れ ぞ れC-425群
52.0±34.9,A・
γG群47.2±34.8で
央 値 はC-425群59.0,A・ Mann-WhitneyのU検
あ り,ま
γG群61.0で
た中
あ っ た.
定 で は両群 間 に有 意差 は
認 め ら れ な か っ た(Table4).ま
た,VAS値
N.S. : Not significant
が50
(p>0.05)
以 上 の 症 例 を 有 効 と し た 場 合 の 有 効 率 は,C-425群 が55.6%(25/45),A・ で あ り,両
γG群 が56.8%(25/44)
群 の 成 績 は 事 実 上 同 一 で あ っ た.
両 群 の 累 積 分 布 曲 線 をFig.3に 深 い こ と にVAS値 る 領 域 で は,C-425群 平 成2年2月20日
が100に がA・
示 し た が,興 味
近 い 著 効 と考 え られ γG群
よ り多 い 傾 向 に
あ っ た.な が,い 5.細
お,層
別 臨 床 効 果 をTable5に
示 した
ず れ も 両 群 ほ ぼ 同 等 の 成 績 で あ っ た. 菌学的 効果
89例 中14例(C-425群5例,A・ お い て 起 炎 菌 を 同 定 し得 た.A・
γG群9例)に γG群
に1例
混 合
片山 直之 他
156
Fig. 3
Cumulative
distribution
curve
of efficacy
γG群
に お い て1例(GOT・GPTの
上 昇)に
能 の 異 常 変 動 が 認 め ら れ た.し 常 変 動 は,抗
か し,こ
肝機
れ らの 異
生 剤 な どの 併 用 薬 剤 お よ び感 染 に 伴
う肝 障 害 の 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 症 例 で あ っ た.ま た,尿
糖 の 陽 性 化 が 認 め ら れ た 症 例 がC-425群
1例 み ら れ た が,一
過 性 で あ り,血
認 め られ な か っ た.こ
に
糖 値 の変 動 は
れ ら の臨 床 検 査 値 の異 常 変
動 は いず れ も試 験 薬 剤 との 因 果 関 係 が 明 らか な も の で は な く,主
治 医 が 副 作 用 と判 定 し た 症 例 は 両
薬 剤 と も に 認 め られ な か っ た. 7.有
用性
有 用 性 に つ い て も臨 床 効 果 と同様 に両 群 間 の 比 Efficacy
(Visual
Analog
Scale
較 を 行 っ た.そ
value)
VAS値
感 染 が み られ た 以 外 は す べ て単 独 細 菌 感 染 で あ っ
群60.0,A・
た.菌
のU検
が 陰 性 化 し た 症 例 はC-425群 sp.),A・
7atiasp.)で
あ っ た(Table6).
6.安
γG群
が2例
が5例
中1例
中2例(Se処
安 全 性 の 評 価 は113例(C-425群58例,A・ つ い て 検 討 し た.自
は,C-425群 LDHの
Table
γG群
床検査値 について
5
Efficacy-classified
あ っ た.Mann-Whitney
定 で は 両 群 問 に 有 意 差 は認 め ら れ な か っ た,VAS値
by infectious
γG群
が50以 上 の 症 例 を 有
disease,
が59.1%(26/44)で
が55.6%(25/ あ り,両
両 群 の 累 積 分 布 曲 線 をFig.5に
群問
定). 示 し た が,臨 床
効 果 と ほ ぼ 同 様 の 分 布 を 示 し,C-425群 群 に 比 し,極
上 昇1例),A・
央 値 はC-425
に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た(x2検
・他 覚 的 副 作 用 は 両
に お い て2例(GOT・GPT・A1-P・
上 昇1例,GOT・GPTの
γG群61.0で
た(Table7).ま
45),A・
薬 剤 と も 認 め ら れ な か っ た.臨
γG群47.9±35.0,中
用 と し た 場 合 の 有 用 率 は,C-425群
全性
55例)に
示 し た よ うに,
の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 は そ れ ぞ れC-425群
52.3±34.9,A・
(Clostridium
の 結 果,Fig.4に
はA・
め て有 用 と考 え られ る症 例 が 多 い 傾
向 に あ っ た.
underlying
disease,
γG
P.S. score
and change
in neutrophil
count
*:Any
感 染 症 学 雑誌
第64巻
counts
第2号
C-425の 重症 感 染 症二 重 盲 検比 較 試 験 Table
Fig. 4
Usefulness,
6
Bacteriological
Box-and-Whisker
display
efficacy
classified
by organisms
Fig. 5
Cumulative
157
isolated
distribution
curve
of usefulness
VAS:VisualAnal。gScale
考 Table
7
Mann-Whitney
U-test
(Usefulness)
案
重 症 感 染 症 に 対 す る抗 生 剤 と の併 用 に お け る免 疫 グ ロブ リン製 剤 の作 用 機 序 に つ い て は,免 疫 溶 菌 作 用,免 疫 貧 食 増 強(オ プ ソ ニ ン化),毒
素中和
作 用 な どが 知 られ て い る.一 方,実 地 臨床 の 場 に お い て も,抗 生 剤 の み で は そ の 効 果 が 不 十 分 で あ る重 症 感 染 症 に 対 して,免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 を 投 与 す る こ とに よ り,効 果 が得 られ る こ とが報 告 さ N.S.: Not significant 平成2年2月20日
(p>0.05)
れ て い る5)∼8).し か し,こ の よ うな 免 疫 グ ロ ブ リン
片山 直之 他
158
製 剤 の 臨 床 効 果 に つ い て は,対 照 薬 を用 い た 客 観
ふ ま え,対 象 が血 液 疾 患 な どの 重 篤 な基 礎 疾 患 を
的 評 価 を 行 っ て い る報 告 は 少 な い.従 来,こ
のよ
有 す る重 症 感 染 症 の うち抗 生 剤 療 法 で 効 果 が 不 十
うな比 較 研 究 は疾 患 の 種 類,宿
主 側 の条 件 な どを
分 な 患 者 で あ り,試 験 薬 剤 の 併 用 に よ って も効 果
同 一 に す る 目的 でCrossover法
が 採用 さ れ て き
が み られ な い場 合,速 や か に 抗 生 剤 の 変 更 が 必 要
た21)∼24).しか し な が ら,こ の 方 法 に よ り比 較 試 験
と され る状 況 に 鑑 み,評 価 観 察 期 間 を で き る 限 り
を実 施 した 場 合,免
疫 グ ロ ブ リン の血 中 半 減 期 か
短 く,か つ 確 実 な 効 果 が期 待 で き る用 法 ・用 量 と
ら考 え る と後 続 剤 の 評 価 に 先 行 剤 の上 乗 せ 効 果 が
して,免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 の 承 認 最 大 用 量 で あ る
出現 す る可 能 性 が あ る こ と,先 行 剤 投 与 時 と後 続
5gを 単 回 投 与 す る こ と と した.
剤 投 与 時 の感 染 症 の 病 態 が 必 ず し も同 一 で な い こ とな ど の問 題 点 が 生 じや す い.そ
こで,今
回,新
G425ま
た はA・ γGの 投 与 され た117例(C-425
群60例,A・
γG群57例)中,有
しい 液 状 静 注 用 完 全 分 子 型 人 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤
89例(C-425群45例,A・
C-425(米 国 マ イ ル ス社Cutter
の採 用 率 は76.1%と
Biological)の 臨床
効性解 析対象例 は
γG群44例)で
あ り,そ
他 の 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 の 比
効 果 に つ い て の検 討 を,同 種 製 剤 で あ る ア ル キ ル
較 試 験21)∼24)な ら び に 一 般 臨 床 試 験6)∼8)の 採用率
化 人 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤A・ γG(バ
42.0∼60.5%と
イエ ル 薬 品株
比 較 して 高 率 で あ った.ま た,背
式 会 社)を 対 照 薬 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 群 間比
景 因 子 につ い て 比 較 検 討 を 行 った 結 果,両
較 法 に よ り実 施 した.し
ぼ等 質 で あ る と判 断 で きた.
か し,こ の よ うな方 法 で
は 限 られ た 患 者 数 の 場 合,必
ず し も患 者 背 景 因 子
群 はほ
臨床 効 果 お よび有 用 性 の判 定 につ い て は
が等 質 で な い こ と も あ る た め,解 析 に あ た っ て は
Visual
両 群 間 の患 者 背 景 因 子 を厳 密 か つ 詳 細 に比 較 検 討
の理 由は,従 来 の4段 階 評 価 法 で は表 す こ との で
す る こ と と した.
きな い 微 妙 な 判 定 が 可 能 で あ るた め に,主 治 医 判
C-425は コ ー ン ・エ タ ノー ル法 に よ り得 られ た γ 一グ ロ ブ リン分 画 を ,最 終 段 階 に お い てpH4.25の
定 が よ り詳 細 に 得 られ,薬
条 件 に よ る 限 外 濾 過 に て脱 塩 ・濃 縮 し,精 製 した
た め で あ る.
