U
Urologia 2014 ; 81 ( 3): 165-168 DOI: 10.5301/uro.5000078
ISSN 0391-5603
FOCUS ON
Il varicocele: la “giusta” terapia per il “giusto” paziente Marco Capece, Ciro Imbimbo Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Riproduttive e Odontostomatologiche, Università “Federico II” di Napoli, Napoli - Italy
The varicocele: the proper therapy for the proper patient Varicocele is present in 15% to 20% of the general population, but in approximately 35% to 40% of males presenting for an evaluation of their infertility. Indeed it is well known that varicocele can cause testicular damage and infertility. No evidence indicates a varicocele treatment in infertile men who have normal semen analysis or in men with subclinical varicocele. In this situation, varicocelectomy cannot be recommended. Varicocele repair may be effective in men with subnormal semen analysis, a clinical varicocele and otherwise unexplained infertility, but we need further randomized studies to confirm that this subgroup of infertile couples will benefit from treatment. There is no doubt about the standard indications of varicocelectomy, but recent literature seems to go towards new indications of varicocele repair. The aim of this review is to give a look at the literature to analyze the proper indications to varicocelectomy for the proper patient. Keywords: Varicocele repair, Varicocelectomy, Varicocele indications, Varicocele, Alternative indications to varicocelectomy
Introduzione Il termine varicocele, derivante dal latino varix (varice) e dal greco kele (gonfiore), definisce la dilatazione delle vene spermatiche. È considerato la più frequente, nonché correggibile, causa di infertilità maschile (1). Pochi argomenti sono controversi come le indicazioni al trattamento del varicocele: nel 2009 una meta-analisi della Cochrane Collaboration concludeva che non c’era alcuna evidenza di miglioramento del “pregnancy rate” dopo il trattamento del varicocele (2). Questa meta-analisi fu massivamente criticata dal mondo urologico per l’eterogeneità degli articoli inclusi nello studio, che comprendevano articoli in cui i pazienti avevano uno spermiogramma normale o RCT in cui i pazienti mostravano un varicocele subclinico. Recenti RCT hanno, di contro, dimostrato l’importanza della correzione chirurgica del varicocele in pazienti presentanti un’oligospermia con varicocele clinico e infertilità di coppia non altrimenti spiegata (3). Secon-
Accepted: June 16, 2014 Corresponding author: Marco Capece Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Riproduttive e Odontostomatologiche Università "Federico II" di Napoli Via Sergio Pansini 5 80133 Naples, Italy [email protected]
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do le Linee Guida EAU 2014 il varicocele dovrebbe essere trattato in caso di paziente che mostra un varicocele clinico che si presenta con oligospermia e infertilità da almeno 2 anni, ma il trattamento è sconsigliato in caso di varicocele subclinico o in caso di infertilità in un paziente con analisi del liquido seminale normale (4). Invece, per l’American Urological Association Best Practice, il varicocele dovrebbe essere trattato quando sono presenti tutte le seguenti condizioni: 1) varicocele palpabile all’esame fisico dello scroto, 2) infertilità di coppia riconosciuta, 3) la donna ha una normale fertilità o cause potenzialmente trattabili di infertilità e 4) analisi del liquido seminale alterato. Recentemente però il varicocele è stato associato non solo all’oligospermia, ma anche al dolore testicolare cronico, a una disregolazione nella produzione del testosterone, a una disfunzione testicolare progressiva e, in alcuni casi, all’azoospermia non ostruttiva (NOA) (5), pertanto il trattamento di questa patologia sarebbe da prendere in considerazione anche in altri casi. Lo scopo di questa review è quello di revisionare la letteratura per analizzare le giuste indicazioni e il giusto trattamento per il paziente affetto da varicocele non solo correlato all’infertilità, ma alla luce degli ultimi trial clinici condotti sulla patologia.
