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Adenokarzinome der Lunge – die neue Klassifikation
DOI 10.1055/s-0033-1350878 Zentralbl Chir 2013; 138: S16–S24
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Verlag und Copyright: © 2013 by Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14 70469 Stuttgart ISSN 0044‑409X Nachdruck nur mit Genehmigung des Verlags
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Adenokarzinome der Lunge – die neue Klassifikation
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The New Classification of Lung Adenocarcinoma
Autor
I. Petersen
Institut
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Jena Deutschland
Schlüsselwörter " Thoraxchirurgie l " Tumorwachstum l " interdisziplinär l
Zusammenfassung
Abstract
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Die neue, interdisziplinäre IASLC/ATS/ERS-Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge hat seit ihrer Publikation im Jahr 2011 eine große Beachtung gefunden. Sie teilt die Adenokarzinome in präinvasive, minimalinvasive und invasive Subtypen ein. Dabei haben die präinvasiven Läsionen atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH) und Adenocarcinoma in situ (AIS) zusammen mit dem minimal invasivem Adenokarzinom (MIA) im Falle einer vollständigen Resektion eine exzellente Prognose (100 % Überleben). Zugleich wurde durch die Bestimmung des prädominanten histologischen Subtyps ein reproduzierbares Tumorgrading etabliert, das mittlerweile in mehreren Nachfolgearbeiten bestätigt werden konnte. Der sogenannte Mischtyp, der früher ca. 80% aller Adenokarzinome ausmachte, wurde dadurch eliminiert. Gleichzeitig wurde die Bezeichnung des bronchioloalveolären Adenokarzinoms bzw. des bronchioloalveolären Wachstums aufgegeben. Hinter diesem Begriff verbargen sich verschiedene Entitäten, die nun eindeutig definiert und den In-situ-Läsionen AAH und AIS bzw. den Non-insitu-/invasiven Subtypen MIA, lepidisch prädominantes Adenokarzinom (LPA) und invasiv-muzinöses Adenokarzinom (IMA) zugeordnet wurden. Die Klassifikation trägt der Tatsache Rechnung, dass ein Großteil der Adenokarzinome an Biopsien und Zytologien diagnostiziert werden. Sie enthält Empfehlungen für eine gewebesparende molekulare Analyse. Darüber hinaus ergeben sich aus der differenzierten morphologischen Analyse Hinweise auf molekulare Veränderungen einschließlich therapierelevanter Mutationen, die zielgerichtet analysiert werden können. In diesem Artikel werden wesentliche Daten der Klassifikation, die Bestandteil der nächsten WHO Klassifikation der Lungentumoren sein wird, und nachfolgender Publikationen dargestellt.
The new, interdiciplinary IASLC/ATS/ERS classification of lung adenocarcinoma has achieved a considerable impact since its publication in the year 2011. It separates tumours into preinvasive, minimally invasive and invasive subtypes. The preinvasive lesions atypical, adenomatous hyperplasia (AAH) and adenocarcinoma in situ (AIS) together with the minimally invasive adenocarcinoma (MIA), have an excellent prognosis after complete resection with 100 % survival. It enables a reproducible tumour grading by the determination of the predominant histological growth pattern which could be confirmed in several followup studies. Thereby the mixed subtype was eliminated which formerly represented about 80% of all adenocarcinomas. Similarly, the terms bronchioloalveolar adenocarcinoma and bronchioloalveolar tumour growth were eliminated because they represented several distinct entities, specifically the in-situ lesions AAH and ACIS as well as the non-in-situ/invasive tumours like minimally invasive adenocarcinoma, lepidic predominant adenocarcinoma (LPA) and invasive mucinous adenocarcinoma (IMA). Although the classification is based on data from tumour resections it accommodates the fact that most tumours are diagnosed on biopsies and cytological specimens and includes recommendations for an efficient workup to preserve tissue for molecular testing. Furthermore, the morphological analysis may provide hints for molecular changes including mutations with therapeutic relevance that may enable targeted molecular diagnostics. This review presents essentials facts of the new classification that will be part of the next WHO classification of lung tumors and its follow-up publications.
Key words " thoracic surgery l " tumour growth l " interdisciplinary l
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1350878 Zentralbl Chir 2013; 138: 16–24 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044‑409X Korrespondenzadresse Prof. Dr. Iver Petersen Institut für Pathologie Universitätsklinikum Jena Ziegelmühlenweg 1 07743 Jena Deutschland Tel.: 0 36 41/93 31 20 Fax: 0 36 41/93 31 11 [email protected]
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Die neue IASLC/ATS/ERS-Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge [1] hat seit seiner Publikation im Jahre 2011 eine große Beachtung gefunden. Dies lässt sich an der hohen Zitationsrate dieser Arbeit ablesen, nach „Google Scholar“ wurde sie bereits 742mal referenziert (Stand 15. 8. 2013, siehe „scholar.google.de“, 1. Treffer bei Suchparameter: „Travis WD, Petersen I“). Die Beachtung und Akzeptanz ist wesentlich der Tatsache geschuldet, dass die Klassifikation von vornherein interdisziplinär angelegt war und viele Kollegen daran mitgewirkt hatten. Auch waren mit der International Agency for the Study of Lung Cancer (IASLC), der American Thoracic Society (ATS) und der European Respiratory Society (ERS) 3 wichtige Organisationen, die sich mit dem Lungenkarzinom beschäftigen, an der Ausarbeitung beteiligt, wobei der IASLC eine Vorreiterrolle gebührt. Dem Pathologie-Komittee der IASLC unter Federführung des Erstautors William D. Travis kam die organisatorische Leitungsfunktion zu. Doch wurden die wesentlichen Ergebnisse mit klinischen Kollegen (Pneumologen, Thoraxchirurgen, Radiologen, Strahlentherapeuten etc.) wie auch Naturwissenschaftlern, die in den letzten Jahren wesentliche Erkenntnisse auf den Gebieten der Genetik und Zellbiologie generiert hatten, diskutiert und in dieser Konsensus-Publikation zusammengetragen. Sie enthielt neben der " Tab. 1) aktuelle Ergebnisse und eigentlichen Klassifikation (l Empfehlungen zu anderen Themengebieten des Adenokarzinoms der Lunge, was zusätzlich zur hohen Zitationsfrequenz beigetragen hat [1]. Die Wertschätzung der Klassifikation und die Vorreiterrolle der Pathologie mag sich auch in der Tatsache widerspiegeln, dass gleich 2 Pathologen (William D. Travis und Keith Kerr), die an der Erarbeitung beteiligt waren, kürzlich in den Vorstand der IASLC (board of directors) gewählt wurden. In Deutschland wurde die Klassifikation erstmals auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie im Frühjahr 2010 vorgestellt [2] und bei dem Herbsttreffen der Arbeitsgemeinschaft für Pneumopathologie in Jena diskutiert. Es wurde nicht nur das Fachkollegium, sondern auch die deutsche Ärzteschaft insgesamt frühzeitig über die neue Klassifikation informiert [3]. Dank dieses Informationsaustauschs konnten wesentliche Nachfolgearbeiten in Deutschland zu der Klassifikation erstellt werden und hier kommt insbesondere den Heidelberger Kollegen ein besonderes Verdienst zu [4–7]. Speziell konnte im Rahmen der Herbsttagung der AG Pneumopathologie im Jahr 2011 in Heidelberg nicht nur die Reproduzierbarkeit der Klassifikation innerhalb der deutschen Pneumopathologen bestätigt werden [5], sondern durch die Teilnahme von Nichtpathologen an dieser und weiteren Tagungen in Heidelberg und anderenorts auch die Verbreitung der Klassifikation vorangebracht werden [7]. Vielleicht hat die Klassifikation auch deshalb so große Akzeptanz erlangt, weil sie das Adenokarzinom nicht primär nach molekularen Charakteristika einteilt. Sie ist eine der wenigen Übersichtsarbeiten zu dem Thema, die ohne das mittlerweile fast obligate Tortendiagramm der molekularen Veränderungen publiziert wurde. Diese Darstellung suggeriert, dass letztlich alle Adenokarzinome durch einzelne genetische Mutationen, sogenannte Driver-Mutationen, gekennzeichnet sind. Diese Darstellung ist aus Sicht des Verfassers insofern problematisch, da damit häufig der Eindruck erweckt wird, dass man nur die jeweiligen Mutationen mittels einer umfangreichen molekularen Testung bestimmen und zielgerichtet zu attackieren braucht, um eine Heilung des Lungenkarzinoms zu erreichen. Auch wenn durch die mole-
Tab. 1 IASLC/ATS/ERS-Klassifikation des Adenokarzinoms. präinvasive Läsionen " atypische adenomatöse Hyperplasie " Adenocarcinoma in situ (≤ 3 cm, früheres BAC) " nicht muzinös " muzinös " gemischt muzinös/nicht muzinös minimalinvasives Adenokarzinom " (≤ 3 cm lepidisch prädominantes ADC mit ≤ 5 mm Invasion) " nicht muzinös " muzinös " gemischt muzinös/nicht muzinös invasives Adenokarzinom " lepidisch prädominant (früher: nicht muzinöses BAC) " azinär prädominant " papillär prädominant " mikropapillär prädominant " solid prädominant Varianten invasiver Adenokarzinome " invasiv muzinös ADC (früher: muzinöses BAC) " kolloidal " fetal (niedrig und hoch maligne) " enterisch Abkürzungen: ADC = Adenokarzinom; BAC = bronchioloalveoläres Karzinom
kulare Testung und die zielgerichtete Therapie zweifellos große Fortschritte beim Lungenkarzinom erzielt wurden, hat dieser Ansatz das klinische Problem noch lange nicht gelöst. Auch ist zu hinterfragen, ob die derzeitigen molekularen Zielstrukturen, es handelt sich dabei vorrangig um Rezeptortyrosinkinasen, wirklich die entscheidenden Spieler in der Biologie des Lungenkarzinoms darstellen. Demgegenüber basiert die IASLC/ATS/ERS-Klassifikation primär auf der klassischen histomorphologischen Charakterisierung. Gleichzeitig versucht sie, die molekularen Erkenntnisse mit den häufig schon altbekannten morphologischen Kriterien in Einklang zu bringen und bietet Hilfestellungen, wie man sich auf Basis einer subtilen morphologischen Einteilung der molekularen Klassifikation des Adenokarzinoms nähern kann. In dieser Übersichtsarbeit werden die entscheidenden und teilweise kritischen Punkte der Klassifikation sowie mögliche klinische Implikationen beleuchtet.
Vorläufer- und präinvasive Läsionen !
