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Rev. Fr. Transfus. Hgmobiol., 1991, 34, 151 - 165

A CTUALITES

La superfamille des immunoglobulines p a r J. C o l o m b a n i

I N T R O D U C T I O N ET D E F I N I T I O N S

Les notions de famille multig6nique et de famille superg~nique permettent de regrouper des mol6cules ayant des structures et / ou des fonctions similaires. Une famille multig6nique est constitu6e par un groupe de gbnes homologues ayant des fonctions sirnilaires : par exemple les g6nes des immunoglobulines, ou du CMH, ou des r6cepteurs des cellules T. Une famille superg6nique regroupe une s6rie de familles mukig6niques et de g6nes isol6s, apparent6s par leur s6quence, impliquant un anc6tre commun, mais pouvant avoir des fonctions diffdrentes, bien que g6n6ralement apparent6es. Le concept de famille superg6nique des immunoglobulines (Ig) a 6t6 propos6 par Williams en 1982 [revues darts 23, 22, 13]. Les produits de ces g~nes constituent la superfamille des Ig, ensemble de mol6cules ayant en c o m r n u n une structure de base constitu6e d'un ou plusieurs domaines d'immunoglobulines (Ig). Les membres de cette famille semblent avoir une fonction commune de reconnaissance h la surface de la cellule. Ces caract6ristiques sugg6rent l'existence d'un gbne ancestral h l'origine des gbnes actuels de ces mol6cules. L'int6r~t de ce concept est de permettre, en comparant les donn6es structurelles et fonctionnelles concernant ces mol6cules, de mieux comprendre les interactions mol6culaires h la surface cellulaire. Les mol6cules du Complexe Majeur d'HistocoInpatibilit6 (CMH) font pattie de la superfamille. Ceci a contribu6 h la compr6hension de leurs fonctions. I1 en est de m~me du rdcepteur des cellules T (TCR) et des rnol6cules accessoires intervenant dans l'interaction des lymphocytes T et de leurs cibles.

Tir6s h part : J. Colombani, Laboratoire d'Immunologie et d'Histocompatibilit6, Institut d'H6matologie, H6pital Saint-Louis, 1, av. Claude-Villefaux, 75475 Paris Cedex 10.

COLOMBANI J.

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D E F I N I T I O N STRUCTURELLE DU D O M A I N E DE BASE La sous-unite de base fi partir de laquelle sont construites ces molecules correspond fi un domaine d'Ig. C'est une chaine polypeptidique de 90/~ 110 acides amines dispos6s selon sept replis 13. Ceux-ci sont organises en deux feuillets plisses 13. Les acides amines hydrophiles et hydrophobes alternent le long de la chaine polypeptidique, de sorte que chaque feuillet c o m p o r t e un plan h y d r o p h o b e et u n plan hydrophile. Les plans hydrophobes se font face constituant u n sandwich hydrophobe. L ' u n des deux feuillets est constitu6 de trois et l'autre de quatre replis [3. Les deux feuillets sont stabilises par u n pont S-S qui les relie. Cette disposition confere /~ la molecule une structure globulaire compacte qualifiee de plissure immunoglobulinique. Le r61e fonctionnel de cette structure pourrait atre de conferer fi la molecule une capacite de resistance fi la proteolyse, propriete importante p o u r les molecules fonctionnant dans le milieu extracellulaire. Plusieurs domaines peuvent ~tre alignes, dans ce cas tme region flexible relie un domaine/~ u n autre. La sous-tmite de base peut se presenter sous deux formes distinctes : un domaine V (Variable) ou C (Constant). La principale difference entre les domaines V e t C est l'existence dans le domaine V d ' u n e boucle suppl& mentaire constituant la seconde region hypervariable (CDR2) de l'anticorps. Le pont S-S bien que generalement tr~s conserve n'est pas une caracteristique indispensable de la sous-unit6 de base. Les criteres d'inclusion d ' u n e molecule dans la superfamille des Ig reposent essentiellement sur des similarites de sequences. Celles-ci ont et6 confirmaes dans u n n o m b r e limit6 de cas par l%tude de la structure cristallographique aux rayons X.

LES M E M B R E S DE LA FAMILLE Ils sont de plus en plus n o m b r e u x (Tab. i, Fig. 1), et peuvent atre rassembles en plusieurs groupes : les immunoglobulines p r o p r e m e n t dites et la [32m, les recepteurs des ceUules T (TCR) et les molecules associees, les molecules du CMH et apparentees, les molecules d'adh& sion, les recepteurs membranaires de diverses molecules, certaines molecules de la m e m b r a n e des cellules nerveuses. Les i m m u n o g l o b u l i n e s (Ig) Elles constituent le prototype de la famille et en representent probablement la forme la plus evoluee. Composaes de plusieurs domaines C et V disposes sur quatre chalnes polypeptidiques ces molecules poss6dent 2, 4 ou 10 sites de reconnaissance (paratopes) de l'antig~ne, caracterises par leur extreme diversite. A l'oppos6 se situe le p61e effecteur de la mol6cule. Lorsqu'il s'agit d ' u n e Ig de m e m b r a n e , le p61e effecteur