Varicocele e dolore testicolare La Medline eseguita ad Aprile 2014 è stata fatta utilizzando le parole “varicocele pain”, “varicocelectomy pain”, “varicocele treatment” e “varicocele therapy”. I risultati della Medline sono la fonte della nostra analisi. Il dolore associato al varicocele è tipicamente conosciuto come “sensazione di pesantezza scrotale” ed è causato dalla
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patologia nel 2-14% dei casi (6, 7). Questo dolore tipicamente si esacerba quando il paziente è in posizione eretta per molto tempo e si allevia in posizione supina. Praticamente quasi tutti gli studi consigliano dapprima un atteggiamento conservativo in caso di dolore testicolare cronico (supporto scrotale, riposo, FANS, ecc.), per poi prendere in considerazione successivamente l’intervento chirurgico. Ma esiste un tempo minimo da attendere prima di indicare l’intervento chirurgico? Park e Lee hanno dimostrato che la persistenza di un dolore cronico testicolare da almeno 3 mesi è un fattore prognostico indipendente di successo dell’intervento di varicocelectomia (8). Sempre Park et al. hanno dimostrato che la risoluzione del dolore dopo l’intervento di varicocele è indipendente dal tipo di dolore: in un suo studio, 104 pazienti con dolore scrotale cronico sono stati sottoposti a varicocelectomia dopo aver invano provato terapie conservative (riposo, FANS e sospensione scrotale). Il 52.8% di questi pazienti ha avuto una risposta completa, il 41.5% una risposta parziale e solo il 5.7% non ha notato alcun miglioramento (9). Più in generale, il tasso di successo di un approccio chirurgico all’intervento di legatura della vena spermatica in caso di dolore testicolare varia dal 53% al 92% di risposte complete, dal 5% al 20% di risposte parziali e dallo 0% al 20% di fallimento (10). Per quanto riguarda il tipo di intervento chirurgico, quasi tutti gli studi contemporanei hanno utilizzato un approccio microchirurgico subinguinale e sono tutti concordi sulla sicurezza e sull’efficacia di questo tipo di intervento (11, 12). Pertanto, possiamo concludere che, in caso di dolore testicolare cronico in un paziente affetto da varicocele, qualora ci fosse refrattarietà a riposo assoluto, FANS o sospensione scrotale, è indicato l’intervento di varicocelectomia, soprattutto se il dolore persiste da più di 3 mesi.
Varicocele e Ipogonadismo La Medline eseguita ad Aprile 2014 è stata fatta utilizzando le parole “varicocele hypogonadism”, “varicocele low testosterone”, “varicocele Leydig cell”. I risultati di questa Medline sono la fonte della nostra analisi. Recentemente, l’effetto che il varicocele ha sulle cellule del Leydig è oggetto di studio. La funzione endocrina testicolare sembra essere temperatura-dipendente e la venostasi, incrementando la temperatura scrotale, avrebbe un impatto negativo sull’attività delle cellule di Sertoli, ma, soprattutto, diminuirebbe la produzione di testosterone da parte delle cellule del Leydig (13). In pratica, l’aumento di temperatura condiziona l’azione degli enzimi, che convertono i precursori del colesterolo a testosterone (14). Infatti, Tanrikut et al. dimostrarono che i pazienti affetti da varicocele avevano una testosteronemia significativamente più bassa rispetto ai controlli sani (15). Negli studi più datati, la letteratura era abbastanza divisa tra coloro i quali ritenevano che la risoluzione del varicocele apportasse un miglioramento significativo della produzione endogena di testosterone e chi riteneva che questo incremento non fosse statisticamente significativo: in realtà, i primi studi erano principalmente restrospettivi, con molti bias di selezione (erano arruolati pazienti con testosteronemia normale) e di misurazione (in alcuni trial non era descritta la metodica di misurazione della testosteronemia), e, soprattutto, non tutti adottavano
Il varicocele: la "giusta" terapia per il "giusto" paziente
una tecnica microchirurgica (16-18). I trial più recenti, disegnati meglio, hanno mostrato una più chiara correlazione tra la correzione microchirurgica del varicocele e l’incremento della testosteronemia. Una meta-analisi condotta nel 2012, basata sull’analisi di 9 studi per un totale di 814 pazienti, ha valutato l’effetto della terapia chirurgica (in 8 studi su 9 sono state eseguite varicocelectomie per via inguinale o subinguinale) del varicocele sul miglioramento della funzione delle cellule del Leydig. Lo studio ha mostrato che la testosteronemia media dopo l’intervento chirurgico di varicocele è risultata superiore di 97.5 ng/dL (p = 0.0004), concludendo che il varicocele causa disturbi endocrino/metabolici alle cellule del Leydig e che, pertanto, va corretto in caso di ipogonadismo (19). Ma vi sono dei limiti di età alla correzione del varicocele per ipogonadismo? Hsiao et al. hanno diviso 272 pazienti affetti da varicocele in tre gruppi per età, prima di sottoporli a intervento chirurgico di varicocelectomia microchirurgica: 1) età inferiore ai 30 anni; 2) età compresa tra i 30 e i 39 anni; 3) età superiore ai 40 anni. Successivamente l’analisi statistica è stata eseguita stratificando i pazienti che mostravano una testosteronemia preoperatoria uguale o inferiore a 400 ng/dL e quelli che mostravano una testosteronemia superiore a 400 ng/dL. I pazienti che mostravano una testosteronemia superiore a 400 ng/dL (eugonadici) non mostravano alcun incremento significativo della testosteronemia. Invece, un incremento significativo della testosteronemia era riscontrato in tutti e tre i gruppi, rispettivamente di 136 ng/dL, 133 ng/dL e 110 ng/dL, senza alcuna differenza tra gruppo e gruppo (20). Purtroppo in letteratura ci sono pochi studi che valutano il miglioramento di un’eventuale sintomatologia legata all’ipogonadismo dopo varicocelectomia. Zohdy et al., per esempio, hanno studiato IIEF-5 pre- e post-varicocelectomia, riscontrando un significativo incremento post-intervento (21). A oggi, c’è bisogno di ulteriori trial prospettici randomizzati e controllati per creare delle Linee Guida solide, ma gli ultimi studi sembrano andare in questa direzione, riscoprendo l’intervento microchirurgico di varicocelectomia per pazienti ipogonadici sintomatici.