液 状 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 で あ り,対 照 薬 と し た A・ γGは,現
在 広 く臨 床 的 に 用 い られ て い る修 飾
Analog
に際 して,検
Scale
(VAS)法
を採 用 し た.そ
効 の有 意 差 検 定 を 行 う
出 力 を 高 め る こ とが で き る と考 え た
臨 床 効 果 のVAS値 425群52.0±34.9,
の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 はG A・ γG群47.2±34.8で
あ り,
型 液 状 人 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 で あ る.し た が って,
中 央 値 は そ れ ぞ れ59.0,61.0で
両 剤 の 性 状 が 同 じで あ る こ と よ り,客 観 的 な比 較
WhitneyのU検
の た め の ブ ライ ン ド化 が可 能 で あ っ た こ と は,本
例 を有 効 と した場 合 の 両 群 の 成 績 は事 実 上 同一 で
試 験 方 法 は従 来 の 比 較 試 験 に 比 し,製 剤 の 性 状 の
あ った.有 用 性 に つ い て もほ ぼ 同様 の結 果 を得 て
面 か らの 二 重 盲 検 とい う点 で も厳 格 な評 価 法 と考
い る.以 上 の こ とか らC-425はA・
え ら れ る.な お,同
れ た 臨 床 効 果,有
一原 料 血 漿 に 由来 した製 剤
定 お よ びVAS値
あ った.Mannが50以 上 の 症
γGと 同 様,優
用 性 を有 す る こ とが 判 明 し た.
(Sibling lot)を 用 い た 比 較 試 験 を実 施 で き な か っ
また 本 試 験 で は,完 全 分 子 型 で あ るC-425と 修 飾
た が,と
も に原 料 血 漿 は 数 千 人 の供 血 者 の プ ー ル
型 で あ るA・ γGと の製 剤 上 の 相 違 は,明 確 に は認
血 漿 で あ り,本 試 験 に 用 い られ た 両 薬 剤 の 使 用
め られ な か っ た.他 の 報 告 に お い て も本 試 験 と同
ロ ッ トの 各 種 細 菌 に 対 す る凝 集 素 価,抗
様,A・ γGと 完 全 分 子 型 で あ る ポ リエ チ レ ン グ リ
毒素価 が
ほ ぼ 同 等 で あ る こ と よ り25),両 試 験 薬 剤 の 臨 床 効
コー ル 処 理 製 剤 の 臨 床 効 果 は 同 等 で あ り21),さ ら
果 に対 す る原 料 血 漿 の 相 違 に よ る影 響 は な い もの
に は プ ラ ス ミン処 理 され た 製 剤 と ポ リエ チ レン グ
と判 断 した.
リ コー ル 処 理 製 剤 との 比 較 に お い て さえ も臨 床 的
本試 験 に お い て の 両 試 験 薬 剤 の用 法 ・用 量 の設
に特 に 差 は 見 い 出 され て い な い26).しか しな が ら,
定 は,従 来 の 各 種 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 の 比 較 試 験
薬 理 学 的 見 地 よ り,免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 の 性 状 と
が い ず れ も5g単 回 投 与 で 実 施 され て い る こ と を
して は,正 常 なFab,Fcの
両 機 能 を持 つ も の が望
感 染 症学 雑 誌
第64巻
第2号
C-425の 重症 感 染 症 二重 盲 検比 較 試 験
ま し く,と
くに補 体 の 存 在 下 で よ り貧 食 され や す
い 連 鎖 球 菌,肺
炎 球 菌,炭
7)
原
159
耕 平,
他93名:
内 科領 域 にお け る重 症 細菌 感
染 症 に 対 す る 静 注 用 人 免 疫 グ ロ ブ リン (SM-4300)
疽菌 等の萸膜 を持つ細
と 抗 生 剤 と の 併 用 効 果. 感 染 症 誌, 58: 982-1000,
菌 に よ る感 染 症 で は そ の 差 は大 きい と考 え られ て い る.事 実,in vitroに お け る肺 炎 球 菌3型 るC-425とA・ て,C-425の
に対す
8)
方 が よ り優 れ た 成 績 が 得 ら れ て お 連 鎖 球 菌III型に 対 す る感
染 防 御 試 験 に お い て も,致
死 率 はC-425の
方が
A・ γGよ りも低 い 結 果 が 得 られ て い る28).こ れ ら vitroお よびin
vivoの 非 臨 床 の 実 験 結 果 に
基 づ く製 剤 の 特 徴 が 反 映 さ れ に くい 理 由 と し て は,臨 床 に お い て 問題 とな る感 染 起 炎 菌 は 多 種 に わ た っ て お り,さ らに 重 症 感 染 症 症 例 で は 基 礎 疾 患 な どの種 々の 病 態 が 重 な り生 体 で の効 果 を 複 雑 に し て い る こ とが挙 げ られ よ う.し か しな が ら, 本 試 験 に お け る 臨 床 効 果 お よ び有 用 性 のVAS値 の 分 布 に お い て は,A・ γG群 に比 しC-425群 は100 に 近 い 領 域 に 多 く,0に
近 い領 域 に少 な く分 布 し
て い る傾 向 が 認 め られ,こ 上 の 特 徴 と合 わ せ,注
の こ とはC-425の
製剤
目 した い所 見 と思 わ れ る.
安 全 性 の解 析 は,対 象 例113例(C-425群58例, A・ γG群55例)に
併 用 効 果.
13)
ン製 剤C-425が
14)
池 本 秀 雄: 43:
2) 森
健,
臨 床 成 人 病, 宣 祥,
薬 局, 4)
38:
1455-1459,
正 岡 ン.
耕 平:
日
1987.
徹:
真 下 啓 明:
血 液 疾 患 感染 症 に対 す る免 疫 グ ロブ リ 2:
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Aggregation upon
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広 田 正 毅, 原 210-215,
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稲 垣 正 義,
58:
J. P., Hein, R. H.&
16) Schiff,
17)
松 村 万 喜 子,
大 橋 教 良:
and
1985.
比 谷 一 郎, 池 本 秀 雄:
3) 橘
infection.
徹:
15) McCue,
しい 静 注 用 人 免 疫 グ ロ ブ リ
Opportunistic
102-106,
龍原
1327-1335,
性 の 高 い薬 剤 で あ る こ とが 確 認 され た. 文 献 1)
感 染 症 誌,
generations for clinical
優 れ た 臨 床 効 果 を 有 し,か つ 安 全
重 症 感 染 症 に 対 す るpH4処
生 物 質 か ら 化 学 療 法 の 領 域,
γGと 同様 安 全 性 の 高 い 薬 剤 と考 え られ た. 以 上 の こ とか ら,新
他153名:
9) Pirofsky, B:: Recent advance in IVIG therapy and future prospects. Polyglobin symposium: International update in immunoglobulin, 1984. Jpn. Excerp. Med., 9: 12-14, 1984. 10) Pirofsky, B., Campbell, S. M.& Montanaro, A.: Individual patient variations in the kinetics of intravenous immune globulin administration. J. Clin. Immunol., 2: 7S-14S, 1982. 11) Dwyer, J. M.: Thirty years of supplying the missing link : History of gamma globulin therapy for immunodeficient states. Am. J. Med., 76: 46-52, 1984. 12) Martin Du Pan, R., Scheidegger, J.-J., Wenger, P., Koechli, B.& Roux, J.: Das verhalten der intramuskular, intravenos and per os verabreichten gammaglobuline. Blut., 5: 104-114, 1959.
つ い て 行 った 結 果,両 試 験 薬 剤
と もに 明 らか な 副 作 用 は 認 め られ ず,C-425はA・
松 本 慶 蔵,
理 ヒ ト免 疫 グ ロ ブ リ ン製 剤IG-100と
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片山 直之 他
160
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他14名:
造血 器 疾 患 に 併発 した 重症
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珠玖
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正 岡
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小 林 康 浩,
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Evaluation ―A
Harper,
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activity
理 静 注 用 ヒ ト免 疫 グ ロ ブ リ ン
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正 岡
効 果 の 検 討.
血 液 疾 患 に合 併 した重 症 感染
症 に 対 す るpH4処 製 剤IG-100の
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58:
他19名:
バ イ エ ル 薬 品 株 式 会 社
資 料.
1983.
他14名:
染 症 に お け るSM-4300と
23)
種 細 菌 に 対 す る 凝 集 素 価.