Wesentlich für den Erfolg war und ist vor allem der Inhalt und die Struktur der Klassifikation, die offenbar viele Kollegen, die mit dem Adenokarzinom der Lunge beschäftigt sind, überzeugt hat. Sie besticht durch eine einfache Systematik, welche die Adenokarzinome der Lunge und seine Vorläuferläsionen zunächst in nur 3 Rubriken einteilt, nämlich präinvasive/nicht invasive, mini" Tab. 1). Insofern kommt malinvasive und invasive Läsionen (l dem Begriff der Invasivität (s. u.) eine große Bedeutung zu. Unter dem Begriff der präinvasiven Läsionen des Adenokarzinoms werden die atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH) und das " Tab. 1, Abb. 1). Die Adenocarcinoma in situ (AIS) aufgeführt (l AAH ist eine altbekannte Vorläuferläsion des Adenokarzinoms. Sie wird gelegentlich in primär nichtneoplastischen Lungenresektaten identifiziert, vor allem wird sie jedoch als zusätzlicher Befund in dem nicht karzinomatösen Lungengewebe von Tumorresektaten beobachtet. Diese Koinzidenz hat wesentlich dazu
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Die neue Klassifikation – eine (Erfolgs-)Geschichte
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Abb. 1 Adenoide Läsionen der Lunge mit lepidischem Wachstum.
beigetragen, sie als präinvasive Vorläuferläsion des Adenokarzinoms aufzufassen. Die morphologische Abgrenzung einer AAH gegenüber einem kleinen Adenocarcinoma in situ kann schwierig sein. Es handelt sich bei dem AIS um das ehemalige „reine“ bronchioloalveoläre Adenokarzinom vom nichtmuzinösen oder muzinösen Subtyp, dem neben der fehlenden Invasivität auch eine Größenbeschränkung (3 cm) auferlegt wurde. Wie wir kürzlich an einer kleinen Fallserie zeigen konnten, besteht bisweilen die Koinzidenz zwischen einer diffusen idiopathischen pulmonalen neuroendokrinen Zellhyperplasie (DIPNECH) und eines Adenokarzinoms der Lunge [8]. So ließen sich insbesondere Fälle nachweisen, bei denen die DIPNECH innerhalb des Adenokarzinoms auftrat und morphologische Übergänge zwi" Abb. 4 a), sodass schen beiden Zellproliferationen vorlagen (l sich die Möglichkeit ergibt, dass die DIPNECH eine weitere Vorläuferläsion des Adenokarzinoms darstellt [9]. Diese Adenokarzinome hatten eine hohe bis maximal mäßige Differenzierung und langfristige Verläufe. Es handelt sich zwar insgesamt um seltene, aber möglicherweise sehr charakteristische, verhältnismäßig indolente Formen eines Adenokarzinoms, die diesen Zusammenhang aufweisen [8, 10].
Lepidische Läsionen !
Der Begriff „lepidisch“ wurde neu in die Klassifikation eingeführt, er existiert in der Pathologie aber bereits seit dem Jahr 1902 [11]. „Rein“ lepidisch wachsende Läsionen sind die AAH " Abb. 1). Ihre Beschreibung definiert den Begriff leund das AIS (l pidisch. Positivkriterium ist ein nicht invasives, „In-situ“-Wachstum neoplastischer Zellen entlang präexistenter alveolärer Strukturen (= lepidisches Wachstum). Negativkriterien sind eine fehlende Invasion in Stroma, Gefäße oder Pleura, ein fehlendes papilläres oder mikropapilläres Wachstum und fehlende intraalveoläre Tumorzellen. Das bedeutet im Wesentlichen, dass nur ein 1-schichtiges Wachstum des neoplastischen Epithels entlang der Wände der Alveolen und Bronchiolen bei rein lepidischen Läsionen vorliegen darf. Davon abzugrenzen ist das sogenannte „prädominant“ lepidische Wachstum. Es ist ebenfalls durch das obige Positivkriterium gekennzeichnet, aber nicht die Negativkriterien. Das heißt, die Tumorzellen können mehrreihig bzw. mehrschichtig angeordnet sein und auch das Ablösen atypischer Zellen in den Alveolarraum " Abb. 2 a und b). Die entsprechenden Läsionen sind ist möglich (l das minimalinvasive Adenokarzinom (MIA), das lepidisch prädo" Abb. 2 a und b) – der einzige Tuminante Adenokarzinom (LPA, l Petersen I. Adenokarzinome der Lunge …
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mor, der den Begriff lepidisch im Namen trägt – und das invasiv" Abb. 4 b und c). Sie werden muzinöse Adenokarzinom (IMA, l " Tab. 1, Abb. 1). alle zu den invasiven Läsionen gerechnet (l Der Begriff „lepidisch“ ersetzt in der neuen Klassifikation den Terminus „bronchioloalveolär“, der bewusst eliminiert wurde, da er mit unterschiedlichen Entitäten und Wuchsformen assoziiert wurde und daher für Verwirrung gesorgt hatte. So wurde er beispielsweise mit Möglichkeit eines Tumors zur bronchiogenen Aussaat, d. h. der Verschleppung über die Atemwege, verknüpft. Dabei kann es zur Ausbildung multipler, „nicht invasiver“ Tumorknoten in der Lunge kommen. Ein weiterer Begriff, der nicht reaktiviert wurde, ist der des Alveolarzellkarzinoms. Er bezeichnet eigentlich passend die Lokalisation und den wahrscheinlichen Entstehungsort der „lepidischen Tumoren“, nämlich die Alveolen und das alveoläre Deckepithel. Zum Verständnis der Klassifikation ist es ist wichtig, sich über die Vielfalt der lepidischen Läsionen im Klaren zu sein und auf welche Weise, die „reinen“ und „prädominanten“ Formen mit den Attributen präinvasiv und in" Abb. 1). vasiv bzw. in situ und non in situ verknüpft sind (l
Invasivität !
Unter dem Begriff „Invasion“ versteht man klassischerweise die Infiltration von Gewebsstrukturen wie beispielsweise Gefäße, Pleura oder Lymphknoten. Diese Parameter sind in der Regel unstrittig, ihre Bewertung geht ein in das Tumorstaging, d. h. das T-, N-, M-, V-, L- oder PL-Stadium. Bisweilen schwierig kann jedoch der Nachweis einer Infiltration in das Tumorstroma sein. Auch die Tatsache, dass nach der neuen Klassifikation histologische Subtypen per definitionem mit Invasivität verknüpft wurden, eröffnet einen gewissen Interpretationsspielraum. So ist zu konstatieren, dass selbst ausgewiesene Spezialisten in der Lungentumorpathologie divergente Auffassungen vertreten [12]. Hieraus könnte sich ein gewisses Problem für eine einheitliche Klassifikation ergeben. Gilt es doch für den Pathologen (und Radiologen), sich nicht nur auf das Vorliegen der Invasivität festzulegen, sondern auch deren Ausmaß zu bewerten. Das betrifft beispielsweise das minimalinvasive Adenokarzinom, ein Tumor mit einem maximal 5 mm großen Invasionsanteil, der mit einer exzellenten Prognose assoziiert ist. Die gute Nachricht ist, dass die Interpretation offenbar nicht willkürlich ist, sondern 2 unterschiedliche „Denkschulen“ existieren, sodass durch Fortbildungen und Ringversuche hier vermutlich eine Angleichung zu erzielen ist [12]. Eine Hilfestellung bei der Festlegung auf einen invasiven Subtyp mag die Abgrenzung des Non-in-situ-Wachstums " Abb. 1). vom In-situ-Wachstum sein (s. o. und l
Histologische Subtypen !
Bis auf die Gruppe der „rein“ lepidischen Läsionen sind alle his" Tab. 1) tologischen Wachstumsformen des Adenokarzinoms (l mit einem invasiven Wachstum assoziiert. Das bedeutet im Umkehrschluss, dass es letztlich eine untergeordnete Rolle spielt, ob der Pathologe im Bioptat (oder Resektat) ein invasives Wachstum in Form einer Gewebsinfiltration nachweist oder nicht. (Gleichwohl sollte eine solche Invasion im Befund natürlich dezidiert ausgewiesen werden.) Falls der Tumor eine der charakteristischen histologischen Baumuster eines Adenokarzinoms der Lunge aufweist, speziell azinär, papillär, mikropapillär oder solide " Abb. 2 c–h), und die Abstammung des Tumors aus der wächst (l
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Lunge unzweifelhaft ist, kann bzw. muss es als invasives Adenokarzinom klassifiziert werden. Gleiches gilt für lepidisch wachsende Tumoren mit einem Non-in-situ-Wachstum, d. h. LPA, MIA " Abb. 1). und IMA (l Daraus wird deutlich, dass bei den einzelnen Subtypen „Invasivität“ nicht notwendigerweise das Gleiche bedeutet. Während beim azinären, papillären, mikropapillären und soliden Subtyp in aller Regel eine Gewebsinvasion vorliegt (auch wenn die am Bioptat nicht immer nachweisbar ist), kann es sich beim prädominant lepidischen Subtyp lediglich um ein Non-in-situ-Wachstum handeln im Sinne einer Abschilferung von Tumorzellen in " Abb. 2 a und b). Formal ist so ein Wachstum den Luftraum (l nach der neuen Klassifikation als „Invasion“ zu bewerten. Die Abschilferung der Tumorzellen in den Luftraum und deren Verschleppung über die Atemwege ist die Voraussetzung für eine aerogene Aussaat. Diese Tumoren haben zwar die Fähigkeit zur Ausbildung pulmonaler Metastasen, jedoch fehlt ihnen häufig
die Fähigkeit zur lymphogenen oder hämatogenen Metastasierung. Die betrifft vorrangig das lepidisch prädominante Adenokarzinom und das invasiv-muzinöse Adenokarzinom. Es sei darauf hingewiesen, dass eine bronchiogene Disseminierung auch bei nicht lepidischen Adenokarzinomen und prinzipiell auch bei Nichtadenokarzinomen der Lunge vorkommen kann. Dies wird insbesondere aus dem Wuchsbild des mikropa" Abb. 2 und 3) verständlich [13]. Liegt dieses pillären Subtyps (l Wuchsbild als prädominanter Subtyp vor, besteht in der Regel nicht nur eine Absonderung von Tumorzellen in den Alveolarraum, sondern auch ein gewebeinvasives Wachstum mit lymphogener und hämatogener Metastasierung. Die Mehrheit der Adenokarzinome sind mischdifferenziert, d. h. sie können gleichzeitig papillär, azinär, mikropapillär, solide oder lepidisch differenziert sein. Auch wenn die nicht lepidischen Differenzierungsrichtungen nur zweit- oder drittrangig sind, muss gleichwohl von einer gewebsinvasiven Tumorkomponente und
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Abb. 2 a bis h Histologische Wachstumsmuster und morphologische Heterogenität des Adenokarzinoms der Lunge. a, b Lepidisch prädominantes Adenokarzinom mit teils mehrreihiger Auskleidung der Alveolarwand und Abschilferung von Tumorzellen in den Alveolarraum im Sinne eines Non-in-situ-/ invasiven Wachstums. c Azinär prädominantes Adenokarzinom. d Papillär prädominantes Wachstum. e, f Mikropapillär prädominantes Adenokarzinom mit Übergang in ein solides Adenokarzinom (f). g Adenokarzinom mit kribriformem Wachstum. Es wird formal dem azinären Subtyp zugerechnet, jedoch können sich auch Übergänge zu einem soliden Wachstum ergeben. h Solid wachsendes Adenokarzinom mit intrazytoplasmatischer Schleimansammlung (PAS-Färbung) in einzelnen Tumorzellen. Die starke Variabilität der Kerngrößen wie auch die Mitose mit asymmetrischer Aufteilung der Chromosomen (siehe Mitose neben der Schleimvakuole am oberen Bildrand) sind Hinweiszeichen auf eine High-Grade-Neoplasie im Sinne eines G3Karzinoms.