Varicocele e Azoospermia non ostruttiva La Medline eseguita ad Aprile 2014 è stata fatta utilizzando le parole “azoospermia varicocele” e “non obstructive azoospermia therapy”. I risultati di questa Medline sono la fonte della nostra analisi. La definizione di azoospermia è l’assenza di spermatozoi nell’eiaculato dopo centrifugato in almeno 2 esami del liquido seminale ed è la causa di infertilità maschile nel 10-15% dei casi (22). In più della metà dei casi, l’azoospermia è di tipo ostruttivo (NOA) e dal 4.3% al 13.3% dei maschi affetti da variocele si presentano con questo tipo di azoospermia (23). Il trattamento standard della NOA è la Testicular Sperm Extraction (TESE), seguita dall’Intracitoplasmatic Spermatozoa Injection (ICSI) (24, 25). Le Linee Guida EAU 2013 sull’infertilità maschile sostengono che i recenti trial clinici avvalorano l’ipotesi di un danno testicolare progressivo dovuto al varicocele (4). L’intervento di varicocelectomia in pazienti affetti da NOA ha portato al ritrovamento di spermatozoi nel liquido seminale fin nel 55% dei casi. Matthew et al. hanno © 2014 Wichtig Publishing
Capece and Imbimbo
studiato una coorte di 78 pazienti infertili affetti da varicocele sinistro, 22 dei quali erano azoospermici e 56 oligoastenospermici. Tutti i pazienti hanno subito un intervento di varicocele microchirurgico inguinale o subinguinale. Il 55% dei pazienti azoospermici all’esame del liquido seminale postoperatorio ha ritrovato spermatozoi mobili. Il “pregnancy rate” è stato del 14% nel gruppo degli azoospermici (comunque di molto inferiore al 38% dei pazienti oligoastenospermici) e sono state ottenute ben 2 gravidanze spontanee (26). Sebbene il varicocele migliori la spermatogenesi nel 39.1% dei casi, nei pazienti azoospermici la TESE è inevitabile perché, in alcuni pazienti, il numero di spermatozoi dell’eiaculato è scarso e, comunque, non sufficiente per l’IVF e perché alcuni pazienti hanno comunque una recidiva dell’azoospermia. L’effetto dell’intervento di varicocelectomia sui risultati della TESE è stato poco studiato in letteratura, vista la scarsa quantità di articoli presenti. Schlegel e Kaufmann valutarono la percentuale di ritrovamento di spermatozoi alla TESE dividendo i pazienti in due gruppi: pazienti naive e pazienti con pregresso intervento di varicocelectomia. Tra i due gruppi non fu trovata nessuna differenza statisticamente significativa (27). Weedin et al. hanno pubblicato l’unica meta-analisi presente in letteratura che conclude dicendo che l’intervento di varicocelectomia (chirurgico o scleroembolizzazione) può determinare il ritrovamento di spermatozoi nel liquido seminale e che tali spermatozoi possono essere utilizzati per un’IVF. I pazienti che possono beneficiare maggiormente dell’intervento sono quelli che hanno un’ipospermatogenesi o un arresto maturativo tardivo, mentre un tasso di successo molto più basso sarebbe ottenuto in pazienti affetti da Sertoli-cell-only e da arresto maturativo precoce (28).
Varicocele e Varicocelectomia Il trattamento del varicocele prevede 3 opzioni: chirurgico “a cielo aperto”, chirurgico laparoscopico e radiologico. Nel 2009, Cayan et al. hanno eseguito una meta-analisi per comparare i 3 tipi di opzioni di trattamento in termini sia di “pregnancy rate” che di complicanze. Esiste una differenza statisticamente significativa tra i vari gruppi: tecnica chirurgica secondo Palomo (37.69%), tecnica microchirurgica (41.97%), tecnica laparoscopica (30.07%), scleroembolizzazione radiologica (33.02%) e tecnica macroscopica inguinale secondo Ivanissevich (36%). La differenza tra le varie tecniche è ancora maggiore quando analizziamo le complicanze, variando dall’1.05% della tecnica microchirurgica al 14.97% della tecnica chirurgica secondo Palomo. Pertanto, la tecnica microchirurgica “a cielo aperto” inguinale o subinguinale risulta la tecnica con il maggior tasso di gravidanze e con il minor numero di complicanze postoperatorie (28). L’uso della magnificazione assicura da un lato il risparmio dell’arteria spermatica interna e i vasi linfatici e, dall’altro, la legatura di tutte le vene spermatiche visualizzate meglio.
