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THERAP-102; No. of Pages 8 Therapie (2016) xxx, xxx—xxx

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SUIVI THÉRAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE

Suivi thérapeutique pharmacologique de la clozapine Therapeutic drug monitoring of clozapine Zoubir Djerada a,∗, Franc ¸oise Daviet b, Pierre-Michel Llorca c, Alain Eschalier d, Franck Saint-Marcoux e, Danièle Bentué-Ferrer f, Fréderic Libert d , pour le Groupe suivi thérapeutique ¸aise de pharmacologique de la Société franc pharmacologie et de thérapeutique1 a

Laboratoire de pharmacologie médicale, CHU de Reims, 45, rue Cognac-Jay, 51092 Reims cedex, France b Centre hospitalier spécialisé Paul-Guiraud, 94800 Villejuif, France c Service de psychiatrie de l’adulte B, CHU de Clermont-Ferrand, 63003 Clermont-Ferrand, France d Service de pharmacologie, hôpital Gabriel-Montpied, CHU de Clermont-Ferrand, 63003 Clermont-Ferrand, France e Laboratoire de pharmacologie et toxicologie, CHU de Limoges, 87000 Limoges, France f Laboratoire de pharmacologie biologique, CHU Pontchaillou, 35033 Rennes, France Rec ¸u le 2 juin 2015 ; accepté le 25 juin 2015

MOTS CLÉS Clozapine ; Suivi thérapeutique pharmacologique ; Niveau de preuve

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Résumé La clozapine, chef de file des antipsychotiques dits atypiques, est utilisée pour traiter les schizophrénies graves. Son suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est assez couramment réalisé. La clozapine est rapidement absorbée (concentration maximale entre 1 à 4 h), et est fortement métabolisée au niveau hépatique par le CYP1A2 en un métabolite actif, ainsi que, dans une moindre mesure, en métabolites inactifs via d’autres enzymes. Sa demi-vie d’élimination est de 8 à 16 h. Une zone thérapeutique a pu être proposée sur la base de données d’études montrant des relations et/ou des associations entre de faibles concentrations de clozapine et une résistance au traitement (un seuil de concentration plasmatique de clozapine se situant vraisemblablement entre 250 et 400 ␮g/L), ainsi qu’entre l’apparition de phénomènes toxiques

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Z. Djerada). http://www.pharmacol-fr.org/index.php/suivi-therapeutique-pharmaco.

http://dx.doi.org/10.2515/therapie/2015041 0040-5957/© 2016 Publi´ e par Elsevier Masson SAS au nom de Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique.

Pour citer cet article : Djerada Z, et al. Suivi thérapeutique pharmacologique de la clozapine. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.2515/therapie/2015041

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Z. Djerada et al. et la présence de fortes concentrations de clozapine (seuil d’alerte à 1000 ␮g/L). Compte tenu des données obtenues dans les différentes études, l’intérêt du STP a été évalué, pour cette molécule, à recommandé. © 2016 Publi´ e par Elsevier Masson SAS au nom de Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique.

KEYWORDS Clozapine; Therapeutic drug monitoring; Level of evidence

Summary Clozapine is a prototypical atypical antipsychotic used to treat severe schizophrenia and for which a therapeutic drug monitoring (TDM) is quite commonly proposed. Clozapine is rapidly absorbed (maximum concentration reached within 1 to 4 hours), and is extensively metabolized in the liver by CYP1A2 to an active metabolite (and to a lesser extent, to inactive metabolites via other enzymes). Its half-life is 8 to 16 h. A therapeutic range has been proposed for clozapine as some studies have reported both a relationship between low plasmatic concentrations and resistance to treatment (threshold level is likely between 250 and 400 ␮g/L), and a relationship between high plasmatic concentrations and an increase in the occurrence of toxicity (alert level = 1000 ␮g/L). Given the data obtained in different studies, the TDM was evaluated for this molecule, to recommended. © 2016 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique.

