Revue Fran~aise de Transfusion et Immuno-h6matologie. - - Tome XVIII. - - N ° 1. - - 1975

11

Le complexe CIS-AB du syst me ABO par C. SALMON, M. LOPEZ G. L I B E R G E et A. GERBAL Centre National de Transfusion Service d'Immunologie - PARIS.

L

Sanguine

A c a r a c t d r i s t i q u e gdndtique f o n d a m e n t a l e de deux g~nes alleles est de s ' e x c l u r e m u t u e l l e m e n t lors de la meiose.

Ainsi en est-il des gbnes de g r o u p e s s a n g u i n s A et B p r 6 s e n t s chez l ' h d t d r o z y g o t e AB, ce qui e x p l i q u e p o u r q u o i on ne p e u t o b s e r v e r d ' e n f a n t AB d a n s la d e s c e n d a n c e d ' u n c o u p l e oh l ' u n des p a r e n t s est A B e t l ' a u t r e O. Aussi la g~ndtique du syst~me ABO a-t-elle dt6 6branlde l o r s q u e SEYFRIED et coll. [18], en 1964 o n t d d c o u v e r t une f a m i l l e p o l o n a i s e off une f e m m e AB m a r i 6 e h u n s u j e t de g r o u p e O avait deux e n f a n t s AB. Cette o b s e r v a t i o n a r e m i s en m 6 m o i r e les p u b l i c a t i o n s a n c i e n n e s de KossowITcn [6] et de HASELHORST et LAUER [4], ainsi que le t r a v a i l plus r 6 c e n t d e MOULLEC et co11. [12]. Ces o b s e r v a t i o n s p o s e n t d o n c la q u e s t i o n de s a v o i r si les g6nes A et B ne s o n t p a s des p s e u d o - a l l e l e s p l u t 6 t que des all61es vrais. Ainsi, chez l ' h 6 t d r o z y g o t e AB, les d e u x gbnes ne s e r a i e n t p a s rigour e u s e m e n t F u n en face de l ' a u t r e , rnais 16g~rement d 6 c a l 6 s ; u n ~ c r o s s i n g - o v e r ,, p o u r r a i t a l o r s 6 v e n t u e l l e m e n t les r a s s e m b l e r s u r un m 6 m e h a p l o t y p e et d o n n e r n a i s s a n c e au c o m p l e x e Cis AB. Des o b s e r v a t i o n s de farnilles h u m a i n e s oO des p r o b l ~ m e s analogues 6 t a i e n t soulev6s, o n t 6t6 r a p i d e m e n t rassemb16es, p a r t i c u l i b r e -

Manuscrit re~u le 11-2-1975.

12

SALMON

('.

et

collab,

m e n t au J a p o n [19, 20], en Cor6e [11], mais aussi en France [2, 14, 17], en Belgique [3] et en Allemagne [5, 13]. A parIir de routes ces observations, il ne fait pas de doute q u ' u n seuL complexe g6nique puisse t r a n s m e t t r e h la lois le caract6re A et lc caract6re B. La question est donc de c o m p r e n d r e ce ph6nom6ne. Les auteurs japonais [19, 20] ont proposd de donner ~ c e complexe l'appellation ~( Cis AB ~,, qui a l e m4rite de se ddfinir par lui-mfme, se r6f4rant h l'id4e p r 6 c 6 d e m m e n t i n d i q u 6 e : clans cette situation rare, les deux g6nes A et B, pseudo-allbles, sont situds sur un m6me haplotype ; mais cette explication, nous le verrons, n'est pas la seule possible. Au m o m e n t off deviennent accessibles des inl:ormations concern a n t les enzymes, glycosyltransfdrases, produites par les g6nes ABO, il est a p p a r u n6cessaire de faire le point des rdsultats des premi6res analyses, basdes sur des m.6thodes immuno-gdndtiques classiques, qui p o u r r a i e n t orienter des 4tudes ~t venir des glycosyltransf4rases. L'objet de ce texte est de r a p p o r t e r les r6sultats d'un tel travail, qui a pu 6tre conduit grfice ~ l'obligeance de M ..... le Docteur SEYFRIED, les Docteurs YAMAGUCHIet OKUBO,BROCTEUR, MOULLEC, sur des familIes non aparent4es p r o v e n a n t de Pologne, du Japon, de Belgique et de France. Des Lnesures physico-chimiques ont 6t6 efl ectudes en parall61e et seront rapport6es dans un travail ult6rieur [8]. de m6:me que les premiers rdsultats des identifications des mesures d'activit4 des glycosyltransf6rases [1].