Analisi costo-efficacia della varicocelectomia La Medline eseguita ad Aprile 2014 è stata fatta utilizzando le parole “varicocele cost”, “varicocelectomy cost efficacy” e “varicocele repair analysis”. I risultati della Medline sono la © 2014 Wichtig Publishing
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fonte della nostra analisi. Molti modelli di analisi decisionale sono stati messi a punto per comparare il costo di una gravidanza associata a un iniziale trattamento chirurgico o a un’iniziale ART (Assisted Reproductive Technology) in pazienti affetti da varicocele. I costi di una varicocelectomia sono determinati dal chirurgo, dall’anestesista, dalla degenza in ospedale e dal costo di eventuali complicanze (idrocele, ematoma scrotale). I costi di una diagnosi e del successivo trattamento comprendono, inoltre, la visita iniziale, il costo di almeno 2 spermiogrammi, esami ormonali (almeno FSH e testosteronemia) e visita di follow-up. Schlegel, nel 1997, ha pubblicato un’analisi costo-efficacia, secondo la quale ogni bambino nato vivo successivamente a una varicocelectomia costa circa 26 mila dollari rispetto a un bambino nato vivo per ICSI, che costa circa 89 mila dollari (28). Un altro modello di analisi costo-efficacia ha messo a confronto i costi di una varicocelectomia con quelli di una ART. In generale, la varicocelectomia è più “cost-effective” della ART, ma, guardando nello specifico, si osserva che l’IUI (IntraUterine Insemination) ha un costo per gravidanza inferiore alla varicocelectomia quando gli spermatozoi mobili preoperatori (TMC) sono su valori compresi tra i 10 e i 20 milioni. In pazienti con TMC 10 milioni, la varicocelectomia è, comunque, più “cost-effective” della ART se il tasso di gravidanze supera la soglia del 45% (29). Ci sarebbero molte altre considerazioni da fare sull’analisi costo-efficacia di una o dell’altra tecnica e sarebbero soprattutto di carattere etico e bioetico. Se già questo tipo di analisi, in questo caso, ha il grosso limite di non analizzare quelle che possono essere le ripercussioni di carattere psicologico sulla coppia di un intervento di varicocelectomia o di IUI, IVF o ICSI, la domanda alla quale nessun articolo in letteratura ha risposto è: il costo di una gravidanza naturale, che potrebbe (non con pochi dubbi) essere ottenuta con maggiori probabilità con un intervento di varicocelectomia, potrà mai essere paragonato al costo di una gravidanza cosiddetta artificiale?
Conclusioni Ben chiare sono a oggi le indicazioni assolute al varicocele (4). Sebbene il mondo urologico abbia potuto arrestarsi a queste, esse non sono state altro che un punto di partenza per una serie di trial clinici, con lo scopo di approfondire meglio una patologia che vanta più di 3000 articoli all’attivo. Sembra anche chiaro che gli ultimi articoli, review e metaanalisi stiano puntando a un’estensione delle indicazioni, supportati dall’evidenza clinica sempre più forte. D’altro canto, molti articoli stanno anche approfondendo i numerosi aspetti legati alla fisiopatologia del varicocele e a tutte le concause che provocano infertilità, avendo come scopo quello di selezionare meglio i pazienti da sottoporre a varicocelectomia. Purtroppo, al di là del paziente affetto da infertilità, quello che oggi non è chiaro è chi sia il “giusto paziente” da sottoporre all’intervento di varicocelectomia. La direzione in cui andare è senza dubbio quella di scoprire quali saranno i pazienti maggiormente suscettibili di miglioramento dopo l’intervento e quali quelli la cui situazione clinica resterà sostanzialmente invariata. Ovviamente, in
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questo calderone, non possiamo affatto dimenticare la genetica il cui peso “nascosto” è più che rilevante. Non sapremo cosa ci fornirà la letteratura, ma, in un futuro non molto lontano, si potrà offrire una “tailored-therapy” al paziente affetto da varicocele.
Disclosures The manuscript does not report the results of an experimental investigation on human subjects. Financial Support: The Authors declare that they have received no sponsorship for this study and for the preparation of the article. Conflict of Interest: The authors have no proprietary interest with regard to this article.
