Nr. 18, 6. Mai 1977, 102. Jg.

Küppers u. a.: Stimulationsverhalten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie

693

Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 693-696 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart

H. Küppers, E. Schnurr und B. Grabensee 1. Medizinische Universitätsklinik A, Düsseldorf (ehem. Direktor: Prof. Dr. F. Grosse-Brockhoff(

Um die Aussagefähigkeit eines Tests in der Vorfeiddiagnostik der Hypertonie zu erproben, wurden bei 20 Normalpersonen und 18 Hyper-

tonikern vor und nach Stimulation des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems die Reninaktivität, die Angiotensin-II-Konzentration und die Aldosteronkonzentration im Venenb lut bestimmt. Dabei ergab sich, daß eine Unterscheidung zwischen Norm alpersonen und Hypertonikern mit dem Stimulationsverhalten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems nicht möglich ist, daß der Blutdruck im Einzelfall keine Beziehung zu den im peripheren Venenbiut gemessenen Werten der Reninaktivität, der Angiotensin-Il-Konzentration und der Aldosteronkonzentration aufweist und daß die Stimulation des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems ohne Natriumbilanzierung als Suchtest für die Hypertonie keine Bedeutung hat. Die Ursache einer Hypertonie unter stationären Bedingungen zu klären, ist wegen des erheblichen diagnostischen und finanziellen Aufwandes nicht in jedem Fall möglich. Es ist daher dringend notwendig, eine aussagekräftige Vorfelddiagnostik zu entwickeln, die ambulant durchführbar ist. Dabei geht es besonders um die Abgrenzung von primärer und sekundärer Hypertonie. Die Bestimmung der Plasma-Renin-Aktivität hat sich dabei als nicht aussagekräftig erwiesen (2). Die Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wird von einigen Autoren als Test angegeben, mit dem zwischen primärer und sekundärer Hypertonie unterschieden werden kann (3, 6, 11). Das Ziel unserer Studie war es, festzustellen, welche Veränderungen bei der Plasma-Reninaktivität, der Plasma-Angiotensin-Il-Konzentration und der Plasma-Aldosteronkonzentration unter Stimulation bei Normalpersonen und Hypertonikern auftreten und ob daraus Rückschlüsse auf die Genses der Hypertonie möglich sind.

Patienten und Methoden Der Furosemid-Test wurde bei zehn Männern im Alter von 40,9 ± 7,1 Jahren unter Klinikbedingungen durchgeführt. Die Patienten wurden wegen Duodenaluizera in der Abheilungsphase behandelt, bekamen keine Medikamente, erhielten eine Schonkost, die nicht natrium-bilanziert war, waren normoton und boten nach eingehender Untersuchung keinen Anhalt für ein anderes Leiden. Bei weiteren zehn gesunden männlichen ambulanten Normalpersonen im mittleren Alter von 24,2 ± 1,9 Jahren wurde die Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit dem Diuretikum Bay g 2821** (8) ambulant durchgeführt. Diese Versuchspersonen erhielten ihre Nahrung vorwiegend aus der Mensa der Universität. *

mit Unterstützung des Ministers für Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein-Westfalen 5* Bay g 2821 = Muzolimine

The value of stimulation of the renin-angiotensin-aldosterone system as a screening test for hypertension Renin activity, angiotensin-Il concentration and venous aldosterone concentration were measured in 20 healthy subjects and 18 hypertensives before and after stimulation of the reninangiotensin-aldosterone system. The test did not distinguish between the two groups: in the individual case there was no relationship between reninactivity, angiotensin-Il concentration and aldosterone concentration in peripheral venous blood. Stimulation of the system without, sodium balance is not a reliable screening test for hypertension.