MATERIEL ET M E T H O D E S Families 6tudi6es. L'6tude a port6 s u r :

--le

sujet SLO... de la famille originelle ddcrite par SEYFRIED et coll. [18] originaire de Pologne ; m a l h e u r e u s e m e n t la petite quantit6 de sang disponible n'a pas permis d'utiliser la totalit4 des m 6 t h o d e s ;

--le sujet BRI... [17] originaire de France, reprdsentant la famille d4couverte par MOULLEC [12], dont I'arbre est repr6sent4 dans la figure 1;

COMPLEXE CIS-AB DU SYSTEME ABO

13

- - le s u j e t REN... [14] d e la f a m i l l e REN .... o r i g i n a i r e d e F r a n c e ; -- un membre

de la f a m i l l e TAK..,

i tOUS d e u x o r i g i n a i r e s

du

- - u n m e m b r e de la f a m i l l e KAT... t J a p o n - - u n m e m b r e de la f a m i l l e FEc... [3], d ' o r i g i n e b e l g o - c o n g o l a i s e ; --la

f a m i l l e B I z .... o r i g i n a i r e

de R o u m a n i e

(Fig. 5), a d r e s s d e

p a r le D o c t e u r DANIELESCU [ 7 ] , a 6t6 6 t u d i d e e n para11~le, et il e n s e r a d i s c u t 6 p l u s loin. D e m 6 m e , o n a i n c l u darts c e t t e d t u d e , l ' d t u d e p a r a l l ~ l e d ' u n c e r t a i n n o m b r e d ' d c h a n t i l l o n s AB~ et AB x (voir Fig. 3 et 4).

Ill. 1~ A2B*

nt

,t

A2

,

A2B*

A2

A2

FIG. 1. - - Famille BRI.

M6thodes

La rdactivitd A d e s g l o b u l e s

r o u g e s a ~t~ ~tudide :

- - p a r r n e s u r e d e s s c o r e s d ' a g g l u t i n a t i o n u t i l i s a n t u n e x t r a i t de D o l i c h o s B i f l o r u s , d ' H e l i x P o m a t i a e t u n anti-A de s u j e t B de r6fdrence ; - - p a r m e s u r e des p o u r c e n t a g e s d ' a g g l u t i n a t i o n d a n s les conditions standard

d 6 c r i t e s p a r a i l l e u r s [15], u t i l i s a n t :

2 × 10 8 u n i t 6 s N 4 d ' a n t i c o r p s anti-A i m m u n

de s u j e t B

e t 2 × 10 ~ g l o b u l e s r o u g e s p a r m m ~.

La r~activit~ B des g l o b u l e s r o u g e s a ~t~ ~tudide de la m ~ m e fa~on : - - en m e s u r a n t

les s c o r e s d ' a g g l u t i n a t i o n o b s e r v 6 s e n u t i l i s a n t

des a n t i - B n o n i m m u n s d e s u j e t s A I, A v A~=d, etc. ( v o i r T a b l e a u II).