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Il varicocele: la “giusta” terapia per il “giusto” paziente Marco Capece, Ciro Imbimbo Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Riproduttive e Odontostomatologiche, Università “Federico II” di Napoli, Napoli - Italy
The varicocele: the proper therapy for the proper patient Varicocele is present in 15% to 20% of the general population, but in approximately 35% to 40% of males presenting for an evaluation of their infertility. Indeed it is well known that varicocele can cause testicular damage and infertility. No evidence indicates a varicocele treatment in infertile men who have normal semen analysis or in men with subclinical varicocele. In this situation, varicocelectomy cannot be recommended. Varicocele repair may be effective in men with subnormal semen analysis, a clinical varicocele and otherwise unexplained infertility, but we need further randomized studies to confirm that this subgroup of infertile couples will benefit from treatment. There is no doubt about the standard indications of varicocelectomy, but recent literature seems to go towards new indications of varicocele repair. The aim of this review is to give a look at the literature to analyze the proper indications to varicocelectomy for the proper patient. Keywords: Varicocele repair, Varicocelectomy, Varicocele indications, Varicocele, Alternative indications to varicocelectomy
Introduzione Il termine varicocele, derivante dal latino varix (varice) e dal greco kele (gonfiore), definisce la dilatazione delle vene spermatiche. È considerato la più frequente, nonché correggibile, causa di infertilità maschile (1). Pochi argomenti sono controversi come le indicazioni al trattamento del varicocele: nel 2009 una meta-analisi della Cochrane Collaboration concludeva che non c’era alcuna evidenza di miglioramento del “pregnancy rate” dopo il trattamento del varicocele (2). Questa meta-analisi fu massivamente criticata dal mondo urologico per l’eterogeneità degli articoli inclusi nello studio, che comprendevano articoli in cui i pazienti avevano uno spermiogramma normale o RCT in cui i pazienti mostravano un varicocele subclinico. Recenti RCT hanno, di contro, dimostrato l’importanza della correzione chirurgica del varicocele in pazienti presentanti un’oligospermia con varicocele clinico e infertilità di coppia non altrimenti spiegata (3). Secon-
Accepted: June 16, 2014 Corresponding author: Marco Capece Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Riproduttive e Odontostomatologiche Università "Federico II" di Napoli Via Sergio Pansini 5 80133 Naples, Italy [email protected]
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do le Linee Guida EAU 2014 il varicocele dovrebbe essere trattato in caso di paziente che mostra un varicocele clinico che si presenta con oligospermia e infertilità da almeno 2 anni, ma il trattamento è sconsigliato in caso di varicocele subclinico o in caso di infertilità in un paziente con analisi del liquido seminale normale (4). Invece, per l’American Urological Association Best Practice, il varicocele dovrebbe essere trattato quando sono presenti tutte le seguenti condizioni: 1) varicocele palpabile all’esame fisico dello scroto, 2) infertilità di coppia riconosciuta, 3) la donna ha una normale fertilità o cause potenzialmente trattabili di infertilità e 4) analisi del liquido seminale alterato. Recentemente però il varicocele è stato associato non solo all’oligospermia, ma anche al dolore testicolare cronico, a una disregolazione nella produzione del testosterone, a una disfunzione testicolare progressiva e, in alcuni casi, all’azoospermia non ostruttiva (NOA) (5), pertanto il trattamento di questa patologia sarebbe da prendere in considerazione anche in altri casi. Lo scopo di questa review è quello di revisionare la letteratura per analizzare le giuste indicazioni e il giusto trattamento per il paziente affetto da varicocele non solo correlato all’infertilità, ma alla luce degli ultimi trial clinici condotti sulla patologia.