感 染症
Group
C-425
Comparative
and Antibiotics
in
Study―
The C-425 Research Group for Infectious Comparative Study (Chairman: Kazumasa YAMADA) Naoyuki KATAYAMA1), Yoshiki AKATSUKA2), Yasushi IKEDA3), Masatomo ICHIHARA4), Ryuzo OHNO5), Masao OKUMURA6), Yoshitaka ONO7), Kanji OHARA7), Shinichi KAGEYAMA1), Yukio KATO8), Kenjiro KITAORE5), Yoshinao KODERA2), Masahide KOBAYASHI6), Shigeru SHIRAKAWA1), Akihiro TAKESHITA3), Hideo TAKEYAMA9), Kazuyuki NAITO10), Koichiro NAGATA7), Hiroshi NISHIWAKI11), Masami HIRANO12), Noriyuki HIRABAYASHI4), Fumio MARUYAMA12), Harumitsu MIZUN013), Saburo MINAMI2), Kunio YANO5), Kazumasa YAMADA10), Hironori YAMADA9), Shozo YOKOMAKU14), Takashi WATANABE4) & Akira SAKUMA15) 1)The
Second
2)The 3)The
Third 4)The
5)The
Department
Fourth
Department Fifth
First
of Internal
Department
of Internal
Department Department
Medicine
of Internal
, Hamamatsu Medicine , Nagoya
of Internal
of Medicine,
, Nagoya
Medicine
of Internal
6) Department
, School
Medicine
First
Mie University
Red Cross
Medicine
of Hematology
7)Department
of Internal
8)Department
of Internal
Hospital
University, School of Medicine Second Red Cross Hospital
, Nagoya University, School , Hamamatsu Medical Center Medicine , Kosei Hospital Medicine , Showa Hospital
of Medicine
9)Department of Internal Medicine , Nagoya Ekisaikai Hospital 10) Department of Internal Medicine , Branch Hospital,Nagoya University, School of Medicine 11) The First Department of Internal Medicine , Kojunkai Daido Hospital 12) Department of Internal Medicine , Fujita-Gakuen Health University, School of Medicine 13) Department of Hematology , Social Insurance Chukyo Hospital 14) The First Department of Internal Medicine , Aichi Ken Shokuin Hospital 15) Department of ClinicalPharmacology , Medical Research Institute,Tokyo Medical and Dental University Clinical injection, group as
usefulness was
comparison a
reference
studied using
of C-425, in
combination an
alkylated
a native with human
human antibiotics
immunoglobulin in
immunoglobulin
severe
liquid bacterial liquid
preparation infections
preparation
for in
intravenous
a double
(Polyglobin (R),
blind A•EƒÁG)
drug.
感 染 症学 雑 誌
第64巻
第2号
C-425の 重 症 感染 症 二 重 盲検 比 較試 験
The
following
1. group of
C-425 and
44 of
2.
Efficacy
3.
Mean
C-425
the
50 or
Side
5.
Mean 35.0
revealed above rates
no
significant
between these
combinedly
平 成2年2月20日
the
two
results, with
of
113
patients,
patients,
58
in
to
a
deviations
of VAS The
cases
in
either
C-425
between
the
55
at
were
two
A • ƒÁG group.
52.0 •}
59.0
groups.
the
C-425
(VAS).
calculated
treatment,
in
Analysis
in
scale
medians
45
usefulness.
and
analog were
patients,
and
group
visual value
of effective
89
of efficacy
respective
differences as
of whom
analysis
according
A • ƒÁG group.
significant
117
present
and
When
efficacy
34.9 61.0.
those
rates
for The with
of the
two
comparable. not
observed
values
with The
differences as
the
regarded
A • ƒÁG group.
regarded
of
the
graded
standard for
no
were
were
the
total
with 34.8
a total
in
were
practically
usefulness
to
included a
revealed above
effects
for
were
From used
also
4.
47.9 •}
values 47.2 •}
U-test
were
were
usefulness
efficacy
of
obtained:
administered
included
and
and
values
groups
drugs
group,
Mann-Whitney VAS
were
A • ƒÁG was
in A • ƒÁG group,
safety
the
results
or
161
cases
standard respective
between of useful
drug
group.
deviations medians the
two
treatment,
were were
groups. there
52.3 •}
60.0
and
When
the
were
no
for
treating
34.9 61.0. cases
significant
for The
the
C-425
group,
Mann-Whitney
with
VAS
differences
values in
and U-test
of 50 the
utility
groups. C-425
was
antibiotics.
considered
to be
useful
severe
bacterial
infections
when
or
原
著
重症 細 菌 感染 症 に対す る静 注用 人 免疫 グ ロブ リン(C-425)と 抗 生 剤 との併 用療 法 につ い ての 臨床 評価 ―二 重 盲
検法 に よる比 較試 験 ―
C一425重症感 染 症 比 較試 験 研 究会(世 話 人:山 田 一正) 片山
直 之1)*赤
塚
美 樹2)池
田
靖3)
市原
正 智4)注1)大
野
竜 三5)**奥
村
雅 男6)
小野
芳 孝7)小
原
寛 治7)影
山
慎 一1)
加藤
幸 男8)北
折 健 次 郎5)小
寺
良 尚2)
小林
政 英6)白
川
下
明 裕3)
竹 山
英 夫9)内
藤
和 行10)**注2)永田 紘 一 郎7)
茂1)**竹
西脇
洋11)平
野
正 美12)**平
丸山
文 夫12)水
野
晴 光13)南
矢野
邦 夫5)山
田
一 正10)**山
横幕
省 三14)渡
辺
隆4)佐
林
憲 之4) 三 郎2)
田 久間
博 豊9) 昭15)*****
1)三 重 大 学 医 学部 第2内 科
10)名 古 屋 大学 医 学 部 附属 病 院 分院 内 科
2)名 古 屋 第 一 赤十 字 病 院 第4内 科
11)宏 潤 会 大 同病 院 第1内 科
3)浜 松 医科 大 学 第3内 科
12)藤 田学 園保 健 衛 生 大学 医 学 部 内科
4)名 古屋 第 二 赤 十字 病 院 第5内 科
13)社 会 保 険 中京 病 院血 液 科
5)名 古屋 大 学 医 学部 第1内 科
14)愛 知 県 職 員病 院 内 科
6)県 西部 浜 松 医 療 セ ン タ ー血 液 科
15)東 京 医 科 歯科 大 学 難 治疾 患 研 究所 臨 床 薬理 学
7)愛 知 県厚 生 農 業協 同組 合 連 合会 更 生 病 院 内科
注1)現 在
8)愛 知 県厚 生 農 業 協 同組 合 連 合会 昭 和 病院 内科
注2)現 在 名 鉄病 院 第2内 科 *論文 執筆 者 ,**委 員,則 コン トロー ラー
9)名 古 屋抜 済 会 病 院 内科
Key words:
(平成1年4月17日
受 付)
(平成1年6月20日
受 理)
Liquid human native immunoglobulin, C-425, Severe infection, Double blind study 要
液 状 静 注 用 人 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤G425と 用 性 に つ い て,液
旨
抗 生 剤 との 併 用 療 法 で の 重 症 細 菌 感 染 症 に 対 す る 臨 床 的 有
状 静 注 用 ア ル キ ル 化 人 免 疫 グ ロ ブ リン 製 剤(ポ
二 重 盲 検 群 間 比 較 法 に よ り比 較 検 討 し,以 下 の 成 績 を 得 た.
別 刷 請 求 先:(〒514)津 市 江 戸橋2-174 三 重 大 学 医学 部 第2内 科 平 成2年2月20日
名 古屋 大 学 医学 部 第1内 科
片山
直之
リグ ロ ビ ン(R),A・ γG)を 対 照 薬 とす る
片山 直之 他
150
1.総
投 与 症 例 数 は117例 で あ っ た.そ
例,A・
γG群44例)で
の うち,有
効 性 お よ び 有 用 性 の 解 析 対 象 症 例 は89例(C-425群45
あ り,安 全 性 の 解 析 対 象 症 例 は113例(G425群58例,A・
γG群55例)で
2.臨
床 効 果 お よ び 有 用 性 の 判 定 に はVisualAnalogScale(VAS)法
を採 用 した.
3.臨
床 効 果 のVAS値
央 値59:0),A・
34.8(中
央 値61.0)で
の 平 均 値 ±標 準 偏 差 は,C-425群52.0±34.9(中 あ り,Mann-Whitney法
に よ るU検
あ った.
γG群47.2±
定 お よ び50以 上 を 有 効 と した 場 合 の 両 群 の 成
績 は 事 実 上 同 一 で あ った. 4.副
作 用 は 両 薬 剤 と もに 認 め られ な か っ た.
5.有
用 性 につ い て の 検 討 で も,VAS値
γG群47.9±35.0(中
央 値61.0)で
の 平 均 値 ±標 準 偏 差 はC-425群52.3±34.9(中
あ り,Mann-Whitney法
に よ るU検
央 値60.0),A・
定 お よ び50以 上 を有 用 と し た 場
合 の 有 用 率 の 比 較 に お い て も,両 群 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 以 上 の 成 績 よ り,C-425は
重 症 細 菌 感 染 症 に 対 して,抗 生 剤 との 併 用 に お い て 臨 床 的 に 有 用 な 製 剤 で あ
る と考 え られ る.