Abréviations BPRS CGI EEG HPLC MS MS/MS PANSS ROC QLS STP UV

Brief Psychiatric Rating Scale clinical global impression électroencéphalographie technique de chromatographie à haute performance mass spectrometry tandem mass spectrometry Positive and Negative Syndrome Scale receiver operating curves Quality of Life Scale suivi thérapeutique pharmacologique ultraviolet

Introduction La clozapine (Léponex® ) est le chef de file des antipsychotiques dits atypiques. Elle appartient à la classe chimique des dibenzodiazépines (Fig. 1). La clozapine est connue pour présenter certains avantages par rapport aux antipsychotiques de seconde génération, notamment une efficacité démontrée dans le traitement des schizophrénies résistantes [1], un faible potentiel d’induction des effets indésirables neurologiques de type symptômes extrapyramidaux (telles que les dyskinésies), ainsi qu’une faible induction d’hyperprolactiniémie. Toutefois, la présence d’effets indésirables hématologiques graves (agranulocytose) limite son utilisation et a fait l’objet d’un retrait de commercialisation suite à une « épidémie » d’agranulocytoses survenue en 1975, en Finlande. La prescription de clozapine est ainsi restreinte au traitement des

schizophrénies résistantes, et plus rarement en cas d’effets indésirables neurologiques sévères dus à d’autres antipsychotiques (y compris atypiques) et impossibles à corriger. La clozapine est également indiquée en cas d’échec thérapeutique chez des patients parkinsoniens présentant des troubles psychiatriques. Enfin, certains auteurs préconisent son utilisation afin de diminuer le risque suicidaire chez les patients atteints de troubles schizo-affectifs [2]. La clozapine présente des propriétés pharmacodynamiques originales expliquant, en partie, la place thérapeutique unique qu’elle occupe et le maintien de son utilisation malgré un profil sécuritaire défavorable. La clozapine se lie à un très grand nombre de récepteurs. Si elle ne possède qu’une faible affinité inhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, elle exerce en revanche une forte activité bloquante du récepteur D4. C’est également un antagoniste des récepteurs adrénergiques ␣1, et ␣2 cholinergiques muscariniques, histaminergiques H1 et sérotonergiques (5-HT2A, mais aussi 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7). Chez l’animal, la clozapine

Figure 1. Structure chimique de la clozapine (8-chloro-11(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazépine).

Pour citer cet article : Djerada Z, et al. Suivi thérapeutique pharmacologique de la clozapine. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.2515/therapie/2015041

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STP de la clozapine n’induit pas de catalepsie et n’inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l’apomorphine ou l’amphétamine. Afin de minimiser le risque d’apparition d’effets indésirables, la thérapie est initiée à 25 mg/j (au coucher) pour atteindre une posologie de 100 mg/j à la fin de la première semaine (à raison de 25 mg supplémentaires par jour). Si le traitement est bien toléré, la dose thérapeutique est atteinte en ajoutant 2 fois 50 mg par semaine [3]. Par ailleurs, en raison du risque d’agranulocytose, une numération-formule leucocytaire est effectuée dans les 10 jours qui précèdent l’instauration du traitement. Après le début du traitement, le nombre de globules blancs et de polynucléaires neutrophiles sont contrôlés toutes les semaines pendant les 18 premières semaines, puis tous les mois au minimum, et jusqu’à 4 semaines après l’arrêt de la clozapine. Le traitement doit être arrêté immédiatement si le nombre de globules blancs est inférieur à 3000/mm3 et/ou le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 [3]. Lors de l’arrêt du traitement, et en dehors des cas d’intolérance, une réduction progressive de la dose est recommandée, associée à des réévaluations cliniques fréquentes permettant ainsi d’éviter les rechutes éventuelles. Dans ce contexte, un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) de la clozapine pourrait être justifié. En accord avec la méthodologie définie par Le Guellec et al. [4], cet article a pour objectif d’établir le niveau de preuve d’un STP de la clozapine