Varicocele e dolore testicolare La Medline eseguita ad Aprile 2014 è stata fatta utilizzando le parole “varicocele pain”, “varicocelectomy pain”, “varicocele treatment” e “varicocele therapy”. I risultati della Medline sono la fonte della nostra analisi. Il dolore associato al varicocele è tipicamente conosciuto come “sensazione di pesantezza scrotale” ed è causato dalla
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patologia nel 2-14% dei casi (6, 7). Questo dolore tipicamente si esacerba quando il paziente è in posizione eretta per molto tempo e si allevia in posizione supina. Praticamente quasi tutti gli studi consigliano dapprima un atteggiamento conservativo in caso di dolore testicolare cronico (supporto scrotale, riposo, FANS, ecc.), per poi prendere in considerazione successivamente l’intervento chirurgico. Ma esiste un tempo minimo da attendere prima di indicare l’intervento chirurgico? Park e Lee hanno dimostrato che la persistenza di un dolore cronico testicolare da almeno 3 mesi è un fattore prognostico indipendente di successo dell’intervento di varicocelectomia (8). Sempre Park et al. hanno dimostrato che la risoluzione del dolore dopo l’intervento di varicocele è indipendente dal tipo di dolore: in un suo studio, 104 pazienti con dolore scrotale cronico sono stati sottoposti a varicocelectomia dopo aver invano provato terapie conservative (riposo, FANS e sospensione scrotale). Il 52.8% di questi pazienti ha avuto una risposta completa, il 41.5% una risposta parziale e solo il 5.7% non ha notato alcun miglioramento (9). Più in generale, il tasso di successo di un approccio chirurgico all’intervento di legatura della vena spermatica in caso di dolore testicolare varia dal 53% al 92% di risposte complete, dal 5% al 20% di risposte parziali e dallo 0% al 20% di fallimento (10). Per quanto riguarda il tipo di intervento chirurgico, quasi tutti gli studi contemporanei hanno utilizzato un approccio microchirurgico subinguinale e sono tutti concordi sulla sicurezza e sull’efficacia di questo tipo di intervento (11, 12). Pertanto, possiamo concludere che, in caso di dolore testicolare cronico in un paziente affetto da varicocele, qualora ci fosse refrattarietà a riposo assoluto, FANS o sospensione scrotale, è indicato l’intervento di varicocelectomia, soprattutto se il dolore persiste da più di 3 mesi.
Varicocele e Ipogonadismo La Medline eseguita ad Aprile 2014 è stata fatta utilizzando le parole “varicocele hypogonadism”, “varicocele low testosterone”, “varicocele Leydig cell”. I risultati di questa Medline sono la fonte della nostra analisi. Recentemente, l’effetto che il varicocele ha sulle cellule del Leydig è oggetto di studio. La funzione endocrina testicolare sembra essere temperatura-dipendente e la venostasi, incrementando la temperatura scrotale, avrebbe un impatto negativo sull’attività delle cellule di Sertoli, ma, soprattutto, diminuirebbe la produzione di testosterone da parte delle cellule del Leydig (13). In pratica, l’aumento di temperatura condiziona l’azione degli enzimi, che convertono i precursori del colesterolo a testosterone (14). Infatti, Tanrikut et al. dimostrarono che i pazienti affetti da varicocele avevano una testosteronemia significativamente più bassa rispetto ai controlli sani (15). Negli studi più datati, la letteratura era abbastanza divisa tra coloro i quali ritenevano che la risoluzione del varicocele apportasse un miglioramento significativo della produzione endogena di testosterone e chi riteneva che questo incremento non fosse statisticamente significativo: in realtà, i primi studi erano principalmente restrospettivi, con molti bias di selezione (erano arruolati pazienti con testosteronemia normale) e di misurazione (in alcuni trial non era descritta la metodica di misurazione della testosteronemia), e, soprattutto, non tutti adottavano
Il varicocele: la "giusta" terapia per il "giusto" paziente
una tecnica microchirurgica (16-18). I trial più recenti, disegnati meglio, hanno mostrato una più chiara correlazione tra la correzione microchirurgica del varicocele e l’incremento della testosteronemia. Una meta-analisi condotta nel 2012, basata sull’analisi di 9 studi per un totale di 814 pazienti, ha valutato l’effetto della terapia chirurgica (in 8 studi su 9 sono state eseguite varicocelectomie per via inguinale o subinguinale) del varicocele sul miglioramento della funzione delle cellule del Leydig. Lo studio ha mostrato che la testosteronemia media dopo l’intervento chirurgico di varicocele è risultata superiore di 97.5 ng/dL (p = 0.0004), concludendo che il varicocele causa disturbi endocrino/metabolici alle cellule del Leydig e che, pertanto, va corretto in caso di ipogonadismo (19). Ma vi sono dei limiti di età alla correzione del varicocele per ipogonadismo? Hsiao et al. hanno diviso 272 pazienti affetti da varicocele in tre gruppi per età, prima di sottoporli a intervento chirurgico di varicocelectomia microchirurgica: 1) età inferiore ai 30 anni; 2) età compresa tra i 30 e i 39 anni; 3) età superiore ai 40 anni. Successivamente l’analisi statistica è stata eseguita stratificando i pazienti che mostravano una testosteronemia preoperatoria uguale o inferiore a 400 ng/dL e quelli che mostravano una testosteronemia superiore a 400 ng/dL. I pazienti che mostravano una testosteronemia superiore a 400 ng/dL (eugonadici) non mostravano alcun incremento significativo della testosteronemia. Invece, un incremento significativo della testosteronemia era riscontrato in tutti e tre i gruppi, rispettivamente di 136 ng/dL, 133 ng/dL e 110 ng/dL, senza alcuna differenza tra gruppo e gruppo (20). Purtroppo in letteratura ci sono pochi studi che valutano il miglioramento di un’eventuale sintomatologia legata all’ipogonadismo dopo varicocelectomia. Zohdy et al., per esempio, hanno studiato IIEF-5 pre- e post-varicocelectomia, riscontrando un significativo incremento post-intervento (21). A oggi, c’è bisogno di ulteriori trial prospettici randomizzati e controllati per creare delle Linee Guida solide, ma gli ultimi studi sembrano andare in questa direzione, riscoprendo l’intervento microchirurgico di varicocelectomia per pazienti ipogonadici sintomatici.