LA SUPERFAMILLE DES IMMUNOGLOBULINES

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Tableau I

47 chMnes polypeptidiques de la superfamille des immunoglobulines. Nom Ig chalne H Ig cha~ne L 132 m TCR a TCR 13 TCR Y TCR 6 CD3 7 CD3 ~ CD3 a CD4 CD8 ~ CD7 CTLA 4 CD 28 CMHla CDI~ FcRn a CMH2 a C M H 2 [3 CD2 LFA-3, CD58 ICAM 1 BLAST-1 B7 PolyIgR FcR 7 FcR e PDGFR CS~IR c-kit Pofiovirus R WHA CEA MAG MRC O X - 2 Thy-1 Po N-CAM Fasciclin I I TAG-1 Fll L1 Neuroglian Amalgam alBgp Link Protein

PM (kDa) 60-80 23 12 45-60 40-60 45-60 40-60 25 20 20 55 34 44 44 46 51 33 28 50-58 60-70 90 44-54

43-45 200 41-47 18 95 135 130

D o m a i n e s extramembranaires

CHO

Associations

(C), C, C, C, V C, V C C, V C, V C, V C, V C C C C, V, X, V V V V V C, X, X* C, X, X* (C, X, X) probable i C, X* C, X C, C* C, C* C,C,C,C,C C, C C, V C, V, V, V, V C, C C, C V , C * , C, C, C V, C*, C, C, C (V, C, C, C, C) ? C, C, V X, X, V C, C, C, C, C, C, V* C, C, C, C, C C, V V V 2F, C, C, C, C, C 2F, C, C, C, C, C 4F, C, C, C, C, C, C 4F, C, C, C, C, C, C 5F, C, C, ,C ,C ,C ,C 5F, C, C, C, C, C, C C, C, V C, C, C, C, C V, X, X

+ 0 0 + + + + + + 0 + + + + + + ++ (+) +

(H + L)2, ponts S-S

+ + + + + + + + + + (+) (+) ++ + + + + + + + +

C M H 1 co, CD1 a, F c R n a a[3 p o n t S-S 7 8 pont S-S ( + / - )

Ligand Antig6ne

CMH + peptide

}?

TCRa[3 + C D 3 7 8 s ~ H o m o d i m 6 r e , p o n t S-S

C M H 2 (o) CMH 1

H o m o d i m ~ r e , p o n t S-S H o m o d i m 6 r e , p o n t S-S 32m Peptide 32m, CD1, CD8 o u CMH1 ~2m IgG a [3 n o n covalente Peptide LFA-3 CD2 LFA-1 (0)

IgA, IgM IgG IgE PDGF CSF-1

virus (°)

Homophile Homophile

+ + +

CHO : degr6 de glycosyslation. Les domaines extra-membranaires sont indiqu~s, de la membrane vers la p6riph6rie, par : C (Constant), V (Variable) ou X (domaine non homologue ~t C ou V). Tous les domaines comportent un pont S~S sauf ceux marqu& d'tm asterisque (*). F indique un domalne de Fibronecfine type IIL CD7 : marqueur pr6coce des lymphocytes T. CTLA4 : molecule de la membrane des lymphocytes T activ6s [4]. CD28 : marqueur des lymphocytes T. CMH1 a : chalne rourde des mol6cules de alasse t du CMH. Outre la chalne CMH1 a classique, plusieurs structures , classe l-like ,, associ6es ~ la [32 m existent : les mol&ules Qa et TI chez la souris, et chez I'homme les mul6cules HLA-E, F, G, H dont l'expression est incertaine, ainsi que des chaines expfim6es sur les lymphocytes T acfiv~s, associ6es [11, 6, 16] ou non [ 18]a la [32 m. Le eytom6galovirus humain confient un g6ne eodant pour nne glycoprot61ne homologue de CMH1 a, probablement responsable de la liaison du virus ~ la 132m [2]. FcRn : Fc R&epteur pour IgG du lair chez le rat nouveau-n6 [19q. ICAM-1 : Inter-Cellular Adhesion Molecule-1. BLAST-1 et B7 : marqueurs d'acfivation des lymphocytes B [8]. PolylgR : r6cepteur des Ig polym6riques. PDGFR : Platelet Derived Growth Factor Receptor. CSF-1R : Colony Stimulating Factor-1 Receptor. c-kit : proto~oncog~ne. Poliovirus R : r6cepteur du virus de la poliomy61ite. (0) indique les mol6cules dont le ligand pent &re un virus: CD4 et HIV, ICAM 1 et rhinovirus [21, 22]. W H A : Vaccinia Virus Hemagglul ~ u t i n h[14 a . CEA: Carcino-Embryonic Antigen. MAG: Myelin Associated Glycoprotein. MRC OX-2 (Rat) et Thy-1 (sourls): glycoprot6ines de la membrane des cenules nerveuses pr6sentes aussi sur les thymocytes. Po : prot6ine de la my61ine. N-CAM : Neural-Cell Adhesion Molecule. Fasciclln I I : glycoprot6ine de l'axone d'embryon de sauterelie. TAG-1 : glycoprot6ine de l'axone de l'embryon de rat. F11 : contactin, glycoprot+ine de contact inter-neuronal (poulet). L1 : moI&ule d'adh6sion neuronale (souris). Neuroglian : glycoprot+ine de membrane des cellules neuronasales et gliales de l'embryon de Drosophile. Amalgam : prot6ine exprim6e sur les axones de l'embryon de Drosophile. nlBgp : glycoprot~ine du s&um. Lhak protein : prot6ine de liaison des prot6oglycanes et des chaknes de hyaluronate des membranes basaies.