Pharmacocinétique de la clozapine Le volume de distribution de la clozapine à l’état d’équilibre est en moyenne de 2,0 à 7 L/kg. Sa demi-vie d’élimination est de 8 à 17 h [5—7]. L’état d’équilibre est atteint après 7 à 10 jours. Après une dose orale, la clozapine est rapidement absorbée (temps auquel est obtenue la concentration plasmatique maximale [tmax ] entre 1 à 4 h) [7] mais, du fait du premier passage hépatique, sa biodisponibilité n’est que de 27 à 50 %. Elle se lie à 95 % aux protéines, en l’occurrence l’alpha1 glycoprotéine acide. L’alimentation n’affecte pas l’absorption du principe actif [5,8]. La clozapine est métabolisée à 70 % au niveau du foie par l’intermédiaire de la forme CYP1A2 du cytochrome P450 [9], plutôt que la forme CYP2D6 ou la forme CYP3A4 [10,11]. En effet, si les premières données in vitro étaient en faveur d’une métabolisation de la clozapine par l’isoforme CYP2D6, ces données n’ont pas été confirmées in vivo [12,13]. Les CYP1A2 transforment la clozapine en N-déméthylclozapine (ou norclozapine), et les CYP3A4 forment un composé inactif, la clozapine-N-oxide [14]. Les CYP 2C9/19 [14], ainsi que certaines UGT (UGT 1A3 et 1A4) participent également à la métabolisation de la clozapine [15]. Pour Jerling et al. [16] l’action de la carbamazépine sur les concentrations plasmatiques de clozapine pourrait être liée à l’implication de l’isoforme CYP3A4 dans le métabolisme de la clozapine. Enfin, le transporteur P-glycoprotéine (P-gp) a récemment été identifié comme ayant une légère affinité pour la clozapine [17,18]. Il semblerait que la P-gp joue aussi un rôle dans l’absorption de la clozapine [17]. La clairance totale de clozapine est estimée entre 9 et 53 L/h.

3 Ces aspects du métabolisme de la clozapine suggèrent l’existence de nombreuses interactions médicamenteuses. Comme le soulignent Freeman et Oyewumi [19], l’évaluation de ces interactions, fréquentes en pratique clinique quotidienne, doit être réalisée par la mesure des concentrations plasmatiques. En dehors de tout facteur environnemental et génétique, le rapport des concentrations plasmatiques entre norclozapine et clozapine se situerait entre 0,5 et 0,6 chez les non-fumeurs et entre 0,4 et 0,7 chez les fumeurs [13]. Le rapport des concentrations plasmatiques pondérées aux doses journalières (C/D) varierait lui entre 0,4 et 0,8 ng/mL/mg/j [13]. Ces deux rapports peuvent apporter une aide appréciable dans l’interprétation de l’existence d’une éventuelle interaction pharmacocinétique ou mauvaise observance ainsi que d’autres influences sur la pharmacocinétique de la clozapine notamment sur sa biodisponibilité et sa clairance totale.

