Bestimmung von Parametern der Myokardperfusion aus Koronarangiogrammen durch Analyse der myokardialen Kontrastmittelpassage Von 7: Machnig, J. Jehle. B. Pölitz. F.K.Schmiel und P. Spiller

Zusammenfassung .. Mit Hilfe der digitalen Subtraktionsangiokardiographie ist CS möglich. aus Koronarangiogrammen die Passage des Kontrastmittels durch das Myokard als Dichtekurven, den sogenannten Densogrammen, aufzunehmen. In einem physikalischen Modell wird die zeitliche Änderung des Kontrastmittels in einem Meßfenster mit einer Differentialgleichung beschrieben. Die freien Parameter der Modellgleichung werden in einem Optimierungsverfahren an die gemessenen Densogramme angepaßt. Von vier Parametern der Modellgleichung wird ein Zusammenhang mit der Myokardperfusion angenommen. Durch einen Vergleich von Koronarflußänderungen mit Änderungen der verschiedenen Parameter wird der vermutete Zusammenhang untersucht. Dazu wurden Koronarangiogramme von 9 Patienten ohne Koronarstenosen vor und nach Applikation von Dipyridamol ausgewertet. Der relative Koronarflußanstieg wurde videodensitometrisch bestimmt. Die lineare Regression zwischen Flußund Parameteränderung ergab folgendes Resultat: Ein Parameter der Modellgleichung, der sich als Quotient aus regionalem Blutfluß und regionalem Blutvolumen ergibt, neigt zur deutlichen Unterschätzung der Koronarflußänderungen. Als Erklärung für dieses Verhalten kann die durch Dipyridamol hervorgerufene Zunahme des regionalen Blutvolumens herangezogen werden. Die übrigen Parameter zeigten hingegen eine gute Einschätzung der Koronarflußänderungen. Das vorgestellte physikalische Modell verspricht eine quantitative Messung regionaler Myokardperfusion beim Menschen durch mathematische Analyse von rnyokardialen Densogrammen. Schlüsselwörter Digitale Subtraktionsangiographie - Myokardperfusion - Videodensitometrie - Kontrastmittel Koronarreserve

Fortschr. Röritgenstr. 153,3(1990)252-259 O Georgl'hieme Verlag Stuttgarl. Ncw York

Determination of myocardial perfusion from coronary angiograms by analysing t h e passage of contrast material through the myocardiurn Digital subtraction angiography allows to record the passage of contrast material through the myocardium as a time-intensity curve. the so-called densogram. Temporal changes of contrast material in a region of interest are described by a differential equation. The free parameters of this model equation are determined by a curve-fitting procedure. Four parameters of the model equation are expected to be connected with myocardial perfusion. We intended to verify this assumption by comparing changes in coronary blood flow (CBF) with changes of the different parameters. The angiograms of 9 patients without coronary artery disease were studied before and after intravenous application of dipyridamol. Changes in CBF were assessed by a videodensitometric method. Linear regressions between changes of CBF and the parameters of the differential equation show the following results: one parameter of the model equation - the ratio of regional blood flow and regional volume - remarkably underestimated CBF changes. This can be explained by an increase of regional blood volume after increased CBF due to dipyridamol. However, a close correlation was found between CBF changes and the remaining parameters. This study suggests that digital measurements from coronary angiograrns using the presented model equation provide a means of assessing myocardial perfusion.

Key words Digital subtraction angiography - Myocardial perfusion - Videodensitometry - Contrast medium - Coronary reserve

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Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität I)iisseldorf. Ablsiluiig für Kardiologic, Angiologie und Pulmonologie (I.coiter: Proi. Dr B. E. Strauer)

ßr~slin~ntur'g von llararnelerrr der Myokcirtl/>c~rfitsion aus Koronnrring --- . -. .-.. . .--