Ｉ.は じめ に 近 年,種
ル 化 の よ うな 修 飾 型,さ
々 の広 域 細 菌 ス ペ ク トル を 持 つ有 力 な
抗 生 剤 の 開 発 に よ り,細 菌 感 染 症 の 治 療 成 績 は 目
ら に そ の 後 ポ リエ チ レ ン
グ リ コー ル 処 理,イ オ ン交 換 樹 脂 処 理,pH4処
理
の よ うな完 全 分 子 型 が 開 発 され て 現 在 に至 って い
覚 ま し く改 善 され て きて い る.し か し,悪 性 腫 瘍
る13)14).こ れ らの 静 注 用 免 疫 グ ロブ リン製 剤 は,し
な ど の 重 篤 な 基 礎 疾 患 を 有 す るCompromised
ぼ しば 副 作 用 の 原 因 とな るImmunoglobulin(Ig)
hostに お い て は,弱 毒 菌 で あ る緑 膿 菌,ブ
G凝 集 物 が 製 造 過 程 中 に 生 成 され る た め,種
ドウ糖
非 醸 酵 グ ラ ム陰 性 桿 菌,真
菌 な どに よ る いわ ゆ る
日和 見 感 染(OPPortunistic
infection)が 惹 起 され
々の
処 理 を 施 さ な け れ ば な らな か った. 米 国 マ イル ス 社Cutter
Biologicalに お い て 開
る こ とが 多 く,こ の よ うな 感 染 症 は強 力 な抗 生 剤
発 され たC-425は,コ
療 法 に 対 す る反 応 性 に乏 し く,重 症 化 し,患 者 の
ノ ー ル法 に よ り得 られ た γ-グ ロ ブ リ ン分 画 を,最
生 命 を 脅 か す こ と が しぼ しば 認 め ら れ る1)∼4).こ
終 段 階 に お い てpH4.25の
れ らの難 治 性 感 染 症 発 症 の基 盤 に は,基 礎 疾 患 そ
て 脱 塩 ・濃 縮 す る こ と に よ り,分 画 工 程 中 に 凝 集
の もの に よ る もの だ けで は な く,基 礎 疾 患 に 対 す
物 を 生 成 させ ず に製 剤 化 した 完 全 分 子 型 の液 状 静
る化 学 療 法 剤(抗 癌 剤,副 ど)に
腎皮 質 ス テ ロイ ド剤 な
よ る宿 主 の 防御 機 構 の低 下 が 関 与 して い る
ー ン ・オ ン ク レー の低 温 エ タ
条 件 に よ る 限外 濾 過 に
注 用 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 で あ る15).本 剤 は 血 中 に 存 在 す るIgGの
組成 な らびに特 性 を そ の ま ま有
と考 え られ る.こ の よ うな重 症 感 染 症 の 治 療 効 果
し,ま た 血 中 半 減 期 に 関 して も生 体 内IgGと
を 高 め る もの とし て は従 来 の抗 生 剤 療 法 に加 え,
で あ る こ とが確 認 され て い る16).さ らに,液 状 製 剤
免 疫 学 的 に宿 主 の 防 御 機 能 を 補 助 す る治 療 法 が あ
で あ るた め 凍 結 乾 燥 製 剤 の溶 解 操 作 に 伴 う凝 集 物
る.そ
形 成17)や汚 染 な どを 避 け る こ とが で き る.
の ひ とつ と して免 疫 グ ロブ リン製 剤 の投 与
が あ り,こ れ ま で も臨 床 的 に 広 く使 用 され,そ
の
有 用 性 を 確 認 した 報 告 も多 い5)∼8). 当初,免
重 症 感 染 症 を対 象 と した 抗 生 剤 との併 用 療 法 に お け るC-425の 臨 床 的 有 用 性 に つ い て は,す で に
疫 グ ロ ブ リン療 法 に は筋 注 用 製 剤 が 用
い られ た が,吸 収 時 間 の遅 延,筋
同等
肉 の量 的 耐 性 度
多 施 設 共 同 研 究 に お け る一 般 臨 床 試 験18)(代 表 世 話 人:東 京 大 学 第3内
科
高 久 史 麿)で
確 認 され
に よ る投 与 量 の制 限,出 血 傾 向 な ど に よ る制 約 な
て い る.今 回わ れ わ れ は,C-425と 抗 生 剤 との 併 用
どが あ るた め,広
く実 用 化 さ れ るに は至 らな か っ
効 果 を よ り客 観 的 に評 価 す るた め に,す で に 市 販
れ らの こ とを踏 ま えて,静 注 用 製
され て い る ア ル キ ル 化 人 免 疫 グ ロ ブ リン(ポ リグ ロ ビ ン(R) ,以 下A・ γGと 略 す)を 対 照 薬 と して比
た.そ
の後,こ
剤 が 開 発 され た9)∼12).静注 用 製 剤 と して は 最 初 に ペ プ シ ン処 理,プ ラス ミン処 理 の よ うな酵 素 処 理
較 検 討 した ・ そ の 方 法 と して,順 序 効 果 お よ び 時
製 剤 が 開 発 され,つ
期 効 果 を 避 け る た め,従 来 用 い られ て い るCross-
い で ス ル ポ化,還
元 ・ア ル キ
感 染 症 学雑 誌
第64巻
第2号
151
C-425の 重 症 感染 症 二 重 盲検 比 較試 験
over法 で は な く,二 重 盲 検 に よ る群 間 比 較 法 を採 用 し,そ の評 価 はVisual
Analog
薬 剤 番 号 順 に投 与 す る こ と と した. 5.試 験 方 法
Scale(VAS)
法19)を用 いた の が 特 徴 で あ る.そ の 結 果,C-425の
試 験 薬 剤 と抗 生 剤 との 併 用 療 法 と した.
優 れ た 臨 床 効 果 が 再 確 認 され た の で 報 告 す る.
1)投 与 量 ・投 与 方 法 C-425,A・
II.研 究 方 法 1.研 究 参 加 施 設 な らび に コ ン トロ ー ラー 本 試 験 は,表 記 に 示 す14施 設 で 構 成 す る研 究 会 で 実 施 され た.コ
ン トロー ラ ーが 両 製 剤 の 識 別 不
能 性 の 保 証,薬 剤 の 無 作 為 割 り付 け,Key 保 管 な ら び に開 封,そ
イ アル)を1回
2)追 跡 観 察 期 間 原 則 と して 試 験 薬 剤 投 与 後7日
間 とす る が,主
治 医 の判 断 に よ り引続 き経 過 観 察 を 行 つた.
codeの
の後 の デ ー タ の不 変 性 の保
証 お よび 解 析 を担 当 した.ま
γGと も5.0g(2バ
点 滴 静 注 した.
た,本 研 究 会 に は委
員 会 を 設 け,試 験 に 関 す る 諸 事 の協 議 決 定 を 行 っ
3)抗 生 剤 との 併 用 方 法 原 則 と して,最 低3日
間以上 同一の抗生剤 を投
与 して も主 要 症 状 の 改 善 が 不 十 分 か,認
め られ な
か っ た 症 例 に対 して,試 験 薬 剤 を 上 乗 せ 投 与 した.
た. 2.対 象
抗 生 剤 投 与 に関 して は,そ
昭 和62年10月 か ら昭 和63年10月 ま で に 本 研 究 参
つ い て 特 に 制 限 を設 け な か った が,追 跡 観 察 期 間
加 施 設 に 入 院 した 重 症 感 染 症 患 者 で,3日
以上 の
抗 生 剤 療 法 に よ る治 療 効 果 が 不 十 分 か あ る い は認 め られ な い患 者 を 対 象 と した.た
だ し,免 疫 グ ロ
の種 類,用 法,用
量に
内 は変 更 す る こ とな く用 い る こ と と した. 4)抗 生 剤 以 外 の併 用 薬 剤 他 の 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 の併 用 は禁 止 と し,血
ブ リン製 剤 に対 して 過 敏 症 の あ る患 者,妊 婦 お よ
漿 成 分 を 含 む 製 剤 の 併 用 は可 能 な限 り行 わ な い こ
び妊 娠 し て い る可 能 性 の あ る患 者,そ
と と した.な お,解 熱 剤,副 腎 皮 質 ス テ ロイ ド剤,
の他主 治医
が安全 性 あ るい は薬 効判 定 上不 適 当 と認 めた 患
抗 癌 剤,そ
者,試
患 者 の 多 くが血 液 悪 性 疾 患 に 併 発 した 重 症 感 染 症
験 薬 剤 投 与 前1ヵ
月 以 内 の 治 療 で 他 の 免疫 験薬剤投 与
で あ る こ と を 考 慮 し て 特 に 制 限 を 設 け な か った
生 剤 お よ び治 療 内 容 を 変 更 す る と考 え られ
が,試 験 薬 剤 投 与 前 後 は可 能 な限 り変 更 を 避 け る
グ ロ ブ リン製 剤 が 使 用 され た 患 者,試 後,抗
の他 の 併 用 剤 の種 類 や 投 与 量 は,対 象
る 患 者 は あ らか じ め 除 外 した.な
お,本 試 験 の 実
こ と と した.
施 に あ た って は,患 者 また は患 者 の 保 護 者(20歳
6.症 状 ・所 見 の観 察 お よ び検 査 項 目
未 満 の 場 合)の
1)基 礎 疾 患 の重 症 度
同意 を 得 た.