Die 18 hypertonen Patienten (3 Frauen, 15 Männer), die in unserer Klinik dem Furosemid-Test unterzogen wurden, waren zwischen 19 und 60 Jahren alt. Alle Patienten hatten eine längere Hypertonie-Anamnese. Unter stationärer Kontrolle lagen die Blutdruckwerte systolisch über 160 mm Hg oder diastolisch über 100 mm Hg. Antihypertensiva waren seit mindestens 14 Tagen nicht mehr genommen worden. Die weiblichen Personen nahmen keine Ovulationshemmer. Die Kost bestand aus einer NaCl-armen Diät. Wie sich später während der weiteren Diagnostik herausstellte, bestand bei zwei Patienten eine Nierenarterienstenose. Alle anderen litten an essentieller Hypertonie. Vor Beginn des Furosemid-Tests hatten die Patienten mindestens 2 Stunden lang geruht. Der Test wurde am liegenden Patienten ausgeführt. Dabei wurde aus einer Armvene die Blutprobe für die Renin-, Angiotensin-Il- und Aldosteronbestitnmung abgenommen und anschließend 40 mg Furosemid (Lasix®) intravenös verabreicht. Die zehn ambulanten Normalpersonen erhielten 40 mg Bay g 2821 oral. Nach 4 Stunden wurden erneut Blutproben entnommen. Die Trinkmenge war während des Tests nicht limitiert. Bei den ambulanten Normalpersonen wurde die Natriumausscheidung am Tage vor der Untersuchung und von Versuchsbeginn bis 8 Stunden nach Gabe des Diuretikums gemessen. Die Bestimmung der Plasma-Reninaktivität erfolgte mit einer käuflichen Testpackung (Schwarz/Mann, Orangeburg, N. Y.) radioimmunologisch. Die Plasma-Angiotensin-Il-Konzentration und die Plasma-Aldosteronkonzentration wurden ebenfalls radioimmunologisch bestimmt (3, 7).

Ergebnisse Die Untersuchungsergebnisse bei den Normalpersonen sind in den Tabellen 1 und 2 und den Abbildungen 1-3 wiedergegeben. Die beiden Gruppen unterscheiden sich nicht voneinander. Die Mittelwerte und Standardabweichungen sind für die Plasma-Reninaktivität vor dem Test 0,7 ± 0,4 ig/l h und nach dem Test 2,6 ± 3,6 h, für die Plasma-Angiotensin-Il-Konzentration vor dem Test 7,3 ± 5,8 ng/l und nach dem Test 23,6 ± 25,3 ng/l und für die Plasma-Aldosteronkonzentra-

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Aussagefähigkeit der Stimulation des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems als Suchtest auf Hypertonie*

Küppers u. a.: Stimulationsverhalten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie

Tab. 1. Plasma-Reninaktivität (PRA), Plasma-Angiotensin-Il-Konzentration (PA-lic) und Plasma-Aldosteronkonzentration (PAC) vor und 4 Stunden nach intravenöser Injektion von 40 mg Furosemid bei zehn normotonen Patienten unter Klinikbedingungen

person

PRA PA-lIC [.tg/l hi [ng/li

Tab. 2. Plasma-Reninaktivität (PRA), Plasma-Angiotensin-Il-Konzentration (PA-lIC) und Plasma-Aldosteronkonzentration (PAC) vor und 4 Stunden nach oraler Gabe von 40 mg Bay g 2821 bei zehn ambulanten Normalpersonen

Furosemidgabe

Versuchs-

PAC [ng/li

PRA [.ig/l h]

PA-TIC

[ng/li

PAC [ng/li

person

4 Stunden nach Bay g 2821

vor Gabe von Bay g 2821

4 Stunden nach

vor Furosemidgabe Versuchs-

Deutsche Medizinische Wochenschrift

PA-lIC PRA fttg/l h] [ng/li

PAC [ng/li

PRA

PA-lic

[ig/l hi

[ng/ii

PAC [ng/li

1.Eh.

0,2

3,0

75,1

1,5

12,3

103,4

1.Jo.

0,1

4,0

98,8

2,2

17,3

129,4

2. Gö.

1,3

10,5

295,5

1,2

9,5

122,9

2. Wi.

0,7

5,2

223,1

1,9

8,1

211,3

140,1

0,4

2,6

77,1

2,0

14,0

132,6

3.He.

0,4

3,1

1,2

6,0

151,9

4. Ru.

0,7

5,0

93,1

1,3

4,8

73,8

4. Fe.

0,9

5,0

125,6

2,7

12,5

103,5

S. Go.

0,2

3,3

158,6

0,1

4,8

89,0

5. Kl.

0,4

6,8

88,3

1,4

15,0

247,3

6. Ma.

1,0

3,9

89,9

3,4

15,5

133,3

6.Pi.