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Dir selektive Kororiarangiographic ist bis Iieute das aussagc:krärtigste Verfahren in dcr Diagnostik der koronarc?ri Herzkrankheit. Sie eriallbt. dio qualitative und qiiaritilative Beurteilung von Koronarsteriosen und ist daher zur 1:estlegung thcrapc!utischer Maßnahmen unerIäßlicli. llin Rückschliil3 von deii inorphologischen Datcn auf die liinktionc:lle Bedeutung von Koronnrstcnosc?n isi .jedoch mit c?rlic?blictienUnsicherheiten bchaftot (19). Dariibcr hinaus bestehen eine bcachtliclii.! interobserver Variabilität i n der subjektivcn Beurteilung von Koronarsteriosen (2) sowie cinc schleclitr Übereinstimmung von Angiographiebcfunden mit dein post morteni erhobenen Koronarstatus (4). Verfahren zur Einschät,zung pathologischer Perfusioiisverhältnisse haben aulgrund ihrer aufwendiger] Methodik bis auT dio qualitativ ausgewertete Thalliumszintigraphic keine breite Anwendung in der kardiologischen Diagnostik gefunden. Mit Einführung der digitalen Rildverarbeitung von Koronarangiogrnmmen ist cs rniiglich geworden. in Bildfolgen die Passage des in die Kororiararterie injizierten Kontrastmittels diirch das Myokard bildlich darzustellen. üarüber hinaus lassen sich Kontrastmitteldichtekurven, sogenannte Densogramnie. über definierten Myokardarealen aufnehmen. Bisher sind mehrere Analyseverfahren zur Bestinimung von Parameterri der Myokardperfusion aus myokardialcn Densograrnrnen vorgeschlagen worden (5.6, 8. 9, 13, 14, 16- 18, 20. 21). In dieser Arbeit wird ein mathornatisclies Auswerteverfahren vorgcstellt, das aiil cinern physikalischen Prinzip hrruht. IJm zu klären, inwieweit mit diesem Modellansatz ermittelle Parameter im Zusarnmenhang mit der Myokardperfusion stehen. wird untersucht, ob cine durch Dipyridamol induzierte Steigerung der Myokardperfusion in einer entsprechcndcn Änderung der Densograrnmparameter ziim Ausdruck kommt. MethodikKollektin

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-

Im Rahrncn von Koronarangiographien wurdcn I'atienten irn Alter von 35. 68 Jahrcn untersucht. In allen Fällen konnto angiographisch eine koronare tlerzkrankhcit ausgcschlossen werden. Y

llntersuchungsgang

Die Kontrastmittelinjektion zur Darstellung der Myokardperfusion wurde im Anschluß (ca. 5 Minuten Abstand) an die routinemäßige 1,ävokardiographie und Koronarangiographic (Technik nach Judkins) durchgeführt. 5 rnl Röntgenkoritrastinittel (Na-Megluminarnidotrizoat, Urographin 76 'X) wurden mit einer Gcschwindigkcit. von 5 rnl/s mittels eines BKC-getriggerteri Kontrastmittelirijektors über einen Koronarkatheter i r i die linke Koronararterie injiziert. Die Angiogramiiie wurden über eine Zeit von 1 0 bis 15 s biplan in rechts- und linksschräger Projektion mit einer Geschwindigkeit von 50 Bildern/s auf 35 rnrn-Kinolilm aurgezeichnet. Während der Filrnszenen miil3ten die Patienten die Atmung in tielkr Inspiration aiihalten. Im Anschluß a n die crste Filmszene erfolgte nach ca. 5 Minuten Pause dic intravenöse Gabe von Dipyridamol

(Dosieri~ngcnvon 0.27. .O,52 rng/kg KG). Nach einer Pause von 2 Miniiteri wurde eine zweite Filmszene in oben beschriebener Weise aufgezeichnet.