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COLOMBANI J. CO4

TCR

CD8

H(~'~O I HERE

C

S:~,C

V

>c

58

V

C

#c c . . . . . . . .

dd

POLY- I g-RIECEP)'EUR

Oet2 C

$

S

FCR

C

s C

S

N S

V ~

NN

C

-m

cc

CC

C

FIG. 1. - Repr6sentation sch6matique des principales mol6cules de la superfamille des Immunoglobulines. Les extr6mit6s C et N terminales des chatnes polypeptidiques sont indiqu6es, ainsi que les ponts disulfures (S), et les chalnes oligo-saccharidiques (~). Les domaines immunoglobuliniques peuvent ~tre Constant (C), ou Variable (V). X indique un domaine non immunoglobulinique.

transmet un signal de reconnaissance v e r s l'int6rieur de la cellule. Lorsqu'il s'agit d'une Ig soluble le p61e effecteur peut d6clencher l'activation de la s6quence du c o m p l 4 m e n t o n se combiner/~ un r6cepteur de la m e m b r a n e cellulaire (FcR) transmettant 6galement u n signal vers l'int6rieur de la cellule, et pouvant ainsi d6clencher des m 6 c a n i s m e s effecteurs (phagocytose). La [32 m Elle a 6t6 la premibre mol6cule incluse darts la superfamille des Ig en raison de son h o m o l o g i e de structure avec un d o m a i n e C de la chaine

LA SUPERFAMILLE DES IMM'UNOGLOBULINES

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lourde des IgG. C'est une mol6cule membranaire qui n'est cependant pas ins6r6e dans la m e m b r a n e , mais associ6e principalement /t la chalne lourde du CMH1 (CMH de classe I). Elle s'associe 6galement ~t la chaine lourde C D l a et FcRna. I1 s'agit d'association non covalente forte mais cependant reversible. L'association de la [32 m/~ la chaine lourde est le plus souvent n6cessaire /t l'expression de la mol6cule compl6te ~ la m e m b r a n e cellulaire.

Le TCR (r6cepteur des Cellules T) I1 existe sous deux formes a~ et yS. Chaque r6cepteur est un h6t6rodim6re plant6 dans la m e m b r a n e des lymphocytes T, et dont la structure est proche de celle du fragment Fab des Ig. Le TCR a[3 pr6sente un site de reconnaissance (paratope) p o u r un peptide pr6sent6 par le CMH. Lors de la reconnaissance un signal est envoy6 vers l'int6rieur de la cellule T directement e t / o u via la mol6cule CD3. Le TCR ~[~ est exprim6 sur les lymphocytes T CD4 + ou CD8 +. Le TCR 3'8 est pr6sent sur moins de 5 % des lymphocytes T p6riph6riques C D 4 8 . La structure reconnue par le paratope du TCR 3'5 n'est pas encore clairement identifi6e.

La mol6cule CD3 Elle est associ6e au TCR a~ et yS. Elle est compos6e de cinq chaines dont trois : y, 5, e appartiennent fi la superfamille des Ig, la quatri6me chaine ~ forme un dim6re associ6 aux trois autres chaines. CD3, 6troitement associ6 au TCR, joue un r61e dans la transduction du signal de reconnaissance vers la cellule T.

La mol6cule CD4 Elle est exprim6e sur les lymphocytes T helper/inducteur qui rbagissent avec u n peptide pr6sent6 par le CMH2 (CMH de classe II). Elle comporte quatre domaines dont u n n ' a pas la structure immunoglobulinique (Volt Fig. 1).

La mol6cule CD8 Elle est exprim6e sur les lymphocytes T cytotoxiques/suppresseurs qui reconnaissent un peptide pr6sent6 par le CMH1. Chez l ' h o m m e la mol6cule est form6e d ' u n homodim6re. Les g6nes de la mol6cule CD8 sont apparentbs/~ ceux de la chaine 16gbre ~cdes Ig, et situ6s sur le m6me c h r o m o s o m e 2.

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Les mol6eules CD7, CTLA4 et CD28 Ce sont des m a r q u e u r s des l y m p h o c y t e s T, dont les fonctions sont inconnues.