0,7

5,4

-

2,6

25,0

-

8,9

100,4

80,7

3. La.

7. Ku.

1,7

8,3

92,1

2,4

68,9

-

7. Sc.

0,4

0,5

9,8

8.Da.

0,7

5,3

74,1

0,7

28,1

-

8. Ka.

1,5

27,0

155,1

3,3

16,6

290,1

9. Ve.

0,8

9,8

259,7

0,7

96,0

-

9. Sh.

0,8

17,1

-

5,3

18,8

296,0

10. St.

0,9

5,7

308,1

0,8

14,8

529,9

10. Fi.

0,2

5,0

175,1

16,9

73,5

427,5

tion vor dem Test 146,1 ± 76,9 ng/l und nach dem Test 188,4 ± 134,3 ng/l. Bei den zehn Versuchspersonen, die mit Bay g 2821 belastet worden waren, betrug die Natriumausscheidung im Urin im Mittel 213 ± 57 mmol/24 h vor dem Versuch; in den 8 Stunden nach der Diuretikagabe wurden 234 ± 51 mmol Natrium im Urin ausgeschieden. Die Versuchspersonen 2, 3 und 7 dieser Gruppe (Tabelle 2), deren Plasma-Reninaktivität nur gering stimulierbar war, schieden in den 24 Stunden vor und in den 8

Stunden nach der Diuretikagabe folgende Mengen an Natrium aus: Versuchsperson

Na-Ausscheidung [mmol/24 h] nach vor Diuretikagabe

2. Wi.

245

190

3. He.

151

237

7. Sc.

203

230

16

4

10

8

7

II H

0---

Il

rio'

Li

III

II

_.. ii liii IP!" 'JJJJIJll1111! I

IPiiiI!!!Jh!flI1tiii

vor

IIIIII!!!!

4 h nach

Norma personen

H

fl h'

jr

2

o

II

/7 vor

Hypertoniker

4 h nach

Abb. 1. Plasma-Renin-Aktivität (PRA) vor und 4 Stunden nach Gabe von 40 mg Furosemid intravenös bzw. Bay g 2821 oral bei Normalpersonen und Hypertonikern. Die Markierungen an beiden Seiten der Darstellungen geben Mittelwerte und mittlere Standardabweichung der Plasma-Reninaktivität wieder.

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Nr. 18, 6. Mai 1977, 102. Jg.

Küppers u. a.: Stimulationsverhatten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie

695

96J

20

Abb. 2. Plasma-Angiotensin-II..Konzentration (PA-lIC) vor und 4 Stunden nach Gabe von 40 mg Furosemid intravenös bzw. Bay g 2821 oral bei Normalpersonen und Hypertonikern. Die Markierungen an beiden Seiten der Darstellungen geben Mittelwert und mittlere Standardabweichung der Angiotensin-Il-Konzentration im Plasma wieder.

_________0

111111111

10

o

4 h nach

vor

vor

Hypertoniker

Normalpersonen

Die Ergebnisse der Furosemid-Belastung bei Hypertonikern sind in Tabelle 3 und den Abbildungen 1-3 wiedergegeben. Mittelwerte und Standardabweichungen sind für die Plasma-Reninaktivität vor dem Test 2,0 ± 1,6 ig!l . h, nach dem Test 4,4 ± 3,1 tg!l . h, für die Plasma-Angiotensin-Il-Konzentration vor dem Test 6,5 ± 3,6 ng!!, nach dem Test 13,3 ± 8,9 ng!! und für die Plasma-Aldosteronkonzentration vor dem Test 303,9 ± 241,4 ng!!, nach dem Test 499,8 ± 428,8 ng!l. Wie aus den drei Tabellen ersicht!ich, ist die Mehrzahl aller Hypertoniker und Normalpersonen stimulierbar. In beiden Gruppen gibt es aber auch Personen, die nicht oder nur geringgradig stimulierbar sind. Außerdem reagieren in beiden Gruppen nicht al!e Personen mit den drei Meßgrößen gleichsinnig. Ein prinzipieller Unterschied zwischen beiden Gruppen in bezug auf die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Stimulierbarkeit besteht nicht.