極 め て重 症 ・重 症 ・中 等 症 ・軽 症 の4段 階 で判
3.試 験 薬 剤 C.425は1バ ソG2.5gを は10%マ
イ アル(50ml)中
に人免疫 グ ロブ リ
含 有 す る液 状 製 剤 で あ り,溶 液 中 に ル トー ス を 含 む.一 方,対 照 薬 と したA・
γG(ポ
リグ ロ ビ ン(R))は1バ イ ア ル(50ml)中
アル キ ル化 人 免 疫 グ ロ ブ リンG2.5gを 液 状 製 剤 で あ り,溶 液 中 に は10%マ び0.1Mグ も,バ
に
含有 す る
ル トー ス お よ
リシ ン を 含 む.な お,G425,A・
γGと
イエ ル薬 品 株 式 会 社 よ り提 供 を 受 げ た.両
薬 剤 は 外 観 上 識 別 不 能 で あ る こ と を コ ン ト ロー ラ ー が確 認 した. 4.試 験 薬 剤 の割 り付 け コ ン トロー ラ ーが10症 例 分 を 一 組 と して 無 作 為 に割 り付 け,薬 剤 番 号 を付 した.投 与 に際 して は, 平 成2年2月20日
定 した. 2)試 験 薬 剤 投 与 前 の感 染 症 に 対 す る抗 感 染 療 法 につ い て の 反 応 性 極 め て抵 抗 性 ・抵 抗 性 あ り ・反 応 性 が 期 待 で き る の3段 階 で 判 定 した. 3)患
者 の 一 般 状 態(Performance
score20),以 下P.S. ECOG5段 4)自
Status
scoreと 略 す)
階 分 類 を 用 い て判 定 した.
・他 覚 症 状
自 ・他 覚 症 状 と もに,原 則 と して 試 験 薬 剤 投 与 3日 前 よ り連 日観 察 した. 5)細 菌 学 的 検 査 試 験 薬 剤 投 与 前 お よ び投 与 後 に 実 施 す る こ と と
片山 直之 他
152
し,起 炎 一 菌 ・交 代 一 菌 の 分 離 ・同 定,な
ら び に薬 剤
1)臨 床 効 果 お よ び有 用 性 解 析 除 外 例
感 受 性 を 可 能 な 限 り測 定 す る こ と と した.
以 下 の 項 目に該 当 す る もの は,臨 床 効 果 お よ び
6)臨 床 検 査
有 用 性 の 解 析 よ り除 外 した.
試 験 薬 剤 投 与 前 お よ び投 与 後 に実 施 し,一 般 血 液 検 査(赤 血 球 数,Hb,Ht,血 とそ の 分 画),肝 LDH,ビ
小 板 数,白
機 能 検 査(GOT,GPT,Al-P,
を 施 行 す る こ と と した.な 数,CRP,赤 た.そ
され,か と した:
お,白 血 球 数,好
中球
果 判 定 に 役 立 つ 検 査(胸 部X線
目の 投
だ し,感 染 エ ピ ソー ドが 同 一 で な い と判 断
,C4,CH50,IgG, 白,糖,沈 渣)な ど
沈 につ い て は 可 能 な 限 り連 日測 定 し
の他,効
験 薬 剤 重 複 投 与 例 に お け る2回
清ク
レ ア チ ニ ン),血 清 学 的 検 査(C3 ど),尿 検 査(蛋
象 外 疾 患.
b)試 与.た
リル ビ ン),腎 機 能 検 査(BUN,血
IgA,IgMな
a)対
血球数
つ 投 与 間 隔 が1ヵ
月 以上 あ る もの は採 用
c)試 験 薬 剤 投 与 前(1ヵ
月 以 内)お よ び評 価 観
察 期 間 中 に他 の 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 が 投 与 され た もの.
所
d)試
験 薬 剤 投 与3日
前 か ら投 与 後3日
目まで
見 な ど)を 試 験 薬 剤 投 与 前 後 に実 施 す る こ と と し
の期 間 中 に,抗 生 剤 の種 類 あ る い は投 与 量 を 変 更
た.
し た もの(抗 真 菌 剤 の 予 防投 与 につ い て は 該 当 し
7)副 作 用
な い).た だ し,試 験 薬 剤 投 与 後 に抗 生 剤 が 中 止 さ
試 験 薬 剤 投 与 後 あ らた に 出 現 した 自 ・他 覚 症 状
れ て も効 果 判 定 が可 能 と考 え られ た も の は 採 用 と
お よ び 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 の うち,試 験 薬 剤 との
した.
因 果 関 係 が 明 らか に 否 定 で きな い も の を 副 作 用 と
e)試 験 薬 剤 投 与 後7日
し,そ の 内 容 につ い て は 詳 細 に記 載 した .
f)試 験 薬 剤 の 追 跡 観 察 期 間 中 に 副 腎 皮 質 ス テ
7.評 価
ロ イ ド剤,抗
1)細 菌 学 的 効 果
癌 剤,顆 粒 球 コ ロ ニ ー刺 激 因子 ,解
熱 剤,血 漿 成 分 を 含 有 す る製 剤 お よ び輸 血 な どが
試 験 薬 剤 投 与 前 お よび 投 与 後7日
まで の起 炎 菌
の 消 長 を も とに,陰 性 化 ・一 部 消 失 ・減 少 ・不 変 ・ 菌 交 代 の5段
以 内 に死 亡 した も の.
階 で 判 定 した.
併 用 され,臨 床 効 果 に影 響 を 及 ぼす と判 断 さ れ た もの. 2)安 全 性 解 析 除 外 例
2)臨 床 効 果
試 験 薬 剤 投 与 後3日
試 験 薬 剤 投 与 後,7日
間 の 起 炎 菌 の 消長 お よ び
以 内 に試 験 薬 の投 与 と無 関
係 に死 亡 した も の は解 析 よ り除 外 した.
発 熱 な どの 臨 床 症 状 の 推 移 を も と に,調 査 表 に あ
9.開 鍵 お よび 解 析
る100mmのVisual
本 試 験 終 了 後,委 員 会 の 決 定 事 項 につ い て,各
Analog
Scale(VAS)上
意 の 位 置 に 「×」 印 で プ ロ ッ トし,右 端(無
の任 効)
か らの 距 離 を 測 定 す る こ とで 判 定 を 数 値 化 し た19).ただ し,主 治 医 の判 断 に よ り試 験 薬 剤 投 与 後 3日 以 降 に止 む を えず 抗 生 剤 を 変 更 した 場 合 は, そ の 時 点 ま で の 推 移 を も とに 判 定 した. 3)有 用 性
Key
codeを 開 封 した.
解 析 は デ ー タの 種 類 に 応 じて2×n分 定(x2検 定),Mann-WhitneyのU検 onの2標 た.そ
臨 床 効 果 と副 作 用 を 総 合 的 に 判 断 し,臨 床 効 果 と 同様 に 判 定 を0∼100に
施 設 の 代 表 者 の 了 解 が得 られ た 後,症 例 を 固 定 し,
数 値 化 した.
U検
め た.
を 行 った.
完 全 症 例 の認 定
の 際,有 意 水 準 は 両 側5%と
した .ま た,
2群 の あ らゆ る組 合 わ せ に よ る差 を 順 序 付 け し,
本 試 験 終 了 後 開 催 され た 委 員 会 に お い て,解 析 さ ら に以 下 の 基 準 を取 り決 め,不
定(Wilcox-
本 検 定)お よ び対 応 の な いt検 定 を 用 い
臨 床 効 果 お よ び有 用 性 の 中 央 値 の 差 につ い て は,
8.症 例 の取 り扱 い
症 例 の 採 択 の た め に,前 述 の対 象 基 準 に加 え て,
割 表 の検
定 で の 期 待 値 を 利 用 し て95%信
な お,VAS値 い て2値
頼 区間 を 求
に よ る 臨床 効 果 お よび 有 用 性 に つ
デ ー タ と して 扱 うた め に,委 員 会 に お い
て,一 般 臨 床 試 験 成 績18)を参 考 と して,便 感 染 症学 雑 誌
第64巻
宜的 に 第2号
153
C-425の 重 症感 染 症 二重 盲 検 比較 試 験
VAS値
で50以 上 を 有 効 お よ び有 用 症 例 とす る こ
Fig. 1 Distribution
of cases subjected to analysis
とを 取 り決 め た. III.試 験 成 績 1.症 例 の構 成 開 鍵 前 の 委 員 会 に お い て,主 治 医 か ら提 出 され た 調 査 表117例 に つ い て,症 例 の 採 否 お よび 重 回 帰 分 析 に よ る予 備 解 析(デ
ー タ未 掲 載)を
主 とした
効 果 判 定 の 妥 当性 を 検 討 した.そ の 結 果,大
部分
の 症 例 に お け る 主 治 医 判 定 は 妥 当 と考 え ら れ た が,委 員 会 意 見 と主 治 医 判 定 とに 大 き く相 違 が み られ た 症 例 につ い て は,主
治 医 に 再 検 討 を 求 め,
調 停 を は か った. 本 試 験 に 組 み 入 れ られ た 総 症 例117例(G425投 与 群60例,A・
γG投 与 群57例)の 内 訳 をFig.1に
示 した.117例
中,有 効 性 お よび 有 用 性 の解 析 対 象
例 は89例(Cl425群45例,A・ た.解
γG群44例)で
あっ
析 よ り除外 され た28例 の 内 訳 は,不 適 格 症
例16例,治
療 違 反 症 例5例,脱
落 症 例7例
で,そ
の 主 な理 由 は対 象 外 疾 患,評 価 観 察 期 間 内 の死 亡, 抗 生 剤 併 用 方 法 違 反 で あ った(Table1). 安 全 性 の 解 析 対 象 例 は117例 中113例(C-425群58 例,A・ γG群55例)で 外 され た4例
あ り(Fig-1),解
析 よ り除
の うち3例 は,試 験 薬 剤 投 与 後3日
目ま で に死 亡 した 症 例 で,1例
は試 験 薬 剤 連 投 例
抗 感 染 療 法 に つ い て の 反 応 性,P.