La chaine lourde C M H l a [5] Elle est c o m p o s 6 e d ' u n d o m a i n e C conserv6 et de deux domaines non immunoglobuliniques si6ge de la variabilit6 de la moldcule (Volt Fig. 1). Ces deux d o m a i n e s N t e r m i n a u x f o r m e n t la pattie externe de la mol6cule et le site de liaison du peptide pr6sent6 au TCR. Ils sont constitu6s c h a c u n de quatre replis 13 et d ' u n e h61ice a. L'association des replis 13 forrne un feuillet pliss6 13sur lequel reposent les deux h61ices a. Cette structure cr6e un sillon dans lequel trois poches/~ peptides ont 6t6 individualis6es [10]. La chatne lourde a est toujours associ6e h la 132 m de fagon non covalente. La mol6cule CMH1 ainsi form6e est exprim6e h la surface de la majorit6 des cellules. Chez l ' h o m m e trois s6ries principales trbs polymorphiques sont reconnues, HLA-A,B,C. D ' a u t r e s g6nes sont connus HLA-E, F, G, H, mais ne sont que p e u ou pas exprim6s. Des gbnes ,, classe l-like ,, existent 6galement. Les g6nes HLA sont localis6s sur le c h r o m o s o m e h u m a i n 6p21.3.

La chaine lourde C D l a Elle est apparent6e/~ la chaine C M H 1a. I1 existe trois formes voisines de C D l a . C'est une mol6cule h distribution tissulaire restreinte aux corticothymocytes, aux cellules de Langerhans de la p e a u e t / t certaines cellules du derme. Cette chaine lourde est le plus souvent associ6e h la 132 m mais elle p e u t aussi f o r m e r un h o m o d i m 6 r e ou s'associer h la mol6cule CD8 o u h la chaine C M H l a . CDIR et C M H l a ont trSs probab l e m e n t un anc6tre c o m m u n mais ils ne sont pas g6n6tiquement li4s. Les gbnes des chaines CD1 sont situ6s sur le c h r o m o s o m e 1 chez l ' h o m m e . La ou les fonctions des mol6cules CD 1 ne sont pas actuellement connues.

La chaine FcRna C'est une mol6cule apparent6e au C M H l a , associ6e c o m m e lui h la 132 m [19]. Elle est exprimbe sur les cellules 6pith61iales de l'intestin du rat nouveau-n6. C'est un r6cepteur du f r a g m e n t Fc des IgG du lait maternel, exergant une fonction de t r a n s p o r t h travers la cellule 6pithbliale, de la lumiSre intestinale vers le c o u r a n t sanguin. C'est une fonction p r o c h e de celle du r6cepteur des Ig polym6riques (PolyIgR).

LA SUPERFAMILLE DES IMMUNOGLOBULINES

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La m o l 6 c u l e CMH2 C'est u n h6t6rodim6re a13 (Voir Fig. 1) [5]. Chaque chaine poss~de un domaine immunoglobulinique C, conserv6, et un domaine non immunoglobulinique, N terminal, si6ge de la variabilit6. Les deux domaines ~1 et 131 forment le site d'association du peptide pr6sent6 au TCR, d'une structure similaire au site de la mol4cule CMH 1. Quatre mol6cules HLA de classe II sont g6n6ralement exprim6es : deux mol6cules HLA-DR, une mol6cule DQ et une mol6cule DP. I1 est possible que d'autres mol4cules HLA de classe II soient faiblement exprim6es. Les mol6cules CMH2 sont prdsentes g la membrane des cellules pr6sentatrices de l'antig0ne : monocytes, macrophages, ceUules de Langerhans de la peau, cellules dendritiques des tissus lympho'/des ainsi que sur les lymphocytes B. La mol6cule CD2 C'est l'une des molfcules d'adh6sion importante dans l'interaction du lymphocyte T et de sa cible ou de la cellule pr6sentatrice de l'antigbne (Tab. II). Son ligand est la mol6cule LFA-3 (Lymphocyte Function associated Antigen-3). Les deux mol6cules se ressemblent, et leurs gbnes sont situ6s sur le chromosome 1 humain.

Tableau II Moldcules accessoires de I'interaction entre lymphocyte et ceIlule cible, ou prdsentatrice. Deux couples : I C A M 1 / L F A 1, CD2/LFA-3

LFA 1 (CD1 la/18). Famille des int6grines. Deux chaines associ6es de fa~on non covalentes : a, 180 kDa (CD1 la), 13, 95 kDa (CD18). Glycoprot6ine m e m b r a n a i r e pr6sente sur les lymphocytes d u sang p6riph6rique (15.000-40.000 sites/cellule) et sur 50 % des cellules m6dullaires. Absente des cenules non-h6matopoi~fiques. AcMc inhibe la lyse de la cible p a r CTL et cellules NK. I C A M 1 (CD54). Falnille des Ig. Cinq domaines C. Simflaire 5. N-CAM (Neural-Cell Adhesion Molecule), 90 kDa. Glycoprot6ine m e m b r a n a i r e 5. distribution ubiqultaire (leucocytes, cellules endothbliales, 6pith61iales, fibroblastes) LFA-1 et ICAM-1 se lient r6ciproquement et contribuent 5. l'adh6sion des deux cellules el1 pr6sence. Les deux mol6cules peuvent, dans certains cas, 6tre pr6sentes 5. la m e m b r a n e des deux cellules. CD2

R6cepteur des lymphocytes T p o u r les globules rouges de mouton. Famille des Ig, deux domaines C, 50-58 kDa. Glycoprot6ine m e m b r a n a i r e pr6sente sur T p6riph6riques, thymocytes, 12 % des cellules mddullaires. AcMc inhibe lyse p a r CTL, r6ponse 5. alloantigbne et antigene soluble.