Relations exposition-effets Relation concentrations—efficacité La concentration efficace seuil a été définie par des essais cliniques basés sur le score de l’échelle Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). D’après ces essais cliniques, 20 à 50 % des patients dont les concentrations plasmatiques de clozapine étaient inférieures à 350, 370, 400 ou 420 ␮g/L (selon les auteurs) rechutaient sous traitement [20—24]. Ainsi, Perry et al. [20] citent 3 études [25—27] dans lesquelles une concentration plasmatique de clozapine comprise entre 350 et 504 ␮g/L était associée à un taux de réponse thérapeutique allant de 52 à 80 %, en contraste avec 30 % de réponse thérapeutique obtenus avec des doses empiriques [28]. Dans une étude prospective portant sur 29 patients schizophrènes résistants recevant une dose fixe de 400 mg/j de clozapine pendant 4 semaines, Perry et al. [20] ont retrouvé une relation significative entre concentration plasmatique de clozapine ou de clozapine plus norclozapine et la réponse clinique (définie par une réduction d’au moins 20 % du score BPRS total avec un score final inférieur ou égal à 34). Dans cette population, le taux de réponse global à la clozapine était de 37,9 % et l’analyse des courbes receiver operating curves (ROC) a mis en évidence l’existence d’une relation significative entre les concentrations plasmatiques de clozapine et la réponse clinique pour un seuil à 350 ␮g/L. Plus précisément, dans cette étude, 77,8 % des patients non répondeurs avaient une concentration de clozapine inférieures à 350 ␮g/L (ou une somme de concentration de clozapine + norclozapine inférieure à 450 ␮g/L) alors que 63,6 % des répondeurs présentait une concentration supérieure à ce seuil. Dans une étude observationnelle menée sur 6 mois portant sur un échantillon de 59 patients schizophrènes, Hasegawa et al. [21] mettent en évidence une concentration plasmatique seuil de clozapine équivalente à 370 ␮g/L. Liu et al. [29] ont proposé, suite à une étude menée dans une population de 61 patients schizophrènes chroniques résistants aux thérapeutiques neuroleptiques, une « fourchette thérapeutique » comprise entre 300 et 700 ␮g/L. Ces auteurs soulignaient la spécificité de leur population (les

Pour citer cet article : Djerada Z, et al. Suivi thérapeutique pharmacologique de la clozapine. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.2515/therapie/2015041

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sujets participant à l’étude étaient tous d’origine chinoise) et l’importance de la détermination des caractéristiques métaboliques des patients afin d’interpréter les données des concentrations plasmatiques. Aymard et al. [30] ont réalisé une étude ouverte sur 4 à 6 mois auprès de 7 patients schizophrènes traités par clozapine à une posologie stabilisée allant de 250 à 900 mg/j, en utilisant les dosages dans le plasma et les globules rouges de la clozapine et de son principal métabolite actif la N-desméthyl-clozapine. L’hypothèse des auteurs était que, la concentration dans les globules rouges, ou le rapport entre les concentrations dans le plasma et celle dans les globules rouges pourraient être mieux corrélés à l’amélioration symptomatique que les concentrations plasmatiques totales, car seraient plus représentatives de la fraction libre (non liée aux protéines) et des concentrations cérébrales du produit. Toutefois, dans cette étude, une faible corrélation entre les concentrations de clozapine dans les globules rouges et les scores de l’échelle de qualité de vie Quality of Life Scale (QLS) a été retrouvée. Dans une population de 41 patients traitée par clozapine et évaluée cliniquement par un outil peu spécifique (clinical global impression [CGI]), Kurz et al. [28] ont étudié l’évolution des concentrations plasmatiques au cours de la première année chez 15 patients [28]. Dans ce sousgroupe, malgré la stabilité clinique observée, les auteurs ont retrouvé un coefficient moyen de variation individuelle des concentrations de clozapine de 52,8 % (DS = 20,6). Pour ces auteurs, les fluctuations de concentrations sur une longue période ne seraient donc pas forcement associés à des variations cliniques. Spina et al. [31] ont étudié 45 patients schizophrènes chroniques recevant jusqu’à 500 mg/j de clozapine pour une durée de 12 semaines et évalué à l’aide de la BPRS. Pour ces auteurs, malgré une grande variabilité inter-individuelle (les répondeurs : 472 ± 220 ng/mL vs les non-répondeurs : 328 ± 128 ng/mL ; p < 0,02), un seuil de 350 ␮g/L pouvait être utile afin d’optimiser les doses de clozapine. Gaertner et al. [32] ont utilisé la concentration plasmatique de clozapine comme un marqueur pronostique du risque de rechute (définie comme une détérioration clinique, une hospitalisation du patient ou les deux) chez 23 patients schizophrènes traités par clozapine en monothérapie. Dans cette étude, chaque sujet était son propre témoin et le facteur de pronostic, étudié sur une période d’observation de 5 ans, était une diminution de plus de 40 % de la concentration plasmatique par rapport à une concentration de base mesurée alors que le patient était en phase de stabilité. La clozapinémie moyenne à l’inclusion était de 263 ␮g/L (DS = 109 ␮g/L). Les patients n’ayant aucune rechute avaient en moyenne 236 ␮g/L (DS = 96 ␮g/L) de clozapine plasmatique durant la période d’observation. Les patients présentant une rechute avaient en moyenne 186 ␮g/L (DS = 108 ␮g/L) de clozapine plasmatique. La baisse par rapport à la concentration de base (quelle qu’en soit l’origine) semble être un facteur pronostique significatif de la survenue d’une rechute (Odds-Ratio = 6 ; intervalle de confiance 95 % = [1,9—19] ; p = 0,0025). Cette étude souligne, d’une part, l’intérêt du monitoring des concentrations dans la surveillance thérapeutique de cette pathologie évoluant au long cours et, d’autre part, l’intérêt de la surveillance des diminutions de plus de 40 % des