ßiyiirrles Uildi~crc~rbeitn ngss!jstent: Di c eiiizelneri 1:ilmbilder der Koronarangiogrammc wurden rnittels eines lichtstabilisierten Projektors lind (:iner Feriisehkamera in ein Videosignal t.riinsfi)rmiert und über einen .Innlog-Digital-Wandler mit einer Ablastrate von 'I 0 Millionen Bildpunkten pro Sekunde bei einer Auflösung von 256 Graustufen in eine Bildpunktmatrix von 256 Zcilcn zu je 512 Bildpu~iktenzerlegt und aurcincm Monitor dargeslellt. Beslimmung der durch Dipyridamol hewirkierl Flußärtderungen: Zur Koronarflußmessung werden die cineangiographischen Darstellungen in der rechtsschrägen Projektion (RAO) durch das oben beschriebene Bildvcrarbeitungssystern digilalisiert gespeichert und dem Rechnersysteni (Digital Equiprnent PL)Pl1/10) zugcführt. Im (iegensatz zuni Vorgehen bei Messungen der Myokardperfusion werden hier alle Bilder einer Filrnszene während der Füllungsphasc der Koronararterien gespeichert. Iin Rechner wcrden jeweils 2 aufeirianderfolgende Eilder voneinander subtrahiert und verstärkt. Das Differenzbild wird über das Interface in den Ilalbleiterspeicher übertragen, digital-analog gewandelt und auf cinern Fernsehmoriitor bzw. auf einem elektrostatischen Drucker als Hardcopy ausgegeben. Das Prinzip der Flußmessung besteht nun d a n n , das Fortschreiten der in den Differenzbildern sichtbar gemachten Kontrastmittelrront von Filmbild zii Filmbild (1 = 20 ms) zu erfassen. Es wird eine Scric von Differenzbildern angefertigt, tim die Passage des Kontrastmittels bis in dic peripheren Gefäßaufzweiguiigen des Koronarbaurnes verfolgen zu können. In den Koronarangiogramrnen vor und nach Dipyridamol wird für den R. circumiiexus und den R. interventricularis anterior jc cine Passagestrecke gewählt. die durch die im Korunarostiurn liegende Kathetcrspitze und eine periphere Aufzweigung des Koronarbaumes festgelegt wird. Da nur relative Änderungen des Koronarflusses betrachtet werden, kann auf die Rekonstruktion der wahren tiefaßgeometri~ verzichtet werden. Der mittlere Durchmesser des auszuwertenden Gefäßsegmentes wird planimetrisch ermittelt. Der Anstieg des Koronarflusses errechnet sich dann aus der Änderung des GefaRdurchmessers und der Strömungsgeschwindigkeit der Koritrastmittelfront. Auswahl der zu speichernden Filmtbilder und qualitative Darstellung der Subtraktionsbilder: Um mit Hilfe von Diffcrcnzbildcrn die Passage des Kontrastmittels durch das Myokard zu erfassen, ist e s erforderlich, d a ß Rildhintergruridstrukturen. wie z. U. Lungengewebe, Rippen oder das Zwerchfell. eliminiert werden. Dies geschieht durch digitale Subtraktion eines Leerbildes aus der Phase vor Kontrastmittelinjektion von dcn Bildern, auf denen das Myokard mit Kontrastmittel angefarbt ist (s. Abb. 1 U. 2). Ober die Synchroriimpulse der Kameras, das EKC und das Signal des Kontrastinittelinjektors ist eine genaue Zuordnung jedes einzelnen Cineangiogrammbildes zur jcweiligeli Herzzyklusphase und zum Injcktionszcitpunkt rnijglich. Wir haben derart,@ Dif'ferenzbildlolgen zu 6 Zeitpunkten eines Herzzyklus geworirien.

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Einleitiing

........

Abb. 1 Gewinnungeiner enddiastolischen (ED) Differenzbildfolge: Ein enddiastolisches Maskenbild (M) vor KontrastmittelinjeMion, das durch das Rechtecksignalgekennzeichnetist, wird von den folgenden enddiaslolischen Fullungsbildern (F,, F, ... F), subtrahiert. So erhält maneineenddiastolische Differenzbildfolge(F,-M, F>-M ...F„-M), die eine Analyse der myokardialen Kontrastmittelpassageerrnoglicht.

KM INJ

I ........

EDBilder

IM

I F?

1'1

1

IF4.. ....