LFA-3 (CD58). Glycoprot6ine (50 % carbohydrates) de 60-70 kDa. Ubiquitaire, prbsente 5. la m e m b r a n e de 50 % des lymphocytes p6riph6riques (T et B), 40 % des ceUules m6dullaires, des monocytes, granulocytes, 6rythrocytes, plaquettes, cellules endoth61iales, fibroblastes. CD2 et LFA-3 se lient rbciproquement. Ces mol6cules intervierment dans l'adh6sion des lymphocytes T CD4 +8 5. la cenule pr6sentatrice et des T CF48 + 5. leur cible.

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La mol6cule ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-l) Autre moldcule d'adh6sion, eUe a pour ligand la mol6cule LFA-1 (Tab. II). ICAM-1 est int6ressante par sa ressemblance h N-CAM (Neural-Cell Adhesion molecule), sugg6rant u n lien entre les fonctions immunitaires et les fonctions des cellules nerveuses.

Blast-I et B7 Ce sont des m a r q u e u r s des lymphocytes B activ6s. B7 est 6galement exprim6 sur les cellules B malignes. Leurs fonctions sont inconnues.

Plusieurs mol6cules sont des r4cepteurs de la membrane cellulaire : PolyIgR, FcR, PDGFR, CSF-IR (Voir Tab. I) Ces r6cepteurs dont les ligands sont bien caract6ris6s soulignent le r61e important des mol6cules de la superfamille des Ig dans la communication de la cellule avec son environnement. Le PolyIgR est exprim6 h la surface basale des cellules 6pithhliales des muqueuses, en particulier intestinales. I1 p e r m e t le transport transcellulaire (transcytose) des IgA et IgM polym6riques vers les s6cr6tions externes. Le proto-oncog6ne c-kit a une structure similaire h CSF-1R sugg6rant son r a t t a c h e m e n t h ce groupe.

Le rdcepteur du virus de la polyomydlite appartient h la superfamille des Ig. Son RNA est pr6sent dans de n o m b r e u x tissus, mais la mol6cule n'est probablement exprim6e que sur les types cellulaires sensibles au virus. Le r61e physiologique de cette mol6cule est inconnu. Elle attire l'attention sur les relations possibles du virus avec les m e m b r e s de la superfamille [21 ]. Deux autres exemples sont connus de telles mol6cules servant de r6cepteur viral: CD4 et le virus de l'immunod6ficience humaine (HIV) et ICAM-1 et le groupe des rhinovirus [20] (Voir Tab. I). Dans ce d e m i e r cas, le site de fixation du virus et le site de fixation du ligand naturel (LFA-1) sont distincts mais proches sugg6rant la possibilit6 d ' u n blocage r6ciproque des sites. L'utilisation c o m m e r6cepteur d ' u n e molhcule impliqude dans la r6ponse immunitaire pourrait conf6rer un avantage au virus qui g6nerait aussi les d6fenses immunitaires de l'h6te. C'est 6videmment le cas de HIV qui entraine une diminution de la population TCD4 +. Par ailleurs il a 6t6 montr6 q u ' u n e prot4ine virale, l'h6magglutinine du virus de la vaccine (VVHA) [14], appartient h la superfamille des Ig. Cette observation est h r a p p r o c h e r de la pr6sence d ' u n e s6quence ressemblant au ghne CMH 1 dans le g6nome du cytomhgalovirus [2]. La

LA SUPERFAMILLE DES IMMUNOGLOBULINES

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prot6ine correspondante, si elle est exprim6e, expliquerait la liaison du virus h la [32 m. Ces deux observations pourraient 6tre des exemples de capture de gbnes eucaryotes par un g6nome viral. Elles sugg6rent que la m6me structure immunoglobulinique d'association-adh6sion peut 6tre ufilis6e par un virus et une cellule de vert6br6. Plusieurs moldcules sont exprim6es principalement sur les c e l l u l e s n e r v e u s e s