concentrations plasmatiques moyens par rapport à celles mesurés lors des périodes de stabilité. De même, dans une autre étude menée pendant un an chez 102 patients schizophrènes stabilisés, traités par clozapine depuis au moins 4 semaines, l’équipe de Xiang [33] a montré que les patients ayant rechuté présentaient, à la fin de l’étude, des valeurs de clozapine et de la somme clozapinémie + norclozapinémie plasmatiques significativement plus faibles que celles des patients n’ayant pas rechuté, et qu’une prévention efficace de la rechute nécessite de maintenir les concentrations plasmatiques de clozapine des patients au-dessus d’un seuil de 200 ␮g/L.

Relation concentration—toxicité La question d’une relation entre exposition à la clozapine et apparition de crises comitiales est controversée. Freudenreich et al. [34] ont étudié les relations entre concentrations plasmatiques et modifications encéphalographiques chez 50 patients suivis pendant 10 semaines et ont rapporté qu’une concentration plasmatique de 350 à 450 ␮g/L était plus fréquemment associée à un ralentissement des tracés. Cependant, dans cette étude, les trois seuls patients ayant présenté des crises comitiales, avaient des concentrations comprises entre 300 et 320 ␮g/L, concentrations relativement peu élevées, et deux d’entre eux avaient des antécédents de crises comitiales et des posologies d’acide valproïque non adaptées. Ces travaux ont toutefois été confortés par les résultats de Vailleau et al. [35] ayant étudié la relation dose-concentration chez 15 patients schizophrènes recevant différentes posologies de clozapine. Dans cette population, les auteurs ont observé une grande variabilité inter-individuelle des concentrations plasmatiques de clozapine pour une posologie donnée, mais une variabilité intra-individuelle relativement faible à posologie constante. En étudiant les concentrations plasmatiques d’un même patient à des posologies et des temps différents, ces mêmes auteurs ont observé une relation dose—concentration non linéaire, avec un point d’inflexion pour une posologie supérieure à 500 mg/j, dose à partir de laquelle la clozapinémie augmenterait brusquement et rapidement, favorisant le risque d’apparition d’une crise comitiale. Il semble opportun d’employer les doses les plus faibles possibles afin d’éviter la survenue des effets indésirables associés [36—38]. En effet, de nombreuses études ont montré une augmentation des effets indésirables pour les fortes concentrations de clozapine, notamment les effets indésirables centraux de type délires, ou confusions qui surviennent pour des concentrations comprises entre 800 et 1000 ␮g/L [19,39—42]. Par ailleurs, une concentration supérieure à1300 ␮g/L augmente le risque d’effets indésirables graves comme les crises comitiales. Ces crises ont été décrites pour la première fois chez 2 patients avec des concentrations de clozapine de 1313 et 2064 ␮g/L [43]. Cette observation a été étayée par Freeman [19] et son équipe dans le cadre d’un essai clinique au cours duquel des doses croissantes de clozapine ont été administrées sur une période de 6 à 8 semaines. Dans cette étude, les auteurs ont remarqué que, pour des concentrations plasmatiques supérieurs à 1000 ␮g/L, les risques d’altération de l’électroencéphalographie (EEG) et d’effets indésirables centraux (confusion, délire, épilepsie