Varicocele e Azoospermia non ostruttiva La Medline eseguita ad Aprile 2014 è stata fatta utilizzando le parole “azoospermia varicocele” e “non obstructive azoospermia therapy”. I risultati di questa Medline sono la fonte della nostra analisi. La definizione di azoospermia è l’assenza di spermatozoi nell’eiaculato dopo centrifugato in almeno 2 esami del liquido seminale ed è la causa di infertilità maschile nel 10-15% dei casi (22). In più della metà dei casi, l’azoospermia è di tipo ostruttivo (NOA) e dal 4.3% al 13.3% dei maschi affetti da variocele si presentano con questo tipo di azoospermia (23). Il trattamento standard della NOA è la Testicular Sperm Extraction (TESE), seguita dall’Intracitoplasmatic Spermatozoa Injection (ICSI) (24, 25). Le Linee Guida EAU 2013 sull’infertilità maschile sostengono che i recenti trial clinici avvalorano l’ipotesi di un danno testicolare progressivo dovuto al varicocele (4). L’intervento di varicocelectomia in pazienti affetti da NOA ha portato al ritrovamento di spermatozoi nel liquido seminale fin nel 55% dei casi. Matthew et al. hanno © 2014 Wichtig Publishing
Capece and Imbimbo
studiato una coorte di 78 pazienti infertili affetti da varicocele sinistro, 22 dei quali erano azoospermici e 56 oligoastenospermici. Tutti i pazienti hanno subito un intervento di varicocele microchirurgico inguinale o subinguinale. Il 55% dei pazienti azoospermici all’esame del liquido seminale postoperatorio ha ritrovato spermatozoi mobili. Il “pregnancy rate” è stato del 14% nel gruppo degli azoospermici (comunque di molto inferiore al 38% dei pazienti oligoastenospermici) e sono state ottenute ben 2 gravidanze spontanee (26). Sebbene il varicocele migliori la spermatogenesi nel 39.1% dei casi, nei pazienti azoospermici la TESE è inevitabile perché, in alcuni pazienti, il numero di spermatozoi dell’eiaculato è scarso e, comunque, non sufficiente per l’IVF e perché alcuni pazienti hanno comunque una recidiva dell’azoospermia. L’effetto dell’intervento di varicocelectomia sui risultati della TESE è stato poco studiato in letteratura, vista la scarsa quantità di articoli presenti. Schlegel e Kaufmann valutarono la percentuale di ritrovamento di spermatozoi alla TESE dividendo i pazienti in due gruppi: pazienti naive e pazienti con pregresso intervento di varicocelectomia. Tra i due gruppi non fu trovata nessuna differenza statisticamente significativa (27). Weedin et al. hanno pubblicato l’unica meta-analisi presente in letteratura che conclude dicendo che l’intervento di varicocelectomia (chirurgico o scleroembolizzazione) può determinare il ritrovamento di spermatozoi nel liquido seminale e che tali spermatozoi possono essere utilizzati per un’IVF. I pazienti che possono beneficiare maggiormente dell’intervento sono quelli che hanno un’ipospermatogenesi o un arresto maturativo tardivo, mentre un tasso di successo molto più basso sarebbe ottenuto in pazienti affetti da Sertoli-cell-only e da arresto maturativo precoce (28).
Varicocele e Varicocelectomia Il trattamento del varicocele prevede 3 opzioni: chirurgico “a cielo aperto”, chirurgico laparoscopico e radiologico. Nel 2009, Cayan et al. hanno eseguito una meta-analisi per comparare i 3 tipi di opzioni di trattamento in termini sia di “pregnancy rate” che di complicanze. Esiste una differenza statisticamente significativa tra i vari gruppi: tecnica chirurgica secondo Palomo (37.69%), tecnica microchirurgica (41.97%), tecnica laparoscopica (30.07%), scleroembolizzazione radiologica (33.02%) e tecnica macroscopica inguinale secondo Ivanissevich (36%). La differenza tra le varie tecniche è ancora maggiore quando analizziamo le complicanze, variando dall’1.05% della tecnica microchirurgica al 14.97% della tecnica chirurgica secondo Palomo. Pertanto, la tecnica microchirurgica “a cielo aperto” inguinale o subinguinale risulta la tecnica con il maggior tasso di gravidanze e con il minor numero di complicanze postoperatorie (28). L’uso della magnificazione assicura da un lato il risparmio dell’arteria spermatica interna e i vasi linfatici e, dall’altro, la legatura di tutte le vene spermatiche visualizzate meglio.