MAG (Myelin Associated Glycoprotein), Po (prot6ine de la my61ine), N-CAM (Neural-Cell Adhesion Molecule), MRC-OX-2 et Thy-1. Ces deux derni6res molhcules, pr6sentes ~ la fois sur les cellules du syst6me nerveux et sur les thymocytes, sugg6rent un fien entre le syst6me nerveux et le syst6me immunitaire. Peut-6tre s'agit-il seulement de structures similaires servant dans les deux c a s h la communication e t / o u h l'adh6sion mol6culaire et cellulaire. N-CAM, Fasciclin II, TAG-I, Fll, L1, Neuroglian, Amalgam, formerit un ensemble de mol6cules impliqu6es dans le d6veloppement et / ou le fonctionnement du systbme nerveux. Elles associent plusieurs domaines immunoglobuliniques et plusieurs domaines de Fibronectine type III. Fasciclin II exprim6 star une sons-population d'axones de l'embryon de sauterelle, semble impliqu6 darts le guidage du c6ne de croissance neuronal e n permettant la reconnaissance intercellulaire [12]; son homologue structurel chez les vert6br6s est N-CAM. TAG-1 exprim6 de faqon temporaire sur l'axone de l'embryon de rat, jouerait un r61e dans le d6veloppement du systbme nerveux et le guidage de l'axone. Cette moldcule existe sous forme membranaire et soluble. EUe permettrait alors l'adh6sion an substrat [9]. Son homologue chez le poulet est la mol6cule F l l . Neuroglian est exprirn6 sur les cellules neuronales et gliales de l'embryon de drosophile. I1 a lane fonction d'adh6sion cellulaire [3]. Son homologue chez la souris est la mo16cule L1. Amalgam est une mol6cule exprim6e sur les axones de l'embryon de drosophile. Elle a probablement une fonction d'adh6sion. Cette s6rie de mol6cules confirme la fonction de contact-adhdsion-reconnaissance de la structure immunoglobulinique. Celle-ci est remarquablement conserv6e au cours de l'6volution puisqu'on la retrouve chez des insectes, des oiseaux et des mammif6res. CEA (Carcino-Embryonic Antigen). Cette mol6cule exprimde en grande quantit6 sur les cellules du cancer colorectal est 6galement exprimde en faible quantit6 sur les cellules de l'6pith61ium intestinal normal adulte. Sa fonction est inconnue. alBgp, est une glycoprotdine du s6rum de fonction inconnue. Link Protein, est une prot6ine de liaison des prot6oglycanes et des chaines de hyaluronate, contribuant ~t la formation de la matrice extracellulaire du cartilage.

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INTERACTIONS HOMOPHILES ET HETEROPHILES Les moldcules de la superfamille des Ig sont essentieUement impliqu6es dans des interactions mol6culaires souvent suivies d'interactions cellulaires. L'interaction la plus 4tudi6e est la r6acfion antig6ne-anticorps (6pitope-paratope), toujours h6tdrophile. Certaines mol6cules montrent que des interactions homophiles sont possibles. Cette observation est utile h la compr6hension de l'6volution des mol4cules de la superfamille. Une interaction homophile est d6montr6e pour la prot6ine de la mydline Po [7]. I1 est vraisemblable que cette mol6cule assure l'adh6sion des couches Successives des membranes de mydline enrouldes autour de l'axone pour constituer la gaine de my61ine. N-CAM fonctionne aussi probablement par interactions homophiles. I1 semble cependant que la majorit6 des interactions soient h6t6rophfles bien que s'exerqant entre mol6cules apparent6es. Cette observation sugg6re le passage, au cours de l'6volution, de l'interaction homophile ~ l'interacfion h6t6rophile

(Tab. III). Tableau III

Interactions entre moldcules identiques (homophiles) ou diffdrentes (hdtdrophiles) 1. Ces interactions permettent l'association et 6ventuellement la reconnaissance des mol6cules entre eUes. 2. Les forces de liaisons faibles, non covalentes, impliqu6es dans ces interactions sont : - 61ectrostafiques et les liaisons hydrog6nes s'exer~ant entre ac. amin6s diff6rents ; - hydrophobes et forces de v a n der Waals pouvant s'exercer entre ac. amin6s diff4rents ou identiques. 3. Un site d'interaction peut faire intervenir ces diff6rentes forces de liaisons. 4. Darts une interaction homophile les sites d'interaction peuvent 6tre diff~rents ; p a r exemple deux sites compl6memaires sur chaque mol6cule. 5. Interactions possibles entre macromol4cules (A et B) de la m e m b r a n e cellulaire et u n peptide X : Mol6cules en pr4sence

Interaction

Exemples

A---A A--B A--BX A--X

Homophile H6t6rophile H6t6rophile H6tfrophile

N C A M , Po CD8-CMH1 TCR (A)-complexe CMH-peptide (BX) Anticorps (A)-ligand (X)

6. Les interactions homophiles peuvent 6tre inter-celinlaires (N-CAM) ou intra-cellulaires (CD28). Les interactions h6tfirophiles peuvent 6tre inter-cellulaires (CD2-LFA-3) ou intra-cellulaires (CD3 TCR). N - C A M : Neural-Cell Adhesion Molecule. P o : proteine de la my41ine. CMH1 : Complexe Majeur d'Histocompatibilit6 classe I. TCR : R6cepteur des Cenules T. CD28 : m a r q u e u r des lymphocytes T, impliqu~ dans l'activation T par voie alterne (ind@endante de TCR-CD3).

LES INTERACTIONS A LA SURFACE CELLULAIRE Elles peuvent avoir lieu entre moldcules de la superfamille: TCR-CD3, CMH1-CD8, CMH2-CD4. Elles ont une fonction r6gulatrice [1]. Certaines de ces interactions sont illustr6es dans la figure 2. Ce sch6ma pr6sente les 6tapes successives des interactions dvoluant vers une sophistication croissante :

LA SUPERFAMILLE DES IMMUNOGLOBULINES

CELLULE DE SCHWANNi "surface c e l ] u l a i r C I

CELLULE DE SCHWANN I-

membrane de la c e l l u l e de $chwann envaloDpant

~ . ~ - - - ~ I

I

l a .....