Pour citer cet article : Djerada Z, et al. Suivi thérapeutique pharmacologique de la clozapine. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.2515/therapie/2015041

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STP de la clozapine généralisée) augmentaient de fac ¸on significative. Ces auteurs ont observé par ailleurs que les phénomènes de sédation ainsi que l’incidence et la sévérité des hypotensions étaient également concentrations dépendantes. Les effets indésirables graves hématologiques, (agranulocytose et granulopénie) sont dose-indépendants [19,42,44].

Études avec concentrations contrôlées L’étude de Vander Zwaag et al. [45] présente une méthodologie rigoureuse et adaptée aux études de concentrations. Une population de 56 patients schizophrènes chroniques, évaluée sur une période de 12 semaines (à l’aide de la BPRS), et traitée par clozapine, a été randomisée en trois groupes avec ajustement des posologies pour atteindre des cibles de concentrations plasmatiques (50—150 ␮g/L, 200—300 ␮g/L, 350—450 ␮g/L). Ces auteurs ont mis en évidence un résultat clinique comparable pour les sujets dont les concentrations se situaient dans les zones thérapeutiques moyenne et élevée, supérieure à celui obtenu dans le groupe « concentrations basse ». Sur la base de cette population, les auteurs ont proposé un seuil de 250 ␮g/L. Miller et al. [23] ont étudié l’évolution de la réponse clinique et des concentrations plasmatiques dans une population de patients schizophrènes (n = 29) à 3, 6, 12 et 30 mois. Parmi les patients identifiés comme répondeurs, 86 % avaient une concentration plasmatique supérieure à 350 ␮g/L. Chez les patients non répondeurs présentant une concentration inférieure à 350 ␮g/L à la sixième semaine (n = 7), l’augmentation de la dose administrée pour obtenir une concentration supérieure à ce seuil a permis d’obtenir l’apparition d’une réponse clinique significative chez 5 de ces sujets. Une étude ouverte menée chez 19 patients ambulatoires traités par clozapine et présentant une réponse partielle montre l’intérêt d’un monitoring des concentrations (concentrations seuil de 370 ␮g/L) afin d’améliorer cette réponse [46]. Conley [47] insiste sur l’intérêt de la détermination d’un dosage individualisé pour chaque patient sous clozapine afin d’optimiser le traitement et de minimiser les effets indésirables. Au protocole proposé de titrage de la dose, il inclut le contrôle des dosages sanguins du médicament pour arriver à une concentration plasmatique optimale de 200 à 350 ␮g/L. Dans une population de 14 patients schizophrènes résistants, Caverzasi et al. [48] ont utilisé le monitoring des concentrations plasmatiques pour déterminer la posologie quotidienne de clozapine après avoir atteint une dose de 300 mg/j. Le seuil d’efficacité qu’ils avaient fixé était de 350 ␮g/L. Cette stratégie de monitoring a permis une amélioration de la réponse clinique (évaluée par la Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]) dans ce petit échantillon. Il convient toutefois de noter qu’une étude de Llorca et al. [49] réalisée sur 18 semaines, incluant 37 patients présentant une schizophrénie résistante n’a pas mis en évidence de corrélation « concentration/amélioration de la réponse clinique », en utilisant ce même test. Ces auteurs ont proposé néanmoins un seuil à 550 ␮g/L d’après une analyse des courbes ROC (sensibilité à 64 % et spécificité à 51 %).