Diskussion Die Bereiche, in denen die Werte der Reninaktivität, Angiotensin-lI- ünd Aldosteron-Konzentration im Plasma bei Normotonen und Hypertonikern während der Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems schwanken, überlappen sich weitgehend. Ein unterschiedliches gruppenspezifisches Verhalten läßt sich nicht feststellen. In beiden Gruppen gibt es eine Mehrzahl stimulierbarer und eine Minderzahl gering oder nicht stimulierbarer Personen. Hier befinden wir uns im Gegensatz zu Padfield und Mitarbeitern (6), die den Nichtanstieg der Reninaktivität nach Gabe von Furosemid als Zeichen einer Hypertonie ansehen. Ebenfalls scheint

Tab. 3. Plasma-Reninaktivität (PRA), Plasma-Angiotensin-Il-Konzentration (PA-TIC) und Plasma-Aldosteronkonzentration (PAC) vor und 4 Stunden nach intravenöser Injektion von 40 mg Furosemid bei 18 Hypertonikern vor Furosemidgabe Versuchs-

person

4 Stunde nach Furosemidgabe

PRA PA-TIC fttg/l . h] [ng/li

PRA

PA-TIC

[tg/l . h]

[ng/li

1. Po.

5,9

15,3

371,3

6,1

24,0

1031,8

2. Or.

3,0

4,0

223,3

6,3

6,8

259,1

3. Th.

3,3

4,9

161,8

7,7

17,8

356,2

PAC [ng/li

PAC [ng/I]

4. Fr.

2,1

7,3

1045,8

3,0

15,3

1956,9

5. La.

2,7

10,0

162,8

9,2

22,2

255,4

6. Mu.

1,3

7,5

660,0

1,2

4,7

423,5

7. Sr.

1,8

4,2

407,0

1,8

8,2

738,2

8. Ro.

0,7

5,5

112,2

5,9

18,5

474,3

9.Pa.

0,3

3,9

79,2

1,8

7,3

391,4

10. Si.

2,8

3,3

221,2

3,7

19,0

296,4

11.Co.

0,3

-

74,6

1,7

8,6

234,4

12. Ts.

0,3

4,1

64,3

2,1

8,8

125,2

13. Ki.

2,4

10,7

441,3

2,7

6,8

272,9

14. We.

-

12,2

282,7

-

39,1

809,4

15. Jä.

0,7

4,7

177,0

5,3

12,0

393,8

16. Gr.

0,3

3,3

408,6

0,7

3,8

381,2

17. Sw.

2,5

4,0

270,1

4,6

7,6

305,9

18. Rö.

3,9

4,9

307,5

11,7

8,6

290,3

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65

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Küppers u. a.: Stimulationsverhalten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie

Deutsche Medizinische Wochenschrift

105E[

o, C

Q-1000

oat

806

Q-

500

300

Abb. 3. Plasma-Aldosteronkonzentratin (PAC) vor und 4 Stunden nach Gabe von 40 mg Furosemid intravenös bzw. Bay g 2821 oral bei Normalpersonen und Hypertonikern. Die Markierungen an beiden Seiten der Darstellungen geben

100

50

vor

4 h nach

4 h nach

Normalpersonen

Hypertoniker

es uns nicht möglich, eine Gruppeneinteilung in »low«, »normal« und »high responder« (3) durchzuführen. Die