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rauf hingewiesen, dass sich bei der Betrachtung der einzelnen Nachfolgearbeiten durchaus Unterschiede ergaben. Ursprünglich wurde dem lepidisch prädominanten Adenokarzinom ein Grad 1 zugewiesen, dem azinär und papillär prädominanten Adenokarzinom ein Grad 2 sowie den prädominant soliden und mikropapillären Karzinomen ein Grad 3. In den Nachfolgearbeiten konnte die verhältnismäßig gute Prognose des lepidisch prädominanten Adenokarzinoms wie auch die schlechte Prognose des soliden Subtyps bestätigt werden. Abweichungen in der Reihenfolge gab es jedoch bei den azinären, papillären und mikropapillären Subtypen, wobei sich abzeichnete, dass der azinäre Typ eine bessere Prognose aufwies als die beiden anderen Subtypen [4, 21, 23]. Dies scheint insbesondere für Tumoren in einem fortgeschrittenen Tumorstadium zu gelten. Auch mag die bisweilen schwierige Abgrenzung des papillären Typs vom mikropapillären für die beobachteten Diskrepanzen mitverant" Abb. 3). wortlich sein (l Abb. 3 Schematische Darstellung des unterschiedlichen Wachstums von papillären und mikropapillären Adenokarzinomen (nach Myoshi et al. 2003 [13]. Papilläre Karzinome haben im Gegensatz zu mikropapillären Karzinomen eine echte Papille mit einem gefäßführenden Stroma (Gefäß symbolisiert durch gestrichelte Linie bzw. zentralen Punkt).
damit der Gefahr einer nicht bronchiogenen Metastasierung ausgegangen werden. Insofern ist es wichtig, dass der Pathologe in seinen Befunden nicht nur den prädominanten Subtyp ausweist, sondern, falls vorhanden, auch die anderen Wachstumsformen benennt und quantifiziert [1]. Gerade die nicht lepidischen Subtypen sind zu beachten, da sie präferenziell mit einer Gewebsinvasion und einer lymphogenen und hämatogenen Aussaat assoziiert sind. Die Klassifikation umfasst weitere histologische Subtypen " Tab. 1), auf die nur zum Teil eingegangen werden kann (s. u.). (l Gleichzeitig wurden einzelne Subtypen eliminiert, speziell das klarzellige und das siegelringzellige Adenokarzinom, da man annahm, dass es sich lediglich um eine Wachstumsform, jedoch keinen eigenen Subtyp handele. Das mag für die siegelringzellige Variante verfrüht gewesen zu sein, da mittlerweile gezeigt werden konnte, dass ALK-positive Adenokarzinome häufig diesen zytologischen Zelltyp aufweisen [14, 15], was exemplarisch in " Abb. 4 e und f gezeigt ist. l
Invasiv-muzinöses Adenokarzinom !
Abweichungen beim Grading und dem Überleben ergaben sich ebenfalls bei der Bewertung des invasiv-muzinösen Adenokarzinoms, dem ehemaligen bronchioloalveolären Adenokarzinom " Abb. 4 b bis d). Es wurde in initialen vom muzinösen Subtyp (l Arbeiten mit einer verhältnismäßig schlechten Prognose mit einem nur ca. 51 %igen 5-Jahres-Überleben assoziiert [17] bzw. einem G3-Status und 76%igem 5-Jahres-Überleben bei Adenokarzinomen des Stadiums I [18]. Diese Beobachtungen waren diskrepant zu den Daten beim nichtmuzinösen bronchioloalveolären Karzinom, dem jetzigen lepidisch prädominanten Adenokarzinom, und hatten dazu beigetragen, diesen Tumor mit einer anderen Terminologie und speziell dem Attribut „invasiv“ zu versehen [1]. Spätere Arbeiten zeigten jedoch, dass dieser Tumortyp mit einer signifikant besseren Prognose gegenüber den anderen Subtypen assoziiert war, speziell einem mittleren Überleben von 88,7 Monaten [4] bzw. einem 88,8 %igen 5-Jahres-Überleben [25]. Es ist insofern zu hinterfragen, ob das Attribut „invasiv“ bei der Bezeichnung dieser Entität im Sinne eines gewebeinvasiven Wachstums gerechtfertigt ist. Aus Sicht dieses Autors ist das nicht der Fall, da der Tumor wie das lepidische Adenokarzinom vom nichtmuzinösen Subtyp häufig nur eine bronchiogene Aussaat aufweist. Das Attribut „invasiv“ im Sinne des oben definierten Non-in-situ-Wachstums ist jedoch zweifellos zulässig.
Tumorgrading !
Zytologisches Tumorgrading
Die nichtinvasiven Läsionen AAH und AIS zeigten ein Überleben in 100% der Fälle, ihnen wird kein Malignitätsgrad zugeordnet. Bei den invasiven Tumoren ist der prädominante histologische Subtyp mit der Malignität des Adenokarzinoms assoziiert und korreliert mit der Gefahr der Entstehung eines Tumorrezidivs und dem Überleben. Diese Beobachtung wurde erstmals von Sica et al. im Jahr 2010 an Adenokarzinomen im Stadium I beschrieben [16] und konnte zwischenzeitlich in mehreren Nachfolgearbeiten bestätigt werden [4, 8, 17–25]. Die Arbeit von Sica et al. enthielt eine schöne Zeichnung, in der die unterschiedlichen Wachstumstypen schematisch dargestellt und dem Tumorgrad zugeteilt wurden [16]. Diese Zeichnung wurde in Analogie zum Prostatakarzinom auch als „Gleason-Grading“ des Adenokarzinoms der Lunge bezeichnet. Es sei jedoch da-
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In der Publikation der neuen IASLC/ATS/ERS-Klassifikation wurde das Manko früherer Klassifikationen thematisiert, dass die Typisierung der Tumoren zwar auf Resektaten beruht, in der klinischen Praxis die Mehrheit der Tumoren jedoch an einer Biopsie und häufig nur an einer Zytologie diagnostiziert werden. In den letzten Jahren hat es Fortschritte bei der Klassifikation anhand zytologischer Kriterien gegeben. So hatte unsere Arbeitsgruppe im Jahr 2009 eine Kernklassifikation des Lungenkarzinoms veröffentlicht, die prognostisch relevant ist und für ein Malignitätsgrading verwandt werden kann [26]. Sie basierte im Wesentlichen auf der Charakterisierung der Variabilität der Größe von Tumorzellkernen und Mitosen wie auch dem Nachweis atypischer, speziell tripolarer Mitosen. Letztere waren mit einem nahe-triploiden DNA/Chromosomengehalt der Tumoren assoziiert [27],
Tab. 2 Biomarker beim Adenokarzinom der Lunge. Biomarker diagnostische Marker Histo- und Zytomorphologie TTF1 Zytokeratin 7 CK20 Napsin A p63, CK5/6 EGFR prognostische Marker Histo- und Zytomorphologie Ki67 TTF1 EGFR-Mutation prädiktive Marker Histo- und Zytomorphologie
EGFR-Mutationen (Exon 19, Exon 21) EML4-ALK EGFR (Exon 20), KRAS-Mutation, cMET-Amplifikation
Relevanz typische ADC-Wachstumsmuster, intrazytoplasmatische Schleimbildung positiv in Alveolarepithelien und vielen ADC, Ausnahme: IMA i. d. R. positiv beim ADC, jedoch unspezifisch (SCC auch häufig pos.) i. d. R. negativ beim Adenokarzinom der Lunge, Ausnahme: IMA (50% pos.) positiv bei ADC der Lunge (Cave: ebenfalls pos. in Nierenzellkarzinomen) plattenepitheliale Liniendifferenzierung, Abgrenzung zum ADC Mutation spricht für das Vorliegen eines ADC Grading über prädominanten histologischen Subtyp, nukleäres Tumorgrading Proliferationsaktivität schlechtere Prognose von TTF1-negativen ADC, Ausnahme: IMA bessere Prognose mögliche Strahlensensitivität von prädominant soliden ADC gehäuft KRAS-Mutation beim invasiv-muzinösen ADC (~ 75%) Siegelringzell-Morphologie von ALK-positiven ADC Behandlung mit EGFR‑TKI (Gefitinib, Erlotinib) Behandlung mit ALK-Inhibitor (Crizotinib) Therapieresistenz gegenüber EGFR‑TKI
Abkürzungen: ADC: Adenokarzinom; IMA: invasiv-muzinöses ADC; TKI: Tyrosinkinaseinhibitor; i. d. R.: in der Regel
der auch bei Karzinomen außerhalb der Lunge eine prognostische Relevanz zu haben scheint [28]. Eine starke Variabilität der Kern- und Mitosegrößen ist prognostisch ungünstig, sie ist häufig bei Karzinomen vom soliden Subtyp zu beobachten " Abb. 2 h). (l Nachfolgend wurde von der Arbeitsgruppe von Masayuki Noguchi ein Kerngrading publiziert, das ebenfalls auf der Charakterisierung der Tumorzellkerne basierte [29] und offenbar eine gute Reproduzierbarkeit aufweist [30]. Die prognostische Bedeutung des Kerndurchmessers, der nukleären Atypie, der Anzahl der Mitosen und insbesondere atypischer Mitosen konnte auch von der Arbeitsgruppe von Bill Travis am Memorial Sloan Kettering Cancer Center unter Mithilfe des Pathologie-Departments der japanischen Kagawa-Universität bestätigt werden [31].
Biopsie und Zytologie !