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Facteurs de variabilité des paramètres pharmacocinétiques de la clozapine Variabilité intrinsèque Un grand nombre d’études rapportent une corrélation positive entre les doses journalières et les valeurs plasmatiques de clozapine et de son métabolite norclozapine [21,36,50—53]. Néanmoins, les concentrations varient fortement pour les mêmes doses entre les individus [20,21]. Comme nous l’avons vu précédemment, Potkin et al. [22] rapportent un facteur de 45 (40 à 1911 ␮g/L) pour une dose journalière de 400 mg. Cette variabilité inter-individuelle est la conséquence des variabilités au niveau du métabolisme, des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques. Par ailleurs, la variabilité intra-individuelle est beaucoup plus faible, entre 20 à 40 %, ce qui permet de vérifier l’observance des patient pour leurs traitements [36].

Facteurs de variabilité À ce jour, aucun déficit en CYP1A2 n’a été rapporté. En revanche, il existe quelques signalements de surexpression du CYP1A2 [54,55] et l’activité du CYP1A2 est naturellement plus forte chez les hommes que chez les femmes [56]. D’autre part, il est avéré que les japonais et les personnes âgées possèdent un métabolisme réduit du CYP1A2 [57]. Ainsi, Sabaawi et al. [42] ont suggéré que les variations génétiques ne soient pas à l’origine de concentrations plasmatiques en dehors des zones rapportées pour la population générale. Tandis que Chetty et al. [58] rapportent que le CYP1A2, le principal cytochrome métabolisant la clozapine, possède une inductibilité variable, soit avec les activateurs ou les inhibiteurs dépendant du polymorphisme génétique.

Clozapine et âge D’autres facteurs impliqués dans la variabilité des concentrations plasmatiques de clozapine ont également été évoqués. Ainsi, l’influence de l’âge a fait l’objet de différents travaux. Des études ont montré que les concentrations de clozapine augmentent avec l’âge [59,60]. Certains auteurs mettent en évidence une augmentation du rapport concentration/dose de clozapine avec l’âge d’un facteur de 10 à 15 %. Ce phénomène pourrait être lié à la diminution de l’activité hépatique du CYP1A2 [55]. Cependant, ces conclusions ont été remises en cause par les études de Mauri et al. [53] et de Palego et al. [61].

Influence d’autres facteurs D’autres facteurs ont été étudiés, tels que le sexe et le poids mais sans qu’aucun lien significatif n’ait pu être mis en évidence [56].

Interactions médicamenteuses Les concentrations plasmatiques de clozapine sont diminuées en cas de co-prescriptions des inducteurs enzymatiques du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, lévomépromazine, rifampicine. . .), ou inducteur de CYP1A2 (oméprazole). Les concentrations plasmatiques sont augmentées en cas d’association avec les

Pour citer cet article : Djerada Z, et al. Suivi thérapeutique pharmacologique de la clozapine. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.2515/therapie/2015041

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inhibiteurs du CYP1A2 (antidépresseur tricyclique, fluvoxamine, fluoxétine, paroxétine, sertraline, rispéridone, cimétidine, érythromycine, antiprotéases, antifongiques azolés, fluoroquinolones, contraceptifs oraux. . .) [14,40,42,58,62]. La caféine et le tabac, ainsi que certaines molécules présentes dans l’alimentation peuvent également induire ou inhiber le CYP1A2 [40,42,63]. Ainsi, une consommation de plus de trois tasses de café par jour chez les fumeurs, et de plus de 2 tasses chez les non-fumeurs peut causer des augmentations ; en revanche, la consommation du tabac ou du cannabis, peut causer des diminutions, après 2—4 semaines, de la clozapinémie d’un facteur de 1,5 [64]. Ces changements doivent inciter les cliniciens à réaliser, chez des patients fumeurs, une surveillance particulière de l’apparition d’effets indésirables, ou de perte d’efficacité, éventuellement par la réalisation de dosages.