I

L

CELLULE

2- I n t e r a c t i o n h 6 t ~ r o p h i l e e n t r e CD8 e t CMHI. F o n c t i o n d ' a d h 6 $ i o n at de r e c o n n a i l aance produisant un signal & d e s t i n a t i o n de l a c e l l u l e T.

I vers l ' Â n t 6 r i e u r de I " C o n t a c t evec

II cellule:

mo16cule CMHI!"

CELLULE T

1

CYTOTOXIQUE

CD8

Signal:

"Structure

6trang&re rsconnue!'"

CELLULE T

CYTOTOXIQUE

I n t e r a c t i o n homophlla entre deux mol6cules Do de la my61ine. Fonction d'adhlaion.

CELLULE CIBLE

T CYTOTOXIQUEI ,

Sig

161

~ 1 ~

CMH1

[ ,,~2 /

LF~-3

J

ICAM-1

LFA-1 ~

CELLULE CIBLE

3- I n t a r a c t i o n ' h 6 t & r o p h i l e

entre TCR a t CMHI + PeptiOe X. F o n c t i o n de reconnaissance p r o d u i s a n t un s i g n a l & d e s t i n a t i o n de l a c e l l u l a T, v i a l a molecule CD3.

Mol6cules d'adh6aion, 7interaction h~t6rophile.

CELLULE CIBLE

CD8

4- Le6 aignaux regus per l a c e l l u l e T d6clenchent lea fonctions effectrice=.

Fonctions a f f e c t r i c e s M6caniirrma de lyse, CELLULE

T

helper

CO2 ~ LFA-3 LFA-1 %.~ ICAN-1 >

CELLULE PRESENTATRICE DE L'ANTIGENE 5- Lea signaux raQu8 par

C04

la cellule T d6clenchent lea fonctions e f f e c t r i c e s .

S i g n a l : "Contact eric mol6cule CMH2!'"

Signal: "Structure 6tranglre raconnue!" Fonctions effectrice@: -Exproasion de r~cepteur pour cytokines -S6cr6tion de lymphokines

CD2

/

LFA-I ~

LFA-S

"-uProduction de cytokinea /

ICAM-I

FIG. 2. - Interactions mol6culaires ~t la surface cellulaire. Les 6tapes 1 ~t 4 repr6sentem l'6volution vers une sophistication croissante des interactions, et Ies 6tapes 2 ~t4 les stades successifs des interactions entre tm lymphocyte T cytotoxique et sa cible. Un sch6ma analogue (5) peut 6tre propos6 pour l'interaction d'un lymphocyte T helper et une cellule pr6sentatrice du pepfide X.

162

COLOMBANI J.

1) interactions homophiles (Po) ; 2) interactions h6t6rophiles, les sites d'interaction 6tant invariants (CD8-CMH1, CD2-LFA-3) ; 3) interactions h6t6rophiles au niveau d'un site susceptible de variations, mais peu sp6cifique (CMH et peptide X) ; 4) interactions h6t6rophiles au niveau d'un site hautement diversifi6 e t tr6s sp6cifique (TCR et X +CMH). Ces interactions mol6culaires complexes conduisent h des 6changes de signaux entre cellules et au d6clenchement de fonctions effectrices : lyse de la cellule cible, production de cytokines et expression de leurs r6cepteurs permettant la prolif6ration et diff6renciation cellulaire n6cessaires/~ la r6ponse immunitaire.

L'EVOLUTION DE LA SUPERFAMILLE DES Ig

Elle est illustr6e dans la figure 3. Le gbne ancestral a pour produit une mol6cule de la membrane cellulaire ayant une fonction de transport e t / o u de communication (contact-adh6sion) de la cellule avec l'environnement ou avec d'autres cellules. Les 6v6nements de duplication-mutation produisent les g~nes C et V. L'apparition des g~nes D et J et l'acquisition de la capacit6 de r6arrangement des g~nes V, D, J, C constituent le m6canisme multiplicateur de la diversit6 n6cessaire aux mol6cules dou6es d'une capacit6 de reconnaissance hautement sp6cifique (Ig et TCR). Parall61ement les g6nes du CMH accumulent variabilit~ et polymorphisme, probablement utiles/~ la fonction de pr6sentation du peptide, mais cependant de plusieurs ordres de grandeur inf6rieurs h la capacit6 de diversit6 des Ig et des TCR. Les rdcepteurs et les mol6cules d'adh6sion restent monomorphes. I1 est donc probable que la superfamille des Ig a 6volu6/t partir d'une mol6cule fournissant h la cellule une information sur son environnement, puis que le syst~me immunitalre des vert6br6s s'est d6velopp6 h partir de ces structures. I1 est int6ressant de noter la parent6 entre des mol6cules de la membrane des cellules nerveuses (Po, MAG, N-CAM) et des cellules du syst6me immunitaire. Certains g6nes sont li6s : Thy-1, N-CAM et CD3 e, ? et g sont voisins sur le chromosome humain 1 lq23. Ce segment chromosomique pourrait 6tre le lieu off s'est produite initialement une duplication extensive des g6nes de la superfarnille. Au niveau du syst6me nerveux la fonction de plusieurs mol6cules (Fasciclin II, Neuroglian, TAG-l) est d'intervenir dans le d6veloppement des tissus nerveux, par l'interm6dialre de propridtSs d'adh6sion et de contact. Le fait que des mol6cules homologues soient pr6sentes chez des insectes et des mammif6res sugg6re que ces mol6cules sont tr6s anciennes et donc que la mol6cule ancestrale 6tait doude de propri6t6s de contact-adhdsion probablement homophile h l'origine. I1 a 6t6 sugg6r6 [15] qu'une mol6cule d'adh6sion (cs-A, contact site-A) apparent6e h la superfamille de Ig serait pr6sente chez l'amibe Dictyostelium discoideum. Certaines de ces