有 効 性 お よび 有 用 性 の 解 析 対 象 例89例 に お け る 齢,感 染 症 疾 患 群,基 礎 疾
Table
S. score,投
与前 の結
果,Table2に
示 し た よ うに,い ず れ の 項 目 に お い
1
Details
of cases
礎 疾 患 の 重 症 度,抗
ら に,年
感 染i療法,P-S.scoreの
順 序 分 類 尺 度 に つ い て はx2検
定 も 行 っ た が,同 様
に 偏 りは 認 め ら れ な か っ た.
with
incomplete
data
○:Included×:
平成2年2月20日
染 症 に対 す る
最 高 体 温 に つ い て 両 群 間 で 比 較 検 討 し た.そ
齢,基
景因子
背 景 因 子 を,性 別,年
併 症 の 有 無,感
て も両 群 に 偏 り は 認 め ら れ な か っ た.さ
で あ った(Table1). 2.背
患 と そ の 重 症 度,合
Excluded
片山 直之 他
154
以 下 に 主 要 項 目 に つ い て 述 べ る.
2)基
1)感
対 象 疾 患 の 多 く が 白血 病 を 含 め た 血 液 疾 患 で あ
染症疾 患群
敗 血 症 ・敗 血 症 疑 い が,C-425群 (68.9%),A・
γG群
大 部 分 を 占 め て い た.そ 染 症 で あ り,両
で は45例 中31例
で は44例 中34例(77.3%)と
():%
の他 の感 染 症 は 呼 吸 器 感
*:
N.S.
り,Cl425群 例(95.5%)と
群 に 偏 り は 認 め ら れ な か っ た.
Table
礎 疾 患 とそ の重 症 度
2
で は44例(97.8%),A・
別 を み て み る と,両 425群36例(80.0%),A・
Patient
Hematopoietic
γG群
大 半 を 占 め て い た.ま
で は42
た,重
症度
群 と も 重 症 以 上 の 症 例 がCγG群35例(79.5%)と
characteristics
disorders
6cases (C -425), 4cases (A• 7G)
Non hematopoietic disorders : Not significant (p>0.05)
lcase (C-425), 2cases (A• 7G)
感 染 症学 雑 誌
第64巻
第2号
C-425の 重 症 感染 症 二 重盲 検 比 較試 験 Table
3
Change
in neutrophil
*: One case without available
():%
155
count
neutrophil
count among 45
cases in C-425 group **: Any counts N.S. : Not significant
(p>0.05)
多 か っ た. 3)抗
Fig. 2
Efficacy,
Box-and-Whisker
display
感染療法 につ いての反応性
主 治 医 の判 定 に よ る感 染 症 の 治 療 に対 す る反 応 性 に つ い て は,「 抵 抗 性 あ り」以 上 の 症 例 がC-425 群 で41例(91.1%),A・ と,難
γG群
で42例(95.5%)
治 症 例 が そ の ほ と ん ど を 占 め て い た.
4)P.S-score 両 群
と も にscore2の
(44.4%),A・ 占 め,つ
い でscore3の
半 数 近 くを
症 例 が 多 か っ た.
以 上 の 結 果 よ り,両 あ り,両
症 例 がC-425群20例
γG群20例(45.5%)と
群 の 患 者 背 景 は ほ ぼ等 質 で
群 間 の 比 較 検 討 は 可 能 で あ る と判 断 で き
た. 3.好
中球数 の推移
試 験 薬 剤 投 与 前 後 の 好 中 球 数 の 推 移 につ い て 両 群 間 の 比 較 を 行 っ た.そ の 結 果,Table3に
VAS: Visual
Table 4 Mann-Whitney
U-test (Efficacy)
床効果
臨 床 効 果 に つ い て は,Fig.2に VAS値
Scale
示 した
よ う に 両 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た. 4.臨
Analog
示 した よ うに
の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 は そ れ ぞ れC-425群
52.0±34.9,A・
γG群47.2±34.8で
央 値 はC-425群59.0,A・ Mann-WhitneyのU検
あ り,ま
γG群61.0で
た中
あ っ た.
定 で は両群 間 に有 意差 は
認 め ら れ な か っ た(Table4).ま
た,VAS値
N.S. : Not significant
が50
(p>0.05)
以 上 の 症 例 を 有 効 と し た 場 合 の 有 効 率 は,C-425群 が55.6%(25/45),A・ で あ り,両
γG群 が56.8%(25/44)
群 の 成 績 は 事 実 上 同 一 で あ っ た.
両 群 の 累 積 分 布 曲 線 をFig.3に 深 い こ と にVAS値 る 領 域 で は,C-425群 平 成2年2月20日
が100に がA・
示 し た が,興 味
近 い 著 効 と考 え られ γG群
よ り多 い 傾 向 に
あ っ た.な が,い 5.細
お,層
別 臨 床 効 果 をTable5に
示 した
ず れ も 両 群 ほ ぼ 同 等 の 成 績 で あ っ た. 菌学的 効果
89例 中14例(C-425群5例,A・ お い て 起 炎 菌 を 同 定 し得 た.A・
γG群9例)に γG群
に1例
混 合
片山 直之 他
156
Fig. 3
Cumulative
distribution
curve
of efficacy
γG群
に お い て1例(GOT・GPTの
上 昇)に
能 の 異 常 変 動 が 認 め ら れ た.し 常 変 動 は,抗
か し,こ
肝機
れ らの 異
生 剤 な どの 併 用 薬 剤 お よ び感 染 に 伴
う肝 障 害 の 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 症 例 で あ っ た.ま た,尿
糖 の 陽 性 化 が 認 め ら れ た 症 例 がC-425群
1例 み ら れ た が,一
過 性 で あ り,血
認 め られ な か っ た.こ
に
糖 値 の変 動 は
れ ら の臨 床 検 査 値 の異 常 変
動 は いず れ も試 験 薬 剤 との 因 果 関 係 が 明 らか な も の で は な く,主
治 医 が 副 作 用 と判 定 し た 症 例 は 両
薬 剤 と も に 認 め られ な か っ た. 7.有
用性
有 用 性 に つ い て も臨 床 効 果 と同様 に両 群 間 の 比 Efficacy
(Visual
Analog
Scale
較 を 行 っ た.そ
value)
VAS値
感 染 が み られ た 以 外 は す べ て単 独 細 菌 感 染 で あ っ
群60.0,A・
た.菌
のU検
が 陰 性 化 し た 症 例 はC-425群 sp.),A・
7atiasp.)で
あ っ た(Table6).
6.安
γG群
が2例
が5例
中1例
中2例(Se処
安 全 性 の 評 価 は113例(C-425群58例,A・ つ い て 検 討 し た.自
は,C-425群 LDHの
Table
γG群
床検査値 について
5
Efficacy-classified
あ っ た.Mann-Whitney
定 で は 両 群 問 に 有 意 差 は認 め ら れ な か っ た,VAS値
by infectious
γG群
が50以 上 の 症 例 を 有
disease,
が59.1%(26/44)で
が55.6%(25/ あ り,両
両 群 の 累 積 分 布 曲 線 をFig.5に
群問
定). 示 し た が,臨 床
効 果 と ほ ぼ 同 様 の 分 布 を 示 し,C-425群 群 に 比 し,極
上 昇1例),A・
央 値 はC-425
に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た(x2検
・他 覚 的 副 作 用 は 両
に お い て2例(GOT・GPT・A1-P・
上 昇1例,GOT・GPTの
γG群61.0で
た(Table7).ま
45),A・
薬 剤 と も 認 め ら れ な か っ た.臨
γG群47.9±35.0,中
用 と し た 場 合 の 有 用 率 は,C-425群
全性
55例)に
示 し た よ うに,
の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 は そ れ ぞ れC-425群
52.3±34.9,A・
(Clostridium
の 結 果,Fig.4に
はA・
め て有 用 と考 え られ る症 例 が 多 い 傾
向 に あ っ た.