F3

F,-M I

F? M

I

FI-M

I

F4-M

--

Bestimmung von Parametern der ~Myokardperfusiorz mit HiiJe eines physikalischen Modells: Um den zeitlichen Ablauf der Anfärbung des Myokards mit Kontrastmittel erfassen zil können, wird in bestimmten Meßfenstcrn über dem Myokard durch Integration die mittlere Helligkeit der einzelnen Differenzbilder gemessen. Ilabei wird in jedem Falle die linksschräge Projektion gewählt. weil sich hier die von den beiden Hauptästen der linken Koronararterie versorgten Myokardareale nicht übereinander projizieren. Die Meßwerte lassen sich gegen die Zeit als ein sogenanntes Densogramm auftragen. Da wir zu 6 verschiedenen Zeitpunkten eines Herzzyklus eine Differenzbildfolge erzeugt haben, ergeben sich für ein Meßfenster 6 Densogramrne (Abb. 3). Da das Einzeldensogramm nur aus etwa 10-1 2 MelJpunkten besteht, werden in einem sogenannten Normierungsverfahren die 6 Einzeldensogrimme eines ~ e ß f e n s t e r sin einer Kurve zusammengefaßt. Über dem zum R. circumilexus und R. intewentricularis anterior gehörigen Perfusionsgebiet werden Densogramme in je 2-4 Meßfenslern vor und nach Applikation von Dipyridamol ausgewertet.

Da die gemessenen Densogramme die Kontrastrnittelpassage durch das Myokard wiedergeben, müssen die Densogramme prinzipiell durch eine Bilanzgleichung beschreibbar sein. Dadurch ergibt sich die Möglichkeit. den Verlauf der gemessenen Densogramme und rnöglicherweise die damit im Zusammenhang stehende Myokardperfusion über die Parameter dieser Bilanzgleichung quantitativ zu erfassen. In der Abb. 4 ist das Myokard vcr-

Abb. 2 Darslellungder Myokardperfusion bei einem Patienten ohne Koronarstenose Die digital verarbeitete Differenzbildfolgezeigt die Passage des Kontrastmittelsdurch das Perfusionsgebietder linken Kranzarterie in streng lateraler Prolektion 1/2 Anfarbungder großen Aste der linken Koronar arterie und Beginn der rnyokardialenAnfarbung 3/4 Maximale Anfarbung des Myokards 516 Aus waschphase des Kontrastrniiiels

einfachend durch einen Würfel wiedergegeben. Die Summe der versorgenden und entsorgenden Gefaße eines Myokardareales ist durch je einen Zu- und Ablluß dargestellt. Die zu jedem Zeitpunkt t im myokardialen Meßfenster gemessene Kontrastmittelmenge ergibt sich als Bilanz von Kontrastmitteleinstrom und Kontrastmittclausstrom zum Teilpunkt t. In Abb. 4 sind die dem physikalischen Modell zugrundeliegeriden Bilanzgleichungen in Form von Differentialgleichungen aufgestellt. Im folgenden werden die Bestandteile der Gleichungen erläutert.

1. Der Term ,.S.f(t)" mit den Zeitabschnitten b.t,. t*, tg beschreibt den Kontrastmitteleinstrom in das myokardiale Meßfenster. Darin ist S ein dimensionsloser Proportionalitätsfaktor der von der Zeit abhängigen Funktion f(t). Diese ist hinsichtlich ihrer Ordinate normiert, das heißt. die Ordinate wird irn Maximum gleich 1 gesetzt. 2. Der 'Term ,,Q.cUbeschreibt die zii jedern Zeitpunkt aus dem Myokard ausgewaschene Kontrastmittelmenge. Darin ist C die Kontrastmittelkonzentration im Rlutvolurnen V, während Q den Blutfluß aus dem Myokard darstellt. 3. Der Term ,,ß.V.(c-co)" berücksichtigt Adsorptionsprozesse an Grenzflächen zwischc!n zwei Kompartimenten, wie sie aus der physikalischen Chemie bekannt sind. Nebcn dem regionalen ßlutvolumen V ist in

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DIF L Bilder I

ßes/in~rr~/tng vor1 Pnrarrictern der M ! / o k a r d p e r f ~ ~ s ~atrs o n Koronnrnngiograri~rr/e~/ -. .