Insofern kann auch an einer Biopsie oder Zytologie ein standardisiertes Grading erfolgen. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass aufgrund der bekannten Limitationen dieser Materialien das Grading möglicherweise nicht die gleiche Präzision und Verlässlichkeit erreichen wird wie das histologische Grading an Tumorresektaten. Wichtige Parameter sind an einer Biopsie oder Zytologie nicht zu bestimmen. So lässt sich kein „prädominanter“ his-
tologischer Subtyp festlegen, wenn lediglich die kleine Probe eines großen Tumors im Bioptat vorliegt. In der Zytologie sind nur in Ausnahmefällen kleine Gewebsproben enthalten, die eine histologische Bewertung erlauben. Dies trifft insbesondere auf Zytoblöcke von EBUS-TBNAs zu (s. u.). Eine umfassende Bewertung histologischer Wachstumsmuster ist nicht möglich. Gleichwohl sollte der Pathologe die vorhandenen Wachstumstypen in der Biopsie (und ggf. einer Zytologie) beschreiben. Sie können als Anhaltspunkte für die Festlegung eines Tumorgradings genutzt werden. Das Grading sollte jedoch zusätzlich zytologische Charakteristika (s. o.) berücksichtigen. In der Zytologie ist das Grading häufig von untergeordneter Bedeutung. Es geht primär um die Frage, ob in dem übersandten Material, z. B. Pleuraerguss oder sonografiegestützte Punktion eines mediastinalen Lymphknotens (EBUS-TBNA), Tumorzellen vorhanden sind oder nicht. Bei einem positiven Befund liegt häufig ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor, es handelt sich in der Regel um eine High-Grade-Neoplasie. Klinisch relevant ist in diesem Fall eher die Nutzung des gewonnenen zytologischen Tumormaterials für eine molekulare Testung. Sie erlaubt einerseits eine Subtypisierung des Lungenkarzinoms bezüglich der Histogenese (Plattenepithelkarzinom versus nichtsquamöse Karzinome) und " Tab. 2). andererseits die Analyse therapierelevanter Zielgene (l Auch in Bezug auf diese Fragestellungen konnten in den letzten Jahren Fortschritte erzielt werden durch die Publikation von Protokollen zur Herstellung von Zellblöcken [32, 33]. Sie erweitern wesentlich die Möglichkeiten der Nutzung dieses lange Zeit von den Pathologen vernachlässigten Materials [34]. Hinzuweisen ist zudem auf die Notwendigkeit einer gewebesparende Nutzung des Bioptatmaterials, dem nicht nur für die Festlegung des Lungenkarzinomsubtyps, sondern auch der Therapie eine wichtige Bedeutung zukommt [21, 35]. Auch dieses Problem wurde im Rahmen der neuen Klassifikation erkannt und es wurde ein Algorithmus vorgeschlagen, welche Tests in welcher Reihenfolge sinnvoll sind [1]. Durch die Fortschritte bei der zielgerichteten Therapie wurden zwischenzeitlich mehrere weitere solcher Empfehlungen publiziert [36–39].
Resektate !
Auf Basis der Klassifikation und insbesondere der Einführung des Adenocarcinoma in situ und des minimalinvasiven Adenokarzinoms, die beide eine 100%ige Überlebenswahrscheinlichkeit haben, ergeben sich unmittelbar Konsequenzen für die Aufarbeitung von Tumorresektaten und mittelfristig möglicherweise für die nächste TNM-Klassifikation [40]. Beide Diagnosen, AIS und MIA, sind nur dann zulässig, wenn der gesamte Tumor histologisch analysiert wird, was wiederum die vollständige Einbettung der Läsion voraussetzt. Bezüglich der TNM-Klassifikation könnte es sein, dass die Größe des invasiven Tumoranteils größere Bedeutung hat als die Gesamttumorgröße [4]. Zur Festlegung der Größe des invasiven Tumoranteils mag auch die Berücksichtigung der radiologischen Befunde hilfreich sein [41]. Doch sind hier sicher noch weitere Studien notwendig. Sie sollten insbesondere die Kriterien des Parameters „Invasivität“ bzw. „invasiver Tumoranteil“ genau definieren und deren Reproduzierbarkeit evaluieren, da es offenbar Unterschiede bei deren Interpretation geben kann [12]
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Abb. 4 a bis f Weitere Subtypen des Adenokarzinoms: a Azinäres Adenokarzinom (links) mit intratumoralem DIPNECH-Herd (rechts). b–d Invasivmuzinöses Adenokarzinom mit atypischer Morphologie (fehlende extrazelluläre Schleimbildung, jedoch intrazytoplasmatischer Schleimbildung, siehe AB‑PAS Färbung in c, und fehlenden Satellitenknoten als Hinweis auf eine bronchiogene Aussaat). Aufgrund der Morphologie und des Immunphänotyps (TTF1 negativ, CA 19–9 positiv) wurde zunächst die Metastase eines intestinalen Adenokarzinoms angenomen, das sich jedoch nicht nachweisen ließ. Charakteristisch ist das Vorkommen einer KRAS-Mutation (in diesem Fall G12V, siehe d). e, f ALK-positives Adenokarzinom mit siegelringzelliger Differenzierung eines Teils der Tumorzellen (e). ALK-Immunhistochemie (f).
Molekulare Testung !
Die molekulare Analyse des Adenokarzinoms der Lunge soll im " Tab. 2). Es Folgenden nur schlaglichtartig beleuchtet werden (l existieren diesbezüglich bereits weitere Arbeiten des Autors, anderer Arbeitsgruppen wie auch die S3-Leitlinie des Lungenkarzinoms [2, 3, 39, 42–45]. Prinzipiell lassen sich diagnostische, prognostische und prädikti" Tab. 2). Diagnostische Marker sind ve Marker unterscheiden (l besonders reichhaltig, da bei Tumoren der Lunge prinzipiell auch Metastasen wie auch die nichtepitheliale pulmonale Neoplasie bedacht werden müssen [46]. Ki67 ist ein wichtiger Tumormarker, da er Informationen zu dem elementaren Kriterium der Zellproliferation liefert. Er ist in diesem Kontext differenzialdiagnostisch relevant. Darüber hinaus hat er für das nicht kleinzellige Lungenkarzinom prognostische Bedeutung [47]. " Tab. 2 aufgeführt sind als Biomarker die Histo- und Mit in der l Zytomorphologie. Aus den obigen Ausführungen ist bereits deren Bedeutung für die Diagnostik und Prognose deutlich geworden. Sie liefern gleichfalls Hinweise auf mögliche therapierelevante Mutationen und sind insofern ein potenzieller prädiktiver Marker. Das gilt sowohl für zielgerichtete Therapien (siehe obiger Zusammenhang zwischen siegelringzelliger Zytomorphologie und einer potenziellen Aktivierung des ALK-Onkogens) als auch für klassische Therapieformen. So konnte gezeigt werden, dass eine Assoziation zwischen dem prädominant soliden Subtyp des Ade-
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nokarzinoms und einer Sensitivität gegenüber einer Bestrahlung besteht [4]. Insgesamt verfügt kein immunhistochemischer Marker über eine absolute Spezifität oder Sensitivität. Das Immunprofil wie auch die molekularpathologische Analyse eines Tumors sollte immer im Kontext der Morphologie interpretiert werden. TTF1 kann trotzdem als der überragende Biomarker in der Diagnostik des Adenokarzinoms der Lunge bezeichnet werden. Er hat zudem prognostische Relevanz [48]. Dieser Marker kann negativ sein, was prognostisch ungünstig ist. In einem solchen Fall kann der Einsatz weiterer Marker wie etwa Napsin A hilfreich sein [49]. Gleichsam bedeutet dies, dass ein negativer TTF1-Befund das Vorliegen eines Adenokarzinoms der Lunge keinesfalls ausschließt. Und auch der positive Befund ist differenziert zu bewerten, da andere Tumoren, wie etwa Schilddrüsenkarzinome, eine Immunreaktivität zeigen können. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Ausnahmestellung des invasiv-muzinösen Adenokarzinoms hingewiesen. Es hat sowohl bezüglich TTF1 wie auch den Zytokeratinen eine gegenüber den anderen Adenokarzinomen abweichende Immunreaktivität. Trotz der in der Regel fehlenden TTF-1-Expression ist es nicht zwangsweise mit einer schlechten Prognose assoziiert (s. o.). Ge" Abb. 4) rade bei Fällen mit ungewöhnlicher Morphologie (siehe l kann dadurch der Eindruck entstehen, dass es sich um die Metastase eines anderenorts lokalisierten Primärtumors handelt, sodass sich die Diagnose erst nach klinischem Ausschluss eines solchen Primarius und ggf. einer ergänzenden molekularpatho-
logischen Untersuchung sichern lässt. Das IMA hat von allen Adenokarzinomen der Lunge die bei Weitem höchste KRAS-Muta" Tab. 2). tionsrate (l Prädiktive Biomarker, die über eine molekulargenetische (PCR) oder molekularzytogenetische (FISH) Untersuchung detektiert werden, sind insbesondere EGFR-, KRAS- und ALK-Mutationen. Der Nachweis aktivierender EGFR-Mutationen wie auch der EML4-ALK-Translokation ist Voraussetzung für die Therapie mit EGFR- bzw. ALK-Inhibitoren [37, 50, 51]. Es wurden mittlerweile eine Reihe weiterer Mutationen bei Adenokarzinomen der Lunge nachgewiesen, von denen ROS1, RET, HER2, BRAF und MET potenzielle Therapierelevanz erlangen könnten, entsprechende Inhibitoren befinden sich in der klinischen Testung [39, 44, 45].
Schlussfolgerung !
Insgesamt ist die Hoffnung berechtigt, dass es durch das derzeit schnell wachsende Verständnis der molekularen Veränderungen beim Adenokarzinom der Lunge und der durch sie gesteuerten zellulären Mechanismen [52, 53] zu einer Verbesserung der Therapie kommen wird. Präklinische Studien unter Nutzung zellbiologischer Ansätze und tierexperimenteller Modelle spielen dabei eine große Rolle [54–57]. Gleichzeitig eröffnet die Erweiterung des Arsenals wirkgenauer Pharmaka die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie. Unklar ist bisher, welcher diagnostische Weg es erlauben wird, schnell, effektiv und kostengünstig die relevanten Veränderungen zu identifizieren, die es zu attackieren gilt. Die neue Klassifikation der Adenokarzinome weist darauf hin, dass eine differenzierte Analyse der Morphologie, welche die molekulare Komplexität eines Tumors widerspiegelt, zusammen mit einer zielgerichteten molekularen Diagnostik dabei eine wichtige Rolle spielen wird.
Danksagung !
Masoud Mireskandari wird gedankt für die Bereitstellung von Histologiebildern.