Analisi costo-efficacia della varicocelectomia La Medline eseguita ad Aprile 2014 è stata fatta utilizzando le parole “varicocele cost”, “varicocelectomy cost efficacy” e “varicocele repair analysis”. I risultati della Medline sono la © 2014 Wichtig Publishing
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fonte della nostra analisi. Molti modelli di analisi decisionale sono stati messi a punto per comparare il costo di una gravidanza associata a un iniziale trattamento chirurgico o a un’iniziale ART (Assisted Reproductive Technology) in pazienti affetti da varicocele. I costi di una varicocelectomia sono determinati dal chirurgo, dall’anestesista, dalla degenza in ospedale e dal costo di eventuali complicanze (idrocele, ematoma scrotale). I costi di una diagnosi e del successivo trattamento comprendono, inoltre, la visita iniziale, il costo di almeno 2 spermiogrammi, esami ormonali (almeno FSH e testosteronemia) e visita di follow-up. Schlegel, nel 1997, ha pubblicato un’analisi costo-efficacia, secondo la quale ogni bambino nato vivo successivamente a una varicocelectomia costa circa 26 mila dollari rispetto a un bambino nato vivo per ICSI, che costa circa 89 mila dollari (28). Un altro modello di analisi costo-efficacia ha messo a confronto i costi di una varicocelectomia con quelli di una ART. In generale, la varicocelectomia è più “cost-effective” della ART, ma, guardando nello specifico, si osserva che l’IUI (IntraUterine Insemination) ha un costo per gravidanza inferiore alla varicocelectomia quando gli spermatozoi mobili preoperatori (TMC) sono su valori compresi tra i 10 e i 20 milioni. In pazienti con TMC 10 milioni, la varicocelectomia è, comunque, più “cost-effective” della ART se il tasso di gravidanze supera la soglia del 45% (29). Ci sarebbero molte altre considerazioni da fare sull’analisi costo-efficacia di una o dell’altra tecnica e sarebbero soprattutto di carattere etico e bioetico. Se già questo tipo di analisi, in questo caso, ha il grosso limite di non analizzare quelle che possono essere le ripercussioni di carattere psicologico sulla coppia di un intervento di varicocelectomia o di IUI, IVF o ICSI, la domanda alla quale nessun articolo in letteratura ha risposto è: il costo di una gravidanza naturale, che potrebbe (non con pochi dubbi) essere ottenuta con maggiori probabilità con un intervento di varicocelectomia, potrà mai essere paragonato al costo di una gravidanza cosiddetta artificiale?
Conclusioni Ben chiare sono a oggi le indicazioni assolute al varicocele (4). Sebbene il mondo urologico abbia potuto arrestarsi a queste, esse non sono state altro che un punto di partenza per una serie di trial clinici, con lo scopo di approfondire meglio una patologia che vanta più di 3000 articoli all’attivo. Sembra anche chiaro che gli ultimi articoli, review e metaanalisi stiano puntando a un’estensione delle indicazioni, supportati dall’evidenza clinica sempre più forte. D’altro canto, molti articoli stanno anche approfondendo i numerosi aspetti legati alla fisiopatologia del varicocele e a tutte le concause che provocano infertilità, avendo come scopo quello di selezionare meglio i pazienti da sottoporre a varicocelectomia. Purtroppo, al di là del paziente affetto da infertilità, quello che oggi non è chiaro è chi sia il “giusto paziente” da sottoporre all’intervento di varicocelectomia. La direzione in cui andare è senza dubbio quella di scoprire quali saranno i pazienti maggiormente suscettibili di miglioramento dopo l’intervento e quali quelli la cui situazione clinica resterà sostanzialmente invariata. Ovviamente, in
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questo calderone, non possiamo affatto dimenticare la genetica il cui peso “nascosto” è più che rilevante. Non sapremo cosa ci fornirà la letteratura, ma, in un futuro non molto lontano, si potrà offrire una “tailored-therapy” al paziente affetto da varicocele.
Disclosures The manuscript does not report the results of an experimental investigation on human subjects. Financial Support: The Authors declare that they have received no sponsorship for this study and for the preparation of the article. Conflict of Interest: The authors have no proprietary interest with regard to this article.
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