Einzeldensogramme

Myokard in Projektion eines Meßfensters: Cl = myokardialer Blutfluß imllrnin) V = rnyokardiales Blutvolumen (rnl) V. = myokardiales Adsorptionsvolumen iml) KM = Kontrastmittel c = KM-Konzentration in V ( K M / C ~ ~ ) co = KM-Konzentration in V. ( ~ ~ l c r n ~ ) s Proportionalitatsfaktor der KM-Einsrromfunktion p = übergangskoeffizient (11s) GI. (11 V

. dcldt

=

s

.f

(t)

KM.Einstrom

r

-

Q.c

-

0. V

KM-Ausstrom

. (c-col

adsorbiertes KM

normiertes Densogramm

Kontrastmitteleinstromfunktion: s

. f (1)

Abb. 3 Uberlagerungvon 6 Einzeldensogrammenzu einem normierten,

Abb. 4 Modellgleichungen zur Perfusionsmessungaus myokardialen

gemittelten Densogramrn: Die zu 6 verschiedenen Zeitpunkten eines HerzDensogramme zeigen unterschiedliche MaxirnalintensitäGklus ten. Die Ordinaten der Einzeldensograrnmewerden derart transformiert. daB unter den 6 Einzeldensogrammeneine gleich grobe Flache entsteht. Die sich daraus ergebenen Mebwerte werden nach der Zeit sorliert und der maximal erreichte Ordinatenwert auf einen fur alle MeBfenster gemeinsamen Wert normiert.

Densogrammen: Die zeitliche Kontrastmitteländerung irn Blutvolumen V wird durch die Gleichung 1und die irn Adsorptionsvolurnen V. durch Gleichung 2 beschrieben. Fur die Kontrastmitteleinstrornfunktion wird ein trapedormiger Verlauf angenommen. S ist ein dimensionsloser Proportionalitatsfaktor, und to, t,, t2 und t3 sind Zeitabschnitte dieser Funktion.

Abb. 4 ein weiteres angenommenes Kompartiment V. dargestellt. Dieses soll den extravasalen Raum darstellen, in dem Kontrastmittel adsorbiert wird. Die entsprechenden Konzentrationen in den Kompartimenten V und V. sind mit C und co bezeichnet. Das Adsorptionsglied beschreibt die pro Zeiteinheit übertragene Kontrastmittelmenge zwischen diesen beiden Kompartimenten. Dabei ist die Größe und Richtung des Kontrastmittelstromes zwischen V und V. abhängig von den an den Grenzflächen bestehenden Konzentrationsunterschieden sowie dem Übergangskoefizienten ß.

Parameter Sko: Der Parameter S, ein Proportionalitätsfaktor der Kontrastmitteleinstromfunktion ..S.f(t)". ist dimensionslos. Sein Zahlenwert gibt an, um welchen Faktor der Kontrastmitteleinstrom in das rnyokardiale Meßfenster größer ist als der in der Einslromfunklion normierte Wert. Dabei ist S auch abhängig von dem maximal erreichten Ordinatenwert der Anpassungskurve. Aufgrund der Streuung der Meßwerte im normierten Densogramm erreicht die durch das Optimierungsverfahren ermittelte Anpassungskurve in vielen Fällen nicht genau den festgesetzten Maximalwert. Deshalb müssen die gewonnenen S-Werte mit einem Korrekturfaktor multipliziert werden. Diese korrigierten S-Werte werden im folgenden mit Sko bezeichnet.

Die zu jedem Zcitpunkt in den MelJfenstern vorhandene Kontrastmittelmenge ergibt sich als Lösung der in Abb. 4 dargestellteri Differentialgleichungen. Sie wird als Anpassungsfunktion für die gemessenen Densogramme verwendet. In einem Optimierungsverfahren („Methode des steilsten Abstieges") (7) lassen sich diese freien Parameter an das gemessene Densogramm anpassen. Die optimale Anpassung ist dann gegeben, wenn die Abstandsquadratsummen der gemessenen Densogrammpunkte in Bezug zur Anpassungsfunktion ein Minimum ergeben. Aus den so ermittelten freien Parametern der Anpassungsfunktion lassen sich folgende Densogrammparameter herleiten:

Korrekturfaktor = maximaler Ordinatenwert des normierten Densogramms maximaler Oichatenwert der Anpassungskurve

Parameter Q/V: Der Parameter Q/V ergibt sich als Quotient aus dem regionalen Blutfluß und dem regionalen Blutvoliimen mit der Dimension einer Zeit. Der Kehrwert des Parameters Q N entspricht dcr Zeit, in der das Blutvolurnen in einern Myokardsegment eirirnal ausgetauscht wird.