Interessenkonflikt: Nein Referenzen 1 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011; 6: 244–285 2 Petersen I. [Morphological and molecular pathology of lung cancer]. Pathologe 2010; 31 (Suppl. 2): S204–S210 3 Petersen I. The morphological and molecular diagnosis of lung cancer. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 525–531 4 Warth A, Muley T, Meister M et al. The novel histologic International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/ European Respiratory Society classification system of lung adenocarcinoma is a stage-independent predictor of survival. J Clin Oncol 2012; 30: 1438–1446 5 Warth A, Cortis J, Fink L et al. Training increases concordance in classifying pulmonary adenocarcinomas according to the novel IASLC/ATS/ ERS classification. Virchows Arch 2012; 461: 185–193 6 Warth A, Stenzinger A, von Brünneck AC et al. Interobserver variability in the application of the novel IASLC/ATS/ERS classification for pulmonary adenocarcinomas. Eur Respir J 2012; 40: 1221–1227 7 Schnabel PA, Petersen I, Junker K. [Current issues in pulmonary pathology. Report of the working group on pulmonary pathology of the German Society of Pathology]. Pathologe 2012;33 (Suppl. 2): S351–S354
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Adenokarzinome der Lunge – die neue Klassifikation
DOI 10.1055/s-0033-1350878 Zentralbl Chir 2013; 138: S16–S24
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Adenokarzinome der Lunge – die neue Klassifikation
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The New Classification of Lung Adenocarcinoma
Autor
I. Petersen
Institut
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Jena Deutschland
Schlüsselwörter " Thoraxchirurgie l " Tumorwachstum l " interdisziplinär l
Zusammenfassung
Abstract
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Die neue, interdisziplinäre IASLC/ATS/ERS-Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge hat seit ihrer Publikation im Jahr 2011 eine große Beachtung gefunden. Sie teilt die Adenokarzinome in präinvasive, minimalinvasive und invasive Subtypen ein. Dabei haben die präinvasiven Läsionen atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH) und Adenocarcinoma in situ (AIS) zusammen mit dem minimal invasivem Adenokarzinom (MIA) im Falle einer vollständigen Resektion eine exzellente Prognose (100 % Überleben). Zugleich wurde durch die Bestimmung des prädominanten histologischen Subtyps ein reproduzierbares Tumorgrading etabliert, das mittlerweile in mehreren Nachfolgearbeiten bestätigt werden konnte. Der sogenannte Mischtyp, der früher ca. 80% aller Adenokarzinome ausmachte, wurde dadurch eliminiert. Gleichzeitig wurde die Bezeichnung des bronchioloalveolären Adenokarzinoms bzw. des bronchioloalveolären Wachstums aufgegeben. Hinter diesem Begriff verbargen sich verschiedene Entitäten, die nun eindeutig definiert und den In-situ-Läsionen AAH und AIS bzw. den Non-insitu-/invasiven Subtypen MIA, lepidisch prädominantes Adenokarzinom (LPA) und invasiv-muzinöses Adenokarzinom (IMA) zugeordnet wurden. Die Klassifikation trägt der Tatsache Rechnung, dass ein Großteil der Adenokarzinome an Biopsien und Zytologien diagnostiziert werden. Sie enthält Empfehlungen für eine gewebesparende molekulare Analyse. Darüber hinaus ergeben sich aus der differenzierten morphologischen Analyse Hinweise auf molekulare Veränderungen einschließlich therapierelevanter Mutationen, die zielgerichtet analysiert werden können. In diesem Artikel werden wesentliche Daten der Klassifikation, die Bestandteil der nächsten WHO Klassifikation der Lungentumoren sein wird, und nachfolgender Publikationen dargestellt.
The new, interdiciplinary IASLC/ATS/ERS classification of lung adenocarcinoma has achieved a considerable impact since its publication in the year 2011. It separates tumours into preinvasive, minimally invasive and invasive subtypes. The preinvasive lesions atypical, adenomatous hyperplasia (AAH) and adenocarcinoma in situ (AIS) together with the minimally invasive adenocarcinoma (MIA), have an excellent prognosis after complete resection with 100 % survival. It enables a reproducible tumour grading by the determination of the predominant histological growth pattern which could be confirmed in several followup studies. Thereby the mixed subtype was eliminated which formerly represented about 80% of all adenocarcinomas. Similarly, the terms bronchioloalveolar adenocarcinoma and bronchioloalveolar tumour growth were eliminated because they represented several distinct entities, specifically the in-situ lesions AAH and ACIS as well as the non-in-situ/invasive tumours like minimally invasive adenocarcinoma, lepidic predominant adenocarcinoma (LPA) and invasive mucinous adenocarcinoma (IMA). Although the classification is based on data from tumour resections it accommodates the fact that most tumours are diagnosed on biopsies and cytological specimens and includes recommendations for an efficient workup to preserve tissue for molecular testing. Furthermore, the morphological analysis may provide hints for molecular changes including mutations with therapeutic relevance that may enable targeted molecular diagnostics. This review presents essentials facts of the new classification that will be part of the next WHO classification of lung tumors and its follow-up publications.
Key words " thoracic surgery l " tumour growth l " interdisciplinary l
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1350878 Zentralbl Chir 2013; 138: 16–24 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044‑409X Korrespondenzadresse Prof. Dr. Iver Petersen Institut für Pathologie Universitätsklinikum Jena Ziegelmühlenweg 1 07743 Jena Deutschland Tel.: 0 36 41/93 31 20 Fax: 0 36 41/93 31 11 [email protected]
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Die neue IASLC/ATS/ERS-Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge [1] hat seit seiner Publikation im Jahre 2011 eine große Beachtung gefunden. Dies lässt sich an der hohen Zitationsrate dieser Arbeit ablesen, nach „Google Scholar“ wurde sie bereits 742mal referenziert (Stand 15. 8. 2013, siehe „scholar.google.de“, 1. Treffer bei Suchparameter: „Travis WD, Petersen I“). Die Beachtung und Akzeptanz ist wesentlich der Tatsache geschuldet, dass die Klassifikation von vornherein interdisziplinär angelegt war und viele Kollegen daran mitgewirkt hatten. Auch waren mit der International Agency for the Study of Lung Cancer (IASLC), der American Thoracic Society (ATS) und der European Respiratory Society (ERS) 3 wichtige Organisationen, die sich mit dem Lungenkarzinom beschäftigen, an der Ausarbeitung beteiligt, wobei der IASLC eine Vorreiterrolle gebührt. Dem Pathologie-Komittee der IASLC unter Federführung des Erstautors William D. Travis kam die organisatorische Leitungsfunktion zu. Doch wurden die wesentlichen Ergebnisse mit klinischen Kollegen (Pneumologen, Thoraxchirurgen, Radiologen, Strahlentherapeuten etc.) wie auch Naturwissenschaftlern, die in den letzten Jahren wesentliche Erkenntnisse auf den Gebieten der Genetik und Zellbiologie generiert hatten, diskutiert und in dieser Konsensus-Publikation zusammengetragen. Sie enthielt neben der " Tab. 1) aktuelle Ergebnisse und eigentlichen Klassifikation (l Empfehlungen zu anderen Themengebieten des Adenokarzinoms der Lunge, was zusätzlich zur hohen Zitationsfrequenz beigetragen hat [1]. Die Wertschätzung der Klassifikation und die Vorreiterrolle der Pathologie mag sich auch in der Tatsache widerspiegeln, dass gleich 2 Pathologen (William D. Travis und Keith Kerr), die an der Erarbeitung beteiligt waren, kürzlich in den Vorstand der IASLC (board of directors) gewählt wurden. In Deutschland wurde die Klassifikation erstmals auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie im Frühjahr 2010 vorgestellt [2] und bei dem Herbsttreffen der Arbeitsgemeinschaft für Pneumopathologie in Jena diskutiert. Es wurde nicht nur das Fachkollegium, sondern auch die deutsche Ärzteschaft insgesamt frühzeitig über die neue Klassifikation informiert [3]. Dank dieses Informationsaustauschs konnten wesentliche Nachfolgearbeiten in Deutschland zu der Klassifikation erstellt werden und hier kommt insbesondere den Heidelberger Kollegen ein besonderes Verdienst zu [4–7]. Speziell konnte im Rahmen der Herbsttagung der AG Pneumopathologie im Jahr 2011 in Heidelberg nicht nur die Reproduzierbarkeit der Klassifikation innerhalb der deutschen Pneumopathologen bestätigt werden [5], sondern durch die Teilnahme von Nichtpathologen an dieser und weiteren Tagungen in Heidelberg und anderenorts auch die Verbreitung der Klassifikation vorangebracht werden [7]. Vielleicht hat die Klassifikation auch deshalb so große Akzeptanz erlangt, weil sie das Adenokarzinom nicht primär nach molekularen Charakteristika einteilt. Sie ist eine der wenigen Übersichtsarbeiten zu dem Thema, die ohne das mittlerweile fast obligate Tortendiagramm der molekularen Veränderungen publiziert wurde. Diese Darstellung suggeriert, dass letztlich alle Adenokarzinome durch einzelne genetische Mutationen, sogenannte Driver-Mutationen, gekennzeichnet sind. Diese Darstellung ist aus Sicht des Verfassers insofern problematisch, da damit häufig der Eindruck erweckt wird, dass man nur die jeweiligen Mutationen mittels einer umfangreichen molekularen Testung bestimmen und zielgerichtet zu attackieren braucht, um eine Heilung des Lungenkarzinoms zu erreichen. Auch wenn durch die mole-
Tab. 1 IASLC/ATS/ERS-Klassifikation des Adenokarzinoms. präinvasive Läsionen " atypische adenomatöse Hyperplasie " Adenocarcinoma in situ (≤ 3 cm, früheres BAC) " nicht muzinös " muzinös " gemischt muzinös/nicht muzinös minimalinvasives Adenokarzinom " (≤ 3 cm lepidisch prädominantes ADC mit ≤ 5 mm Invasion) " nicht muzinös " muzinös " gemischt muzinös/nicht muzinös invasives Adenokarzinom " lepidisch prädominant (früher: nicht muzinöses BAC) " azinär prädominant " papillär prädominant " mikropapillär prädominant " solid prädominant Varianten invasiver Adenokarzinome " invasiv muzinös ADC (früher: muzinöses BAC) " kolloidal " fetal (niedrig und hoch maligne) " enterisch Abkürzungen: ADC = Adenokarzinom; BAC = bronchioloalveoläres Karzinom
kulare Testung und die zielgerichtete Therapie zweifellos große Fortschritte beim Lungenkarzinom erzielt wurden, hat dieser Ansatz das klinische Problem noch lange nicht gelöst. Auch ist zu hinterfragen, ob die derzeitigen molekularen Zielstrukturen, es handelt sich dabei vorrangig um Rezeptortyrosinkinasen, wirklich die entscheidenden Spieler in der Biologie des Lungenkarzinoms darstellen. Demgegenüber basiert die IASLC/ATS/ERS-Klassifikation primär auf der klassischen histomorphologischen Charakterisierung. Gleichzeitig versucht sie, die molekularen Erkenntnisse mit den häufig schon altbekannten morphologischen Kriterien in Einklang zu bringen und bietet Hilfestellungen, wie man sich auf Basis einer subtilen morphologischen Einteilung der molekularen Klassifikation des Adenokarzinoms nähern kann. In dieser Übersichtsarbeit werden die entscheidenden und teilweise kritischen Punkte der Klassifikation sowie mögliche klinische Implikationen beleuchtet.
Vorläufer- und präinvasive Läsionen !