Méthodes analytiques La clozapine peut indifféremment être dosée sur du plasma ou du sérum [65]. La clozapine et la norclozapine peuvent être quantifiées seules, ou simultanément avec d’autres antipsychotiques, en technique de chromatographie à haute performance (HPLC) couplée à une détection spectrophotométrique ultraviolet (UV) [66], ou mass spectrometry (MS) [67] ou tandem mass spectrometry (MS/MS) [68].

Conclusions La clozapine est un traitement de référence de la schizophrénie résistante, aussi son optimisation est-elle essentielle. Un grand nombre d’études ont examiné les relations concentrations plasmatiques et l’effet clinique [19—53]. Comme le soulignent la plupart des études, il existerait un seuil de concentration plasmatique de clozapine se situant vraisemblablement entre 250 et 400 ␮g/L au-delà duquel l’efficacité clinique obtenue serait optimale. L’analyse de la méthodologie des différentes études révèle toutefois des lacunes pour bon nombre d’entre elles [7]: administration concomitante d’autres antipsychotiques (à l’origine de difficultés à identifier l’effet propre à la clozapine), manque de standardisation des temps de prélèvement, et des examens cliniques (différentes échelles cliniques avec spécificité relative), et faible nombre de sujets participants. Toutefois, l’intérêt d’un STP est supporté par les éléments suivants : • une plus forte probabilité de réponse au-delà d’un seuil de concentration ; • l’augmentation des effets indésirables aux concentrations supérieures 1000 ␮g/L [69]. Les études cliniques ayant trait à l’utilité du STP ont toutes suggéré que le dosage de clozapine plasmatique permet de diminuer le délai de réponse thérapeutique chez les patients psychotiques [7,20]. Les revues publiées concernant le traitement par la clozapine des patients schizophrènes concluent pour la majorité d’entre elles sur l’intérêt du STP de la clozapine, qui permet :

• de détecter la faible compliance des patients [70] ; • de diminuer l’échec thérapeutique en distinguant une résistance pharmacologique d’une posologie inadéquate [32,33] ; • de distinguer un éventuel effet indésirable (aux doses recommandées ou aux doses élevées) de la symptomatologie même de la maladie [71] ; • d’évoquer d’éventuelles interactions médicamenteuses [72]. Aussi, un groupe d’experts (AGNP-TDM group), en se fondant sur l’analyse critique des études publiées traitant le sujet [13,69] a attribué au dosage de la clozapine un fort niveau de recommandation, c’est-à-dire 1 sur une échelle de 1 (fortement recommandé) à 5 (pas recommandé). Ce niveau de recommandation est notamment justifié par l’existence d’un intervalle thérapeutique, établi entre 350 et 600 ␮g/L [20,39,45]. De plus, les associations médicamenteuses mais aussi des paramètres tels que la consommation de tabac doivent être pris en compte dans les stratégies thérapeutiques. Le monitoring des concentrations s’avère utile pour adapter les posologies employées. Les voies de recherche actuelles se situent dans le domaine de la pharmacogénétique avec la détermination individuelle des caractéristiques génotypiques des voies métaboliques et des cibles pharmacodynamiques en l’occurrence les récepteurs [73,74]. Ces investigations sont particulièrement prometteuses pour le traitement et la prise en charge de patients résistants dont la persistance symptomatique compromet les possibilités de réinsertion. En conclusion, et malgré les recommandations formulées par les experts de l’« AGNP-TDM group » notre classification place le niveau de preuve du STP de la clozapine comme étant « recommandé » (d’après la méthodologie établie par le groupe de suivi thérapeutique pharmacologique de la Société franc ¸aise de pharmacologie et de thérapeutique) [4] car, si de nombreuses études ont conclu à l’intérêt de ce suivi, hormis l’étude de Vander Zwaag et al. [45] aucune ne comprenait d’essai randomisé, ni n’abordait d’aspect pharmaco-économique.

Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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