underlying
disease,
γG
P.S. score
and change
in neutrophil
count
*:Any
感 染 症 学 雑誌
第64巻
counts
第2号
C-425の 重症 感 染 症二 重 盲 検比 較 試 験 Table
Fig. 4
Usefulness,
6
Bacteriological
Box-and-Whisker
display
efficacy
classified
by organisms
Fig. 5
Cumulative
157
isolated
distribution
curve
of usefulness
VAS:VisualAnal。gScale
考 Table
7
Mann-Whitney
U-test
(Usefulness)
案
重 症 感 染 症 に 対 す る抗 生 剤 と の併 用 に お け る免 疫 グ ロブ リン製 剤 の作 用 機 序 に つ い て は,免 疫 溶 菌 作 用,免 疫 貧 食 増 強(オ プ ソ ニ ン化),毒
素中和
作 用 な どが 知 られ て い る.一 方,実 地 臨床 の 場 に お い て も,抗 生 剤 の み で は そ の 効 果 が 不 十 分 で あ る重 症 感 染 症 に 対 して,免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 を 投 与 す る こ とに よ り,効 果 が得 られ る こ とが報 告 さ N.S.: Not significant 平成2年2月20日
(p>0.05)
れ て い る5)∼8).し か し,こ の よ うな 免 疫 グ ロ ブ リン
片山 直之 他
158
製 剤 の 臨 床 効 果 に つ い て は,対 照 薬 を用 い た 客 観
ふ ま え,対 象 が血 液 疾 患 な どの 重 篤 な基 礎 疾 患 を
的 評 価 を 行 っ て い る報 告 は 少 な い.従 来,こ
のよ
有 す る重 症 感 染 症 の うち抗 生 剤 療 法 で 効 果 が 不 十
うな比 較 研 究 は疾 患 の 種 類,宿
主 側 の条 件 な どを
分 な 患 者 で あ り,試 験 薬 剤 の 併 用 に よ って も効 果
同 一 に す る 目的 でCrossover法
が 採用 さ れ て き
が み られ な い場 合,速 や か に 抗 生 剤 の 変 更 が 必 要
た21)∼24).しか し な が ら,こ の 方 法 に よ り比 較 試 験
と され る状 況 に 鑑 み,評 価 観 察 期 間 を で き る 限 り
を実 施 した 場 合,免
疫 グ ロ ブ リン の血 中 半 減 期 か
短 く,か つ 確 実 な 効 果 が期 待 で き る用 法 ・用 量 と
ら考 え る と後 続 剤 の 評 価 に 先 行 剤 の上 乗 せ 効 果 が
して,免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 の 承 認 最 大 用 量 で あ る
出現 す る可 能 性 が あ る こ と,先 行 剤 投 与 時 と後 続
5gを 単 回 投 与 す る こ と と した.
剤 投 与 時 の感 染 症 の 病 態 が 必 ず し も同 一 で な い こ とな ど の問 題 点 が 生 じや す い.そ
こで,今
回,新
G425ま
た はA・ γGの 投 与 され た117例(C-425
群60例,A・
γG群57例)中,有
しい 液 状 静 注 用 完 全 分 子 型 人 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤
89例(C-425群45例,A・
C-425(米 国 マ イ ル ス社Cutter
の採 用 率 は76.1%と
Biological)の 臨床
効性解 析対象例 は
γG群44例)で
あ り,そ
他 の 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 の 比
効 果 に つ い て の検 討 を,同 種 製 剤 で あ る ア ル キ ル
較 試 験21)∼24)な ら び に 一 般 臨 床 試 験6)∼8)の 採用率
化 人 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤A・ γG(バ
42.0∼60.5%と
イエ ル 薬 品株
比 較 して 高 率 で あ った.ま た,背
式 会 社)を 対 照 薬 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 群 間比
景 因 子 につ い て 比 較 検 討 を 行 った 結 果,両
較 法 に よ り実 施 した.し
ぼ等 質 で あ る と判 断 で きた.
か し,こ の よ うな方 法 で
は 限 られ た 患 者 数 の 場 合,必
ず し も患 者 背 景 因 子
群 はほ
臨床 効 果 お よび有 用 性 の判 定 につ い て は
が等 質 で な い こ と も あ る た め,解 析 に あ た っ て は
Visual
両 群 間 の患 者 背 景 因 子 を厳 密 か つ 詳 細 に比 較 検 討
の理 由は,従 来 の4段 階 評 価 法 で は表 す こ との で
す る こ と と した.
きな い 微 妙 な 判 定 が 可 能 で あ るた め に,主 治 医 判
C-425は コ ー ン ・エ タ ノー ル法 に よ り得 られ た γ 一グ ロ ブ リン分 画 を ,最 終 段 階 に お い てpH4.25の
定 が よ り詳 細 に 得 られ,薬
条 件 に よ る 限 外 濾 過 に て脱 塩 ・濃 縮 し,精 製 した
た め で あ る.
液 状 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 で あ り,対 照 薬 と し た A・ γGは,現
在 広 く臨 床 的 に 用 い られ て い る修 飾
Analog
に際 して,検
Scale
(VAS)法
を採 用 し た.そ
効 の有 意 差 検 定 を 行 う
出 力 を 高 め る こ とが で き る と考 え た
臨 床 効 果 のVAS値 425群52.0±34.9,
の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 はG A・ γG群47.2±34.8で
あ り,
型 液 状 人 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 で あ る.し た が って,
中 央 値 は そ れ ぞ れ59.0,61.0で
両 剤 の 性 状 が 同 じで あ る こ と よ り,客 観 的 な比 較
WhitneyのU検
の た め の ブ ライ ン ド化 が可 能 で あ っ た こ と は,本
例 を有 効 と した場 合 の 両 群 の 成 績 は事 実 上 同一 で
試 験 方 法 は従 来 の 比 較 試 験 に 比 し,製 剤 の 性 状 の
あ った.有 用 性 に つ い て もほ ぼ 同様 の結 果 を得 て
面 か らの 二 重 盲 検 とい う点 で も厳 格 な評 価 法 と考
い る.以 上 の こ とか らC-425はA・
え ら れ る.な お,同
れ た 臨 床 効 果,有
一原 料 血 漿 に 由来 した製 剤
定 お よ びVAS値
あ った.Mannが50以 上 の 症
γGと 同 様,優
用 性 を有 す る こ とが 判 明 し た.
(Sibling lot)を 用 い た 比 較 試 験 を実 施 で き な か っ
また 本 試 験 で は,完 全 分 子 型 で あ るC-425と 修 飾
た が,と
も に原 料 血 漿 は 数 千 人 の供 血 者 の プ ー ル
型 で あ るA・ γGと の製 剤 上 の 相 違 は,明 確 に は認
血 漿 で あ り,本 試 験 に 用 い られ た 両 薬 剤 の 使 用
め られ な か っ た.他 の 報 告 に お い て も本 試 験 と同
ロ ッ トの 各 種 細 菌 に 対 す る凝 集 素 価,抗
様,A・ γGと 完 全 分 子 型 で あ る ポ リエ チ レ ン グ リ
毒素価 が
ほ ぼ 同 等 で あ る こ と よ り25),両 試 験 薬 剤 の 臨 床 効
コー ル 処 理 製 剤 の 臨 床 効 果 は 同 等 で あ り21),さ ら
果 に対 す る原 料 血 漿 の 相 違 に よ る影 響 は な い もの
に は プ ラ ス ミン処 理 され た 製 剤 と ポ リエ チ レン グ
と判 断 した.
リ コー ル 処 理 製 剤 との 比 較 に お い て さえ も臨 床 的
本試 験 に お い て の 両 試 験 薬 剤 の用 法 ・用 量 の設
に特 に 差 は 見 い 出 され て い な い26).しか しな が ら,
定 は,従 来 の 各 種 免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 の 比 較 試 験
薬 理 学 的 見 地 よ り,免 疫 グ ロ ブ リン製 剤 の 性 状 と
が い ず れ も5g単 回 投 与 で 実 施 され て い る こ と を
して は,正 常 なFab,Fcの
両 機 能 を持 つ も の が望
感 染 症学 雑 誌
第64巻
第2号
C-425の 重症 感 染 症 二重 盲 検比 較 試 験
ま し く,と
くに補 体 の 存 在 下 で よ り貧 食 され や す
い 連 鎖 球 菌,肺
炎 球 菌,炭
7)
原
159
耕 平,
他93名:
内 科領 域 にお け る重 症 細菌 感
染 症 に 対 す る 静 注 用 人 免 疫 グ ロ ブ リン (SM-4300)
疽菌 等の萸膜 を持つ細
と 抗 生 剤 と の 併 用 効 果. 感 染 症 誌, 58: 982-1000,
菌 に よ る感 染 症 で は そ の 差 は大 きい と考 え られ て い る.事 実,in vitroに お け る肺 炎 球 菌3型 るC-425とA・ て,C-425の
に対す
8)
方 が よ り優 れ た 成 績 が 得 ら れ て お 連 鎖 球 菌III型に 対 す る感
染 防 御 試 験 に お い て も,致
死 率 はC-425の
方が
A・ γGよ りも低 い 結 果 が 得 られ て い る28).こ れ ら vitroお よびin
vivoの 非 臨 床 の 実 験 結 果 に
基 づ く製 剤 の 特 徴 が 反 映 さ れ に くい 理 由 と し て は,臨 床 に お い て 問題 とな る感 染 起 炎 菌 は 多 種 に わ た っ て お り,さ らに 重 症 感 染 症 症 例 で は 基 礎 疾 患 な どの種 々の 病 態 が 重 な り生 体 で の効 果 を 複 雑 に し て い る こ とが挙 げ られ よ う.し か しな が ら, 本 試 験 に お け る 臨 床 効 果 お よ び有 用 性 のVAS値 の 分 布 に お い て は,A・ γG群 に比 しC-425群 は100 に 近 い 領 域 に 多 く,0に
近 い領 域 に少 な く分 布 し
て い る傾 向 が 認 め られ,こ 上 の 特 徴 と合 わ せ,注
の こ とはC-425の
製剤
目 した い所 見 と思 わ れ る.