Wesentlich für den Erfolg war und ist vor allem der Inhalt und die Struktur der Klassifikation, die offenbar viele Kollegen, die mit dem Adenokarzinom der Lunge beschäftigt sind, überzeugt hat. Sie besticht durch eine einfache Systematik, welche die Adenokarzinome der Lunge und seine Vorläuferläsionen zunächst in nur 3 Rubriken einteilt, nämlich präinvasive/nicht invasive, mini" Tab. 1). Insofern kommt malinvasive und invasive Läsionen (l dem Begriff der Invasivität (s. u.) eine große Bedeutung zu. Unter dem Begriff der präinvasiven Läsionen des Adenokarzinoms werden die atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH) und das " Tab. 1, Abb. 1). Die Adenocarcinoma in situ (AIS) aufgeführt (l AAH ist eine altbekannte Vorläuferläsion des Adenokarzinoms. Sie wird gelegentlich in primär nichtneoplastischen Lungenresektaten identifiziert, vor allem wird sie jedoch als zusätzlicher Befund in dem nicht karzinomatösen Lungengewebe von Tumorresektaten beobachtet. Diese Koinzidenz hat wesentlich dazu
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Die neue Klassifikation – eine (Erfolgs-)Geschichte
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Abb. 1 Adenoide Läsionen der Lunge mit lepidischem Wachstum.
beigetragen, sie als präinvasive Vorläuferläsion des Adenokarzinoms aufzufassen. Die morphologische Abgrenzung einer AAH gegenüber einem kleinen Adenocarcinoma in situ kann schwierig sein. Es handelt sich bei dem AIS um das ehemalige „reine“ bronchioloalveoläre Adenokarzinom vom nichtmuzinösen oder muzinösen Subtyp, dem neben der fehlenden Invasivität auch eine Größenbeschränkung (3 cm) auferlegt wurde. Wie wir kürzlich an einer kleinen Fallserie zeigen konnten, besteht bisweilen die Koinzidenz zwischen einer diffusen idiopathischen pulmonalen neuroendokrinen Zellhyperplasie (DIPNECH) und eines Adenokarzinoms der Lunge [8]. So ließen sich insbesondere Fälle nachweisen, bei denen die DIPNECH innerhalb des Adenokarzinoms auftrat und morphologische Übergänge zwi" Abb. 4 a), sodass schen beiden Zellproliferationen vorlagen (l sich die Möglichkeit ergibt, dass die DIPNECH eine weitere Vorläuferläsion des Adenokarzinoms darstellt [9]. Diese Adenokarzinome hatten eine hohe bis maximal mäßige Differenzierung und langfristige Verläufe. Es handelt sich zwar insgesamt um seltene, aber möglicherweise sehr charakteristische, verhältnismäßig indolente Formen eines Adenokarzinoms, die diesen Zusammenhang aufweisen [8, 10].
Lepidische Läsionen !
Der Begriff „lepidisch“ wurde neu in die Klassifikation eingeführt, er existiert in der Pathologie aber bereits seit dem Jahr 1902 [11]. „Rein“ lepidisch wachsende Läsionen sind die AAH " Abb. 1). Ihre Beschreibung definiert den Begriff leund das AIS (l pidisch. Positivkriterium ist ein nicht invasives, „In-situ“-Wachstum neoplastischer Zellen entlang präexistenter alveolärer Strukturen (= lepidisches Wachstum). Negativkriterien sind eine fehlende Invasion in Stroma, Gefäße oder Pleura, ein fehlendes papilläres oder mikropapilläres Wachstum und fehlende intraalveoläre Tumorzellen. Das bedeutet im Wesentlichen, dass nur ein 1-schichtiges Wachstum des neoplastischen Epithels entlang der Wände der Alveolen und Bronchiolen bei rein lepidischen Läsionen vorliegen darf. Davon abzugrenzen ist das sogenannte „prädominant“ lepidische Wachstum. Es ist ebenfalls durch das obige Positivkriterium gekennzeichnet, aber nicht die Negativkriterien. Das heißt, die Tumorzellen können mehrreihig bzw. mehrschichtig angeordnet sein und auch das Ablösen atypischer Zellen in den Alveolarraum " Abb. 2 a und b). Die entsprechenden Läsionen sind ist möglich (l das minimalinvasive Adenokarzinom (MIA), das lepidisch prädo" Abb. 2 a und b) – der einzige Tuminante Adenokarzinom (LPA, l Petersen I. Adenokarzinome der Lunge …
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mor, der den Begriff lepidisch im Namen trägt – und das invasiv" Abb. 4 b und c). Sie werden muzinöse Adenokarzinom (IMA, l " Tab. 1, Abb. 1). alle zu den invasiven Läsionen gerechnet (l Der Begriff „lepidisch“ ersetzt in der neuen Klassifikation den Terminus „bronchioloalveolär“, der bewusst eliminiert wurde, da er mit unterschiedlichen Entitäten und Wuchsformen assoziiert wurde und daher für Verwirrung gesorgt hatte. So wurde er beispielsweise mit Möglichkeit eines Tumors zur bronchiogenen Aussaat, d. h. der Verschleppung über die Atemwege, verknüpft. Dabei kann es zur Ausbildung multipler, „nicht invasiver“ Tumorknoten in der Lunge kommen. Ein weiterer Begriff, der nicht reaktiviert wurde, ist der des Alveolarzellkarzinoms. Er bezeichnet eigentlich passend die Lokalisation und den wahrscheinlichen Entstehungsort der „lepidischen Tumoren“, nämlich die Alveolen und das alveoläre Deckepithel. Zum Verständnis der Klassifikation ist es ist wichtig, sich über die Vielfalt der lepidischen Läsionen im Klaren zu sein und auf welche Weise, die „reinen“ und „prädominanten“ Formen mit den Attributen präinvasiv und in" Abb. 1). vasiv bzw. in situ und non in situ verknüpft sind (l
Invasivität !
Unter dem Begriff „Invasion“ versteht man klassischerweise die Infiltration von Gewebsstrukturen wie beispielsweise Gefäße, Pleura oder Lymphknoten. Diese Parameter sind in der Regel unstrittig, ihre Bewertung geht ein in das Tumorstaging, d. h. das T-, N-, M-, V-, L- oder PL-Stadium. Bisweilen schwierig kann jedoch der Nachweis einer Infiltration in das Tumorstroma sein. Auch die Tatsache, dass nach der neuen Klassifikation histologische Subtypen per definitionem mit Invasivität verknüpft wurden, eröffnet einen gewissen Interpretationsspielraum. So ist zu konstatieren, dass selbst ausgewiesene Spezialisten in der Lungentumorpathologie divergente Auffassungen vertreten [12]. Hieraus könnte sich ein gewisses Problem für eine einheitliche Klassifikation ergeben. Gilt es doch für den Pathologen (und Radiologen), sich nicht nur auf das Vorliegen der Invasivität festzulegen, sondern auch deren Ausmaß zu bewerten. Das betrifft beispielsweise das minimalinvasive Adenokarzinom, ein Tumor mit einem maximal 5 mm großen Invasionsanteil, der mit einer exzellenten Prognose assoziiert ist. Die gute Nachricht ist, dass die Interpretation offenbar nicht willkürlich ist, sondern 2 unterschiedliche „Denkschulen“ existieren, sodass durch Fortbildungen und Ringversuche hier vermutlich eine Angleichung zu erzielen ist [12]. Eine Hilfestellung bei der Festlegung auf einen invasiven Subtyp mag die Abgrenzung des Non-in-situ-Wachstums " Abb. 1). vom In-situ-Wachstum sein (s. o. und l
Histologische Subtypen !
Bis auf die Gruppe der „rein“ lepidischen Läsionen sind alle his" Tab. 1) tologischen Wachstumsformen des Adenokarzinoms (l mit einem invasiven Wachstum assoziiert. Das bedeutet im Umkehrschluss, dass es letztlich eine untergeordnete Rolle spielt, ob der Pathologe im Bioptat (oder Resektat) ein invasives Wachstum in Form einer Gewebsinfiltration nachweist oder nicht. (Gleichwohl sollte eine solche Invasion im Befund natürlich dezidiert ausgewiesen werden.) Falls der Tumor eine der charakteristischen histologischen Baumuster eines Adenokarzinoms der Lunge aufweist, speziell azinär, papillär, mikropapillär oder solide " Abb. 2 c–h), und die Abstammung des Tumors aus der wächst (l
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Lunge unzweifelhaft ist, kann bzw. muss es als invasives Adenokarzinom klassifiziert werden. Gleiches gilt für lepidisch wachsende Tumoren mit einem Non-in-situ-Wachstum, d. h. LPA, MIA " Abb. 1). und IMA (l Daraus wird deutlich, dass bei den einzelnen Subtypen „Invasivität“ nicht notwendigerweise das Gleiche bedeutet. Während beim azinären, papillären, mikropapillären und soliden Subtyp in aller Regel eine Gewebsinvasion vorliegt (auch wenn die am Bioptat nicht immer nachweisbar ist), kann es sich beim prädominant lepidischen Subtyp lediglich um ein Non-in-situ-Wachstum handeln im Sinne einer Abschilferung von Tumorzellen in " Abb. 2 a und b). Formal ist so ein Wachstum den Luftraum (l nach der neuen Klassifikation als „Invasion“ zu bewerten. Die Abschilferung der Tumorzellen in den Luftraum und deren Verschleppung über die Atemwege ist die Voraussetzung für eine aerogene Aussaat. Diese Tumoren haben zwar die Fähigkeit zur Ausbildung pulmonaler Metastasen, jedoch fehlt ihnen häufig
die Fähigkeit zur lymphogenen oder hämatogenen Metastasierung. Die betrifft vorrangig das lepidisch prädominante Adenokarzinom und das invasiv-muzinöse Adenokarzinom. Es sei darauf hingewiesen, dass eine bronchiogene Disseminierung auch bei nicht lepidischen Adenokarzinomen und prinzipiell auch bei Nichtadenokarzinomen der Lunge vorkommen kann. Dies wird insbesondere aus dem Wuchsbild des mikropa" Abb. 2 und 3) verständlich [13]. Liegt dieses pillären Subtyps (l Wuchsbild als prädominanter Subtyp vor, besteht in der Regel nicht nur eine Absonderung von Tumorzellen in den Alveolarraum, sondern auch ein gewebeinvasives Wachstum mit lymphogener und hämatogener Metastasierung. Die Mehrheit der Adenokarzinome sind mischdifferenziert, d. h. sie können gleichzeitig papillär, azinär, mikropapillär, solide oder lepidisch differenziert sein. Auch wenn die nicht lepidischen Differenzierungsrichtungen nur zweit- oder drittrangig sind, muss gleichwohl von einer gewebsinvasiven Tumorkomponente und
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Abb. 2 a bis h Histologische Wachstumsmuster und morphologische Heterogenität des Adenokarzinoms der Lunge. a, b Lepidisch prädominantes Adenokarzinom mit teils mehrreihiger Auskleidung der Alveolarwand und Abschilferung von Tumorzellen in den Alveolarraum im Sinne eines Non-in-situ-/ invasiven Wachstums. c Azinär prädominantes Adenokarzinom. d Papillär prädominantes Wachstum. e, f Mikropapillär prädominantes Adenokarzinom mit Übergang in ein solides Adenokarzinom (f). g Adenokarzinom mit kribriformem Wachstum. Es wird formal dem azinären Subtyp zugerechnet, jedoch können sich auch Übergänge zu einem soliden Wachstum ergeben. h Solid wachsendes Adenokarzinom mit intrazytoplasmatischer Schleimansammlung (PAS-Färbung) in einzelnen Tumorzellen. Die starke Variabilität der Kerngrößen wie auch die Mitose mit asymmetrischer Aufteilung der Chromosomen (siehe Mitose neben der Schleimvakuole am oberen Bildrand) sind Hinweiszeichen auf eine High-Grade-Neoplasie im Sinne eines G3Karzinoms.