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1: Mncht~iqitnd Milurh. Abb. 5 Korrelationender Verhaltniswerlefur den Kororiarfluß F mit denen fur die Densogramniparameter T, Sko, Imp und Q/V

VH Sko

2l 1

/ /'

y = -0.85 r =

=yx

1

+ 1.35

.

l X

0.88

= 0.19 +VHF

.

i

1

y = 4 , 8 1 + 1.34.

2

1 VH T

VH QIV

X

r=O,8;, =yx = 0 , 1 4 2

VH F /

Ergebnisse

Quaniifirierung des Denlogrilmms I

~~ronnr~~@änder~~n~en

in,

I

" 0

I

Abb. 6 Zusammenstellungder bisher in der Literatur untersuchten Parameter zur Quantifizierungvonmyokardialen Densogrammen: 1. Erscheinungszeit,2. ~nstiegszeit,3. Kontrastmitteldichte, 4. Auswaschzeit.

Parameter

,,I,

Imp:

Der

Zeitabschnitt

+ t + t3" entspricht der Länge der ermittelten Koritrast-

mitteleinstromfunktion ,.Sef(t)"und wird im folgenden mit Imp bezeichnet. Er gibt somit Auskunft über die Dauer des Kontrastmitteleinstromes in das myokardiale Meßfenster.

Parameter T: Aus der Anpassungskuwe wird die Anstiegszeit T ermittelt, in dem das Zeitintervall vom Verlassen der Nullinie bis zum Erreichen der Maximalintensität im Densogramm bestimmt wird. Die Parametenverte werden lur die jeweiligen Messungen in den Versorgungsgebieten der beideri Koronaräste vor und nach Gabe von Dipyridamol gemiltelt. Um zu untersuchen, ob mit Hilfe des physikalischen Modells die Myokardperfusion erfaßt werden kann, werden dieÄnderungen des Koronarilusses mit denen der vorgestellten Densogrammparameter korreliert.

Dipyridainol fiihrte bei allen Patienten zii einem deutlichen Koronarflu[Janstieg. Diescr lag videodcnsitometrisch gemessen zwischen 24 und 115 "/U. Zwischen den Koronarflußänderungen ain R. interventricularis anterior und denen am R. circumflexiis bestehen keinc signifikanten Unterschiede (p > videodensitonietry in the cariiri~model. Jacc Vol. 9 No. 1 (1947) 891.-897 Trruch~rt.M.: Koroiinrreserve und riinximaler Saiisrstoffverbrauch des incnschlichen Ilerzens. Basic. Res. (hrdiol. 68 11973) 183-223 I'' Vogel. R., M. LeFree. K Bales, W. O'Neill, H. Fosl,er. P. Kirlirt, U . Srnilh. n. Pitt: .\pplication of digital tecliniques to selective coronary arteriography: use of myocardial contrnst appearence tiiiis to rneasure coronary flow reserve. Am. Heart .I. 107 (1984) 153-164 Vogel, H., M. LeFree, E. Bates. W. On.Veifl.J. Hodg.~on:Validation in dogs of a rapid digital angiographic techniqiie (o measure relative coronary blood flow during roiitine cardiac catlieterization Am. Heart.J. 55 (1985) 188-193 '"an der WerJ T., H. Slegehuis, R. M. Heethur: Myocardinl densograms from digital subtraction angiography with appareiit cardiac arrest. 111: State of the art in Quantitative Coronary Arteriography. eds.: Reiber. J. H. C., P. W. Serruys. Martinus Nijhoff Piiblishers (1986) 51 -65 White, C'. W . C. W. Wright, D. B. Doty, C. F. Hiratzka, C. L. East)tarn. D. C;. Har-rison, M. L. .Varcust Does visual interpretation of the coronary arteriogiain predict ihe physiologic impnrtance of a coroiiriry stenosis? N. Eng. J . Med. 310 (1984)