安 全 性 の解 析 は,対 象 例113例(C-425群58例, A・ γG群55例)に
併 用 効 果.
13)
ン製 剤C-425が
14)
池 本 秀 雄: 43:
2) 森
健,
臨 床 成 人 病, 宣 祥,
薬 局, 4)
38:
1455-1459,
正 岡 ン.
耕 平:
日
1987.
徹:
真 下 啓 明:
血 液 疾 患 感染 症 に対 す る免 疫 グ ロブ リ 2:
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広 田 正 毅, 原 210-215,
5)
16:
稲 垣 正 義,
58:
J. P., Hein, R. H.&
16) Schiff,
17)
松 村 万 喜 子,
大 橋 教 良:
and
1985.
比 谷 一 郎, 池 本 秀 雄:
3) 橘
infection.
徹:
15) McCue,
しい 静 注 用 人 免 疫 グ ロ ブ リ
Opportunistic
102-106,
龍原
1327-1335,
性 の 高 い薬 剤 で あ る こ とが 確 認 され た. 文 献 1)
感 染 症 誌,
generations for clinical
優 れ た 臨 床 効 果 を 有 し,か つ 安 全
重 症 感 染 症 に 対 す るpH4処
生 物 質 か ら 化 学 療 法 の 領 域,
γGと 同様 安 全 性 の 高 い 薬 剤 と考 え られ た. 以 上 の こ とか ら,新
他153名:
9) Pirofsky, B:: Recent advance in IVIG therapy and future prospects. Polyglobin symposium: International update in immunoglobulin, 1984. Jpn. Excerp. Med., 9: 12-14, 1984. 10) Pirofsky, B., Campbell, S. M.& Montanaro, A.: Individual patient variations in the kinetics of intravenous immune globulin administration. J. Clin. Immunol., 2: 7S-14S, 1982. 11) Dwyer, J. M.: Thirty years of supplying the missing link : History of gamma globulin therapy for immunodeficient states. Am. J. Med., 76: 46-52, 1984. 12) Martin Du Pan, R., Scheidegger, J.-J., Wenger, P., Koechli, B.& Roux, J.: Das verhalten der intramuskular, intravenos and per os verabreichten gammaglobuline. Blut., 5: 104-114, 1959.
つ い て 行 った 結 果,両 試 験 薬 剤
と もに 明 らか な 副 作 用 は 認 め られ ず,C-425はA・
松 本 慶 蔵,
理 ヒ ト免 疫 グ ロ ブ リ ン製 剤IG-100と
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片山 直之 他
160
21)
長 谷 川 廣 文,
他14名:
造血 器 疾 患 に 併発 した 重症
感 染 症 に 対 す るCOG-78臨 誌, 22)
57: 971-980,
珠玖
洋,
床 効 果 の 検 討.
的 検 討. 柴 田
26)
造 血 器 疾 患 に 併 発 した 重 症 感
感 染 症 誌,
昭,
1338-1351,
27)
1984.
臨 床 と研 究,
62:
正 岡
25)
徹,
他25名:
28)
575-
抗 生 剤 療 法 の 検 討.
小 林 康 浩,
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植 野 一 郎,
肇,
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臨 床 効 果.
正 岡
効 果 の 検 討.
血 液 疾 患 に合 併 した重 症 感染
症 に 対 す るpH4処 製 剤IG-100の
抗 生 剤 併 用 療 法 の 臨床
58:
他19名:
バ イ エ ル 薬 品 株 式 会 社
資 料.
1983.
他14名:
染 症 に お け るSM-4300と
23)
種 細 菌 に 対 す る 凝 集 素 価.
感 染症
Group
C-425
Comparative
and Antibiotics
in
Study―
The C-425 Research Group for Infectious Comparative Study (Chairman: Kazumasa YAMADA) Naoyuki KATAYAMA1), Yoshiki AKATSUKA2), Yasushi IKEDA3), Masatomo ICHIHARA4), Ryuzo OHNO5), Masao OKUMURA6), Yoshitaka ONO7), Kanji OHARA7), Shinichi KAGEYAMA1), Yukio KATO8), Kenjiro KITAORE5), Yoshinao KODERA2), Masahide KOBAYASHI6), Shigeru SHIRAKAWA1), Akihiro TAKESHITA3), Hideo TAKEYAMA9), Kazuyuki NAITO10), Koichiro NAGATA7), Hiroshi NISHIWAKI11), Masami HIRANO12), Noriyuki HIRABAYASHI4), Fumio MARUYAMA12), Harumitsu MIZUN013), Saburo MINAMI2), Kunio YANO5), Kazumasa YAMADA10), Hironori YAMADA9), Shozo YOKOMAKU14), Takashi WATANABE4) & Akira SAKUMA15) 1)The
Second
2)The 3)The
Third 4)The
5)The
Department
Fourth
Department Fifth
First
of Internal
Department
of Internal
Department Department
Medicine
of Internal
, Hamamatsu Medicine , Nagoya
of Internal
of Medicine,
, Nagoya
Medicine
of Internal
6) Department
, School
Medicine
First
Mie University
Red Cross
Medicine
of Hematology
7)Department
of Internal
8)Department
of Internal
Hospital
University, School of Medicine Second Red Cross Hospital
, Nagoya University, School , Hamamatsu Medical Center Medicine , Kosei Hospital Medicine , Showa Hospital
of Medicine
9)Department of Internal Medicine , Nagoya Ekisaikai Hospital 10) Department of Internal Medicine , Branch Hospital,Nagoya University, School of Medicine 11) The First Department of Internal Medicine , Kojunkai Daido Hospital 12) Department of Internal Medicine , Fujita-Gakuen Health University, School of Medicine 13) Department of Hematology , Social Insurance Chukyo Hospital 14) The First Department of Internal Medicine , Aichi Ken Shokuin Hospital 15) Department of ClinicalPharmacology , Medical Research Institute,Tokyo Medical and Dental University Clinical injection, group as
usefulness was
comparison a
reference
studied using
of C-425, in
combination an
alkylated
a native with human
human antibiotics
immunoglobulin in
immunoglobulin
severe
liquid bacterial liquid
preparation infections
preparation
for in
intravenous
a double
(Polyglobin (R),
blind A•EƒÁG)
drug.
感 染 症学 雑 誌
第64巻
第2号
C-425の 重 症 感染 症 二 重 盲検 比 較試 験
The
following
1. group of
C-425 and
44 of
2.
Efficacy
3.
Mean
C-425
the
50 or
Side
5.
Mean 35.0
revealed above rates
no
significant
between these
combinedly
平 成2年2月20日
the
two
results, with
of
113
patients,
patients,
58
in
to
a
deviations
of VAS The
cases
in
either
C-425
between
the
55
at
were
two
A • ƒÁG group.
52.0 •}
59.0
groups.
the
C-425
(VAS).
calculated
treatment,
in
Analysis
in
scale
medians
45
usefulness.
and
analog were
patients,
and
group
visual value
of effective
89
of efficacy
respective
differences as
of whom
analysis
according
A • ƒÁG group.
significant
117
present
and
When
efficacy
34.9 61.0.
those
rates
for The with
of the
two
comparable. not
observed
values
with The
differences as
the
regarded
A • ƒÁG group.
regarded
of
the
graded
standard for
no
were
were
the
total
with 34.8
a total
in
were
practically
usefulness
to
included a
revealed above
effects
for
were
From used
also
4.
47.9 •}
values 47.2 •}
U-test
were
were
usefulness
efficacy
of
obtained:
administered
included
and
and
values
groups
drugs
group,
Mann-Whitney VAS
were
A • ƒÁG was
in A • ƒÁG group,
safety
the
results
or
161
cases
standard respective
between of useful
drug
group.
deviations medians the
two
treatment,
were were
groups. there
52.3 •}
60.0
and
When
the
were
no
for
treating
34.9 61.0. cases
significant
for The
the
C-425
group,
Mann-Whitney
with
VAS
differences
values in
and U-test
of 50 the
utility
groups. C-425
was
antibiotics.
considered
to be
useful
severe
bacterial
infections
when
or