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rauf hingewiesen, dass sich bei der Betrachtung der einzelnen Nachfolgearbeiten durchaus Unterschiede ergaben. Ursprünglich wurde dem lepidisch prädominanten Adenokarzinom ein Grad 1 zugewiesen, dem azinär und papillär prädominanten Adenokarzinom ein Grad 2 sowie den prädominant soliden und mikropapillären Karzinomen ein Grad 3. In den Nachfolgearbeiten konnte die verhältnismäßig gute Prognose des lepidisch prädominanten Adenokarzinoms wie auch die schlechte Prognose des soliden Subtyps bestätigt werden. Abweichungen in der Reihenfolge gab es jedoch bei den azinären, papillären und mikropapillären Subtypen, wobei sich abzeichnete, dass der azinäre Typ eine bessere Prognose aufwies als die beiden anderen Subtypen [4, 21, 23]. Dies scheint insbesondere für Tumoren in einem fortgeschrittenen Tumorstadium zu gelten. Auch mag die bisweilen schwierige Abgrenzung des papillären Typs vom mikropapillären für die beobachteten Diskrepanzen mitverant" Abb. 3). wortlich sein (l Abb. 3 Schematische Darstellung des unterschiedlichen Wachstums von papillären und mikropapillären Adenokarzinomen (nach Myoshi et al. 2003 [13]. Papilläre Karzinome haben im Gegensatz zu mikropapillären Karzinomen eine echte Papille mit einem gefäßführenden Stroma (Gefäß symbolisiert durch gestrichelte Linie bzw. zentralen Punkt).
damit der Gefahr einer nicht bronchiogenen Metastasierung ausgegangen werden. Insofern ist es wichtig, dass der Pathologe in seinen Befunden nicht nur den prädominanten Subtyp ausweist, sondern, falls vorhanden, auch die anderen Wachstumsformen benennt und quantifiziert [1]. Gerade die nicht lepidischen Subtypen sind zu beachten, da sie präferenziell mit einer Gewebsinvasion und einer lymphogenen und hämatogenen Aussaat assoziiert sind. Die Klassifikation umfasst weitere histologische Subtypen " Tab. 1), auf die nur zum Teil eingegangen werden kann (s. u.). (l Gleichzeitig wurden einzelne Subtypen eliminiert, speziell das klarzellige und das siegelringzellige Adenokarzinom, da man annahm, dass es sich lediglich um eine Wachstumsform, jedoch keinen eigenen Subtyp handele. Das mag für die siegelringzellige Variante verfrüht gewesen zu sein, da mittlerweile gezeigt werden konnte, dass ALK-positive Adenokarzinome häufig diesen zytologischen Zelltyp aufweisen [14, 15], was exemplarisch in " Abb. 4 e und f gezeigt ist. l
Invasiv-muzinöses Adenokarzinom !
Abweichungen beim Grading und dem Überleben ergaben sich ebenfalls bei der Bewertung des invasiv-muzinösen Adenokarzinoms, dem ehemaligen bronchioloalveolären Adenokarzinom " Abb. 4 b bis d). Es wurde in initialen vom muzinösen Subtyp (l Arbeiten mit einer verhältnismäßig schlechten Prognose mit einem nur ca. 51 %igen 5-Jahres-Überleben assoziiert [17] bzw. einem G3-Status und 76%igem 5-Jahres-Überleben bei Adenokarzinomen des Stadiums I [18]. Diese Beobachtungen waren diskrepant zu den Daten beim nichtmuzinösen bronchioloalveolären Karzinom, dem jetzigen lepidisch prädominanten Adenokarzinom, und hatten dazu beigetragen, diesen Tumor mit einer anderen Terminologie und speziell dem Attribut „invasiv“ zu versehen [1]. Spätere Arbeiten zeigten jedoch, dass dieser Tumortyp mit einer signifikant besseren Prognose gegenüber den anderen Subtypen assoziiert war, speziell einem mittleren Überleben von 88,7 Monaten [4] bzw. einem 88,8 %igen 5-Jahres-Überleben [25]. Es ist insofern zu hinterfragen, ob das Attribut „invasiv“ bei der Bezeichnung dieser Entität im Sinne eines gewebeinvasiven Wachstums gerechtfertigt ist. Aus Sicht dieses Autors ist das nicht der Fall, da der Tumor wie das lepidische Adenokarzinom vom nichtmuzinösen Subtyp häufig nur eine bronchiogene Aussaat aufweist. Das Attribut „invasiv“ im Sinne des oben definierten Non-in-situ-Wachstums ist jedoch zweifellos zulässig.
Tumorgrading !
Zytologisches Tumorgrading
Die nichtinvasiven Läsionen AAH und AIS zeigten ein Überleben in 100% der Fälle, ihnen wird kein Malignitätsgrad zugeordnet. Bei den invasiven Tumoren ist der prädominante histologische Subtyp mit der Malignität des Adenokarzinoms assoziiert und korreliert mit der Gefahr der Entstehung eines Tumorrezidivs und dem Überleben. Diese Beobachtung wurde erstmals von Sica et al. im Jahr 2010 an Adenokarzinomen im Stadium I beschrieben [16] und konnte zwischenzeitlich in mehreren Nachfolgearbeiten bestätigt werden [4, 8, 17–25]. Die Arbeit von Sica et al. enthielt eine schöne Zeichnung, in der die unterschiedlichen Wachstumstypen schematisch dargestellt und dem Tumorgrad zugeteilt wurden [16]. Diese Zeichnung wurde in Analogie zum Prostatakarzinom auch als „Gleason-Grading“ des Adenokarzinoms der Lunge bezeichnet. Es sei jedoch da-
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In der Publikation der neuen IASLC/ATS/ERS-Klassifikation wurde das Manko früherer Klassifikationen thematisiert, dass die Typisierung der Tumoren zwar auf Resektaten beruht, in der klinischen Praxis die Mehrheit der Tumoren jedoch an einer Biopsie und häufig nur an einer Zytologie diagnostiziert werden. In den letzten Jahren hat es Fortschritte bei der Klassifikation anhand zytologischer Kriterien gegeben. So hatte unsere Arbeitsgruppe im Jahr 2009 eine Kernklassifikation des Lungenkarzinoms veröffentlicht, die prognostisch relevant ist und für ein Malignitätsgrading verwandt werden kann [26]. Sie basierte im Wesentlichen auf der Charakterisierung der Variabilität der Größe von Tumorzellkernen und Mitosen wie auch dem Nachweis atypischer, speziell tripolarer Mitosen. Letztere waren mit einem nahe-triploiden DNA/Chromosomengehalt der Tumoren assoziiert [27],
Tab. 2 Biomarker beim Adenokarzinom der Lunge. Biomarker diagnostische Marker Histo- und Zytomorphologie TTF1 Zytokeratin 7 CK20 Napsin A p63, CK5/6 EGFR prognostische Marker Histo- und Zytomorphologie Ki67 TTF1 EGFR-Mutation prädiktive Marker Histo- und Zytomorphologie
EGFR-Mutationen (Exon 19, Exon 21) EML4-ALK EGFR (Exon 20), KRAS-Mutation, cMET-Amplifikation
Relevanz typische ADC-Wachstumsmuster, intrazytoplasmatische Schleimbildung positiv in Alveolarepithelien und vielen ADC, Ausnahme: IMA i. d. R. positiv beim ADC, jedoch unspezifisch (SCC auch häufig pos.) i. d. R. negativ beim Adenokarzinom der Lunge, Ausnahme: IMA (50% pos.) positiv bei ADC der Lunge (Cave: ebenfalls pos. in Nierenzellkarzinomen) plattenepitheliale Liniendifferenzierung, Abgrenzung zum ADC Mutation spricht für das Vorliegen eines ADC Grading über prädominanten histologischen Subtyp, nukleäres Tumorgrading Proliferationsaktivität schlechtere Prognose von TTF1-negativen ADC, Ausnahme: IMA bessere Prognose mögliche Strahlensensitivität von prädominant soliden ADC gehäuft KRAS-Mutation beim invasiv-muzinösen ADC (~ 75%) Siegelringzell-Morphologie von ALK-positiven ADC Behandlung mit EGFR‑TKI (Gefitinib, Erlotinib) Behandlung mit ALK-Inhibitor (Crizotinib) Therapieresistenz gegenüber EGFR‑TKI
Abkürzungen: ADC: Adenokarzinom; IMA: invasiv-muzinöses ADC; TKI: Tyrosinkinaseinhibitor; i. d. R.: in der Regel
der auch bei Karzinomen außerhalb der Lunge eine prognostische Relevanz zu haben scheint [28]. Eine starke Variabilität der Kern- und Mitosegrößen ist prognostisch ungünstig, sie ist häufig bei Karzinomen vom soliden Subtyp zu beobachten " Abb. 2 h). (l Nachfolgend wurde von der Arbeitsgruppe von Masayuki Noguchi ein Kerngrading publiziert, das ebenfalls auf der Charakterisierung der Tumorzellkerne basierte [29] und offenbar eine gute Reproduzierbarkeit aufweist [30]. Die prognostische Bedeutung des Kerndurchmessers, der nukleären Atypie, der Anzahl der Mitosen und insbesondere atypischer Mitosen konnte auch von der Arbeitsgruppe von Bill Travis am Memorial Sloan Kettering Cancer Center unter Mithilfe des Pathologie-Departments der japanischen Kagawa-Universität bestätigt werden [31].
Biopsie und Zytologie !