Natriumausscheidung bei den Versuchspersonen 2, 3 und 7 (Tabelle 2), bei denen nur geringe Reninanstiege gemessen wurden, ist hoch. Das Renin-AngiotensinAldosteron-System dieser normotonen Versuchspersonen verhält sich wie bei einer »bw renin hypertension«. Nicht in allen Fällen konnten wir ein gleichsinniges Verhalten von Reninaktivität, Angiotensin-Il- und Aldosteron-Konzentration im Plasma feststellen. Da die Reninaktivität nicht nur von der Reninmenge, sondern auch vom Reninsubstrat bestimmt wird (9), ist nicht sicher zu beurteilen, inwieweit Phasenverschiebungen im zeitlichen Reaktionsablauf miterfaßt werden. Andererseits wird die Angiotensin-Il-Wirkung auf die Aldosteronsynthese durch Natrium und Kalium modifiziert (5, 10). Inwieweit derartige Elektrolytverschiebungen hier eine Rolle gespielt haben, läßt sich nicht ausmachen. Weiterhin wird aus den vorgelegten Zahlen klar, daß vom bestehenden Blutdruck her kein Rückschluß auf die Werte der Reninaktivität, Angiotensin-Il- und Aldosteron-Konzentration im Plasma möglich ist. Vielmehr scheint die Stimulierbarkeit des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems von der Natriumzufuhr an den Tagen vor dem Test abhängig zu sein. Kaplan und Mitarbeiter (3) konnten deshalb nur die Tests bei denjenigen Versuchspersonen berücksichtigen, deren Natriumausscheidung 24 Stunden vor dem Test zwischen 80 und 220 mmol/24 h lag. Für die Durchführung und Beurteilung des Tests ist die Kenntnis der Natriumbilanz unumgäng-

Mittelwert und mittlere Standardabweichung der Aldosteronkonzentration im Plasma wieder.

lich. Das spricht für die Meinung von Gavras und Mitarbeitern (1), daß es von der Natriumbilanz abhängt, in welchem Maße das Renin-Angiotensin-AldosteronSystem an der Erhaltung des Blutdruckes beteiligt ist.

Der Aufwand einer Natriumbilanzierung läßt die Furosemid-Belastung als Suchtest problematisch erscheinen. Literatur Gavras, H., A. Ribeiro, I. Cavras, H. R. Brunner: Reciprocal relation between renin dependency and sodium dependency in essential hypertension. New EngI. J. Med. 295 (1976), 1278. Jose, H., N. M. Kaplan: Plasma renin activity in the diagnosis of primary aldosteronism. Arch. intern. Med. 123 (1969), 141. Kaplan, N. M., D. C. Kem, B. Holland, N. J. Kramer, J. Higgins, C. Gomez-Sanchez: The intravenous furosemide test: a simple way to evaluate renin responsiveness. Ann. intern. Med. 84 (1976), 639. Küppers, H., K. Wiesen, E. Schnurr: Determination of plasma angiotensin-Il concentration. Reliability of a practicable method for clinical purposes. R. A. A-system during furosemide administration. Clin. chim. Acta 71 (1976), 469. (S) Müller, J.: Regulation of Aldosterone Biosynthesis (Springer: BerlinHeidelbergNew York 1971).

(6)

Padfleld, P. L., M. E. M. Allison,

J. J. Brown, A. F. Lever, R. G. Luke, C. C. Robertson, J. I. S. Robertson, M. Tree: Effect of intravenous furosemide on plasma renin concentration. Suppression of response in hypertension. Clin. Sei. 49 (1975), 353. (7) Schnurr, E., E. Schröder: Eine vereinfachte Methode zur Bestimmung des Urin-Aldosterons. Med. Welt )Stuttg.) 24 N. F. (1973), 689. (8) Schnurr, E., H. Küppers, K. Wiesen, B. Grabensee: Der Einfluß von Bay g 2821 auf das Renin-Angiotensin-IlAldosteron-System beim Gesunden. Pharmakotherapie, im Druck. (9) Schröder, E.: Klinische Untersuchungen zur Regulation der ReninSekretion. Mit einem Beitrag zur Renin-Reninsubstiatkinetik. Habilitationsschrift, Düsseldorf 1969. (10) Seif, J. F.: Systemanalyse der Aldosteronsekretion (Thieme: Stuttgart 1971). (11) Wallach, L., 1. Nyarai, K. G. Dawson: Stimulated refill: a screening test for hypertension. Ann. intern. Med. 82 (1975), 27.

Dr. H. Küppers, Privatdozent Dr. E. Schnurr, Privatdozent Dr. B. Grabensee 1. Medizinische Universitätsklinik A 4000 Düsseldorf 1, Moorenstr. S

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