163

LA SUPERFAMILLE DES IMMUNOGLOBULINES

GENE ANCESTRAL :MOLECULE DE LA SURFACE CELLULAIRE: CONTACT, ADHESION, (TRANSPORT.'?) V

C

DUPLICATIONSM , :TATIONS

CONSERVATION RELATIVE

/

MOLECULES | D'ADHESION

RECEPTEURS NON POLYMORPHES ADHESION

REARRANGEMENT DIVERSITE

IMMUNO=GLOBULINES

"VARIATION POLYMORPHISME

TCR

CMH

i RECONNAISSANCE

FIG. 3. - S c h 6 m a 6volutif des g6nes de la superfamille des I m m u n o g l o b u l i n e s .

mol6cules semblem avoir 6t6 relativement conserv6es all cours de l'6volution, alors que d'autres acqu6raient une fonction de reconnaissance. La relation entre mol6cules du systbme nerveux et du syst~me immunitaire pourrait ~tre illustr6e par l'ataxie t61angiectasie qui associe tree ataxie c6r6belleuse, des t61angiectasies, et un d6ficit immunitaire. C'est une maladie h6r6ditaire/: transmission autosomique r6cessive. Le gbne en cause a 6t6 localis6/~ la r6gion chromosolnique 1 lq22-23 off se trouvent 6galement les gbnes Thy-1, CD3 et N-CAM. I1 a 6t6 propos6 [17] que le gbne de l'ataxie t61angiectasie pourrait 6tre une forme anormale d'un gbne r6gulateur de l'expression de plusieurs mol6cules de la superfamille des Ig, expliquant ainsi l'association de troubles neurologiques et immunitaires.

164

COLOMBANI Jr.

Une &ape i m p o r t a n t e a 6t6 le passage de la reconnaissance h o m o phile h la reconnaissance h6tdrophile. La variabflit6 d ' u n e r6gion lirnit6e de la rnol6cule conduisant au p o l y m o r p h i s m e dans la population, est n6cessaire h l'efficacit6 de la reconnaissance h6tdrophile. Le rn6canisrne de r 6 a r r a n g e m e n t g6nique est indispensable h la g6n6ration de la diversit6 p e r m e t t a n t le d 6 v e l o p p e m e n t d ' u n r6pertoire 6tendu n6cessaire h la reconnaissance h6t6rophile de t o u s l e s 6pitopes possibles. I1 semble que les deux m & a n i s m e s : variabilit&polymorphisme et r6arrangement-diversit6 soient deux &apes distinctes caract6ristiques respectivement du C M H et du TCR et des Ig. Cette observation indique une diff6rence i m p o r t a n t e du type d'interaction de chaque rnol6cule avec son ligand. A la phase de reconnaissance succ6de la phase effectrice. Des signaux sont transmis h la cellule porteuse de la mol6cule. Ils d6clenchent des m 6 c a n i s m e s effecteurs qui, dans les cellules du systbme i m m u n i t a i r e (voir Fig. 2), sont les rn6canismes de lyse d ' u n e cible, la p r o d u c t i o n de cytokines et l'expression des r6cepteurs correspondants. I1 a 6t6 sugg6r6 que la cytotoxicit6 i m m u n o l o g i q u e pouvait s ' & r e d6velopp6e h partir du processus de m o r t cellulaire p r o g r a m m 6 e observ6e au cours de la diff6renciation cellulaire [23]. Le c o n c e p t de superfamille des Ig p e r m e t h la fois d'avoir une vue d ' e n s e m b l e des n o m b r e u s e s mol6cules impliqu6es dans les fonctions i m m u n i t a i r e s et d'6valuer les similitudes et les diff6rences existant entre les principaux m e m b r e s de la superfamille, en particulier des Ig et les TCR d ' u n e part et les rnol6cules du C M H d ' a u t r e part. RERMERCIEMENTS.- - Je remercie M. COLOMBANIpour son aide lors de la pr6paration de ce manuscrit. Ce travail a 6t6 fair avec l'aide de contrats : CRAMIF 1990, Fondation pour la Recherche sur les Leuc6mies, Ligue Nationale Fran~aise contre le Cancer.

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