Insofern kann auch an einer Biopsie oder Zytologie ein standardisiertes Grading erfolgen. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass aufgrund der bekannten Limitationen dieser Materialien das Grading möglicherweise nicht die gleiche Präzision und Verlässlichkeit erreichen wird wie das histologische Grading an Tumorresektaten. Wichtige Parameter sind an einer Biopsie oder Zytologie nicht zu bestimmen. So lässt sich kein „prädominanter“ his-
tologischer Subtyp festlegen, wenn lediglich die kleine Probe eines großen Tumors im Bioptat vorliegt. In der Zytologie sind nur in Ausnahmefällen kleine Gewebsproben enthalten, die eine histologische Bewertung erlauben. Dies trifft insbesondere auf Zytoblöcke von EBUS-TBNAs zu (s. u.). Eine umfassende Bewertung histologischer Wachstumsmuster ist nicht möglich. Gleichwohl sollte der Pathologe die vorhandenen Wachstumstypen in der Biopsie (und ggf. einer Zytologie) beschreiben. Sie können als Anhaltspunkte für die Festlegung eines Tumorgradings genutzt werden. Das Grading sollte jedoch zusätzlich zytologische Charakteristika (s. o.) berücksichtigen. In der Zytologie ist das Grading häufig von untergeordneter Bedeutung. Es geht primär um die Frage, ob in dem übersandten Material, z. B. Pleuraerguss oder sonografiegestützte Punktion eines mediastinalen Lymphknotens (EBUS-TBNA), Tumorzellen vorhanden sind oder nicht. Bei einem positiven Befund liegt häufig ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor, es handelt sich in der Regel um eine High-Grade-Neoplasie. Klinisch relevant ist in diesem Fall eher die Nutzung des gewonnenen zytologischen Tumormaterials für eine molekulare Testung. Sie erlaubt einerseits eine Subtypisierung des Lungenkarzinoms bezüglich der Histogenese (Plattenepithelkarzinom versus nichtsquamöse Karzinome) und " Tab. 2). andererseits die Analyse therapierelevanter Zielgene (l Auch in Bezug auf diese Fragestellungen konnten in den letzten Jahren Fortschritte erzielt werden durch die Publikation von Protokollen zur Herstellung von Zellblöcken [32, 33]. Sie erweitern wesentlich die Möglichkeiten der Nutzung dieses lange Zeit von den Pathologen vernachlässigten Materials [34]. Hinzuweisen ist zudem auf die Notwendigkeit einer gewebesparende Nutzung des Bioptatmaterials, dem nicht nur für die Festlegung des Lungenkarzinomsubtyps, sondern auch der Therapie eine wichtige Bedeutung zukommt [21, 35]. Auch dieses Problem wurde im Rahmen der neuen Klassifikation erkannt und es wurde ein Algorithmus vorgeschlagen, welche Tests in welcher Reihenfolge sinnvoll sind [1]. Durch die Fortschritte bei der zielgerichteten Therapie wurden zwischenzeitlich mehrere weitere solcher Empfehlungen publiziert [36–39].
Resektate !
Auf Basis der Klassifikation und insbesondere der Einführung des Adenocarcinoma in situ und des minimalinvasiven Adenokarzinoms, die beide eine 100%ige Überlebenswahrscheinlichkeit haben, ergeben sich unmittelbar Konsequenzen für die Aufarbeitung von Tumorresektaten und mittelfristig möglicherweise für die nächste TNM-Klassifikation [40]. Beide Diagnosen, AIS und MIA, sind nur dann zulässig, wenn der gesamte Tumor histologisch analysiert wird, was wiederum die vollständige Einbettung der Läsion voraussetzt. Bezüglich der TNM-Klassifikation könnte es sein, dass die Größe des invasiven Tumoranteils größere Bedeutung hat als die Gesamttumorgröße [4]. Zur Festlegung der Größe des invasiven Tumoranteils mag auch die Berücksichtigung der radiologischen Befunde hilfreich sein [41]. Doch sind hier sicher noch weitere Studien notwendig. Sie sollten insbesondere die Kriterien des Parameters „Invasivität“ bzw. „invasiver Tumoranteil“ genau definieren und deren Reproduzierbarkeit evaluieren, da es offenbar Unterschiede bei deren Interpretation geben kann [12]
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Abb. 4 a bis f Weitere Subtypen des Adenokarzinoms: a Azinäres Adenokarzinom (links) mit intratumoralem DIPNECH-Herd (rechts). b–d Invasivmuzinöses Adenokarzinom mit atypischer Morphologie (fehlende extrazelluläre Schleimbildung, jedoch intrazytoplasmatischer Schleimbildung, siehe AB‑PAS Färbung in c, und fehlenden Satellitenknoten als Hinweis auf eine bronchiogene Aussaat). Aufgrund der Morphologie und des Immunphänotyps (TTF1 negativ, CA 19–9 positiv) wurde zunächst die Metastase eines intestinalen Adenokarzinoms angenomen, das sich jedoch nicht nachweisen ließ. Charakteristisch ist das Vorkommen einer KRAS-Mutation (in diesem Fall G12V, siehe d). e, f ALK-positives Adenokarzinom mit siegelringzelliger Differenzierung eines Teils der Tumorzellen (e). ALK-Immunhistochemie (f).
Molekulare Testung !
Die molekulare Analyse des Adenokarzinoms der Lunge soll im " Tab. 2). Es Folgenden nur schlaglichtartig beleuchtet werden (l existieren diesbezüglich bereits weitere Arbeiten des Autors, anderer Arbeitsgruppen wie auch die S3-Leitlinie des Lungenkarzinoms [2, 3, 39, 42–45]. Prinzipiell lassen sich diagnostische, prognostische und prädikti" Tab. 2). Diagnostische Marker sind ve Marker unterscheiden (l besonders reichhaltig, da bei Tumoren der Lunge prinzipiell auch Metastasen wie auch die nichtepitheliale pulmonale Neoplasie bedacht werden müssen [46]. Ki67 ist ein wichtiger Tumormarker, da er Informationen zu dem elementaren Kriterium der Zellproliferation liefert. Er ist in diesem Kontext differenzialdiagnostisch relevant. Darüber hinaus hat er für das nicht kleinzellige Lungenkarzinom prognostische Bedeutung [47]. " Tab. 2 aufgeführt sind als Biomarker die Histo- und Mit in der l Zytomorphologie. Aus den obigen Ausführungen ist bereits deren Bedeutung für die Diagnostik und Prognose deutlich geworden. Sie liefern gleichfalls Hinweise auf mögliche therapierelevante Mutationen und sind insofern ein potenzieller prädiktiver Marker. Das gilt sowohl für zielgerichtete Therapien (siehe obiger Zusammenhang zwischen siegelringzelliger Zytomorphologie und einer potenziellen Aktivierung des ALK-Onkogens) als auch für klassische Therapieformen. So konnte gezeigt werden, dass eine Assoziation zwischen dem prädominant soliden Subtyp des Ade-
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nokarzinoms und einer Sensitivität gegenüber einer Bestrahlung besteht [4]. Insgesamt verfügt kein immunhistochemischer Marker über eine absolute Spezifität oder Sensitivität. Das Immunprofil wie auch die molekularpathologische Analyse eines Tumors sollte immer im Kontext der Morphologie interpretiert werden. TTF1 kann trotzdem als der überragende Biomarker in der Diagnostik des Adenokarzinoms der Lunge bezeichnet werden. Er hat zudem prognostische Relevanz [48]. Dieser Marker kann negativ sein, was prognostisch ungünstig ist. In einem solchen Fall kann der Einsatz weiterer Marker wie etwa Napsin A hilfreich sein [49]. Gleichsam bedeutet dies, dass ein negativer TTF1-Befund das Vorliegen eines Adenokarzinoms der Lunge keinesfalls ausschließt. Und auch der positive Befund ist differenziert zu bewerten, da andere Tumoren, wie etwa Schilddrüsenkarzinome, eine Immunreaktivität zeigen können. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Ausnahmestellung des invasiv-muzinösen Adenokarzinoms hingewiesen. Es hat sowohl bezüglich TTF1 wie auch den Zytokeratinen eine gegenüber den anderen Adenokarzinomen abweichende Immunreaktivität. Trotz der in der Regel fehlenden TTF-1-Expression ist es nicht zwangsweise mit einer schlechten Prognose assoziiert (s. o.). Ge" Abb. 4) rade bei Fällen mit ungewöhnlicher Morphologie (siehe l kann dadurch der Eindruck entstehen, dass es sich um die Metastase eines anderenorts lokalisierten Primärtumors handelt, sodass sich die Diagnose erst nach klinischem Ausschluss eines solchen Primarius und ggf. einer ergänzenden molekularpatho-
logischen Untersuchung sichern lässt. Das IMA hat von allen Adenokarzinomen der Lunge die bei Weitem höchste KRAS-Muta" Tab. 2). tionsrate (l Prädiktive Biomarker, die über eine molekulargenetische (PCR) oder molekularzytogenetische (FISH) Untersuchung detektiert werden, sind insbesondere EGFR-, KRAS- und ALK-Mutationen. Der Nachweis aktivierender EGFR-Mutationen wie auch der EML4-ALK-Translokation ist Voraussetzung für die Therapie mit EGFR- bzw. ALK-Inhibitoren [37, 50, 51]. Es wurden mittlerweile eine Reihe weiterer Mutationen bei Adenokarzinomen der Lunge nachgewiesen, von denen ROS1, RET, HER2, BRAF und MET potenzielle Therapierelevanz erlangen könnten, entsprechende Inhibitoren befinden sich in der klinischen Testung [39, 44, 45].
Schlussfolgerung !
Insgesamt ist die Hoffnung berechtigt, dass es durch das derzeit schnell wachsende Verständnis der molekularen Veränderungen beim Adenokarzinom der Lunge und der durch sie gesteuerten zellulären Mechanismen [52, 53] zu einer Verbesserung der Therapie kommen wird. Präklinische Studien unter Nutzung zellbiologischer Ansätze und tierexperimenteller Modelle spielen dabei eine große Rolle [54–57]. Gleichzeitig eröffnet die Erweiterung des Arsenals wirkgenauer Pharmaka die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie. Unklar ist bisher, welcher diagnostische Weg es erlauben wird, schnell, effektiv und kostengünstig die relevanten Veränderungen zu identifizieren, die es zu attackieren gilt. Die neue Klassifikation der Adenokarzinome weist darauf hin, dass eine differenzierte Analyse der Morphologie, welche die molekulare Komplexität eines Tumors widerspiegelt, zusammen mit einer zielgerichteten molekularen Diagnostik dabei eine wichtige Rolle spielen wird.
Danksagung !
Masoud Mireskandari wird gedankt für die Bereitstellung von Histologiebildern.
Interessenkonflikt: Nein Referenzen 1 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011; 6: 244–285 2 Petersen I. [Morphological and molecular pathology of lung cancer]. Pathologe 2010; 31 (Suppl. 2): S204–S210 3 Petersen I. The morphological and molecular diagnosis of lung cancer. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 525–531 4 Warth A, Muley T, Meister M et al. The novel histologic International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/ European Respiratory Society classification system of lung adenocarcinoma is a stage-independent predictor of survival. J Clin Oncol 2012; 30: 1438–1446 5 Warth A, Cortis J, Fink L et al. Training increases concordance in classifying pulmonary adenocarcinomas according to the novel IASLC/ATS/ ERS classification. Virchows Arch 2012; 461: 185–193 6 Warth A, Stenzinger A, von Brünneck AC et al. Interobserver variability in the application of the novel IASLC/ATS/ERS classification for pulmonary adenocarcinomas. Eur Respir J 2012; 40: 1221–1227 7 Schnabel PA, Petersen I, Junker K. [Current issues in pulmonary pathology. Report of the working group on pulmonary pathology of the German Society of Pathology]. Pathologe 2012;33 (Suppl. 2): S351–S354
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