14

SALMON

--en

C. et collab.

m e s u r a n t le p o u r c e n t a g e d ' a g g l u t i n a t i o n s e l o n u n e tech-

n i q u e p r d c 6 d e m m e n t d 6 c r i t e [ 15] u t i l i s a n t : 2 × 106 u n i t 6 s d ' a n t i c o r p s a n t i - B i m m u n de A L et 2 × 105 g l o b u l e s r o u g e s p a r m m 3. L a r d a c t i v i t d H d e s g l o b u l e s r o u g e s a dtd a p p r d c i d e :

e n m e s u r a n t 6 g a l e m e n t le p o u r c e n t a g e d ' a g g l u t i n a t i o n p a r u n e x t r a i t d ' U l e x E u r o p a e u s , darts les c o n d i t i o n s p r 6 c d d e m m e n t d6crites [9]. Les m 6 t h o d e s p h y s i c o - c h i m i q u e s u t i l i s 6 e s e n parall61e, c i n ~ t i q u e d ' a g g l u t i n a t i o n , m e s u r e des p r o f i l s d ' a g g l u t i n a t i o n [9] et m e s u r e des - - AH o n t 6t6 d 6 c r i t e s p a r a i l l e u r s [9, 16]. U n e m e s u r e s e m i - q u a n t i t a t i v e des s u b s t a n c e s A, B e t H s d c r 6 t f e s d a n s la salive des d e u x s u j e t s f r a n ~ a i s REN... et BRI... a dt6 e f f e c t u 6 e e n m e s u r a n t les s c o r e s d ' i n h i b i t i o u de ces salives, e n d i l u t i o n de 1/4 h 1/1024 vis-h-vis de l ' a g g l u t i n a t i o n des h 6 m a t i e s O, p a r a n t i - H Ulex E u r o p a e u s , des h 6 m a t i e s A 2 p a r anti-A de B, des h 6 m a t i e s B et Cis AB p a r anti-B de A r

RESULTATS

1° La r 6 a c t i v i t 6 A des g l o b u l e s r o u g e s est p r 6 s e n t 6 e d a n s le T a b l e a u I. La l e c t i n e anti-A1 de D o l i c h o s B i f l o r u s n e r 6 a g i t q u ' a v e c TABLEAU I Scores d'agglutination par divers anti-A des hdmaties Cis AB (la rdactivitd A est proche de celle des A1B, surtout pour ce qui concerne l'anti-A d'Helix aspersa)

REN. . . . . . . . . . . . BRI. . . . . . . . . . . . FEe. . . . . . . . . . . . . SLO. . . . . . . . . . . . . TAK. III-1 . . . . . . KAT. II-3 . . . . . . A1B . . . . . . . . . . . . A2B . . . . . . . . . . . .

Dolichos

Helix Aspersa

Anti-A de B

33

105 108 81 84 108 95 108 45

53 63 74 NT 55 NT 65 50

0 0 0

0 0 61 0

15

COMPLEXE CIS-AB DU SYSTEME ABO

des h d m a t i e s REN. a p p e l d e s Cis A~B, les a u t r e s

dtant considdrdes

c o m m e des Cis A2B. C e p e n d a n t , les v a l e u r s o b s e r v 6 e s d a n s les scores d ' a g g l u t i n a t i o n p a r H e l i x A s p e r s a s o n t s u p 6 r i e u r e s /t celles d u t d m o i n A2B n o r m a l de r 6 f d r e n c e , et d u m 6 m e o r d r e de g r a n d e u r q u e celles d u t d m o i n A,B n o r m a l de r 6 f 6 r e n c e . De m 6 m e , les s c o r e s o b s e r v d s d a n s l ' a g g l u t i n a t i o n p a r l'anti-A de B s o n t p l u s dlevds q u e c e u x d ' u n AzB. E n d d f i n i t i v e , b i e n q u ' e l l e n ' a i t q u e r a r e m e n t l ' a c t i v i t d A1, la rdactivitd anti-A des h 6 m a t i e s Cis AB a p p a r a i t s u p d r i e u r e h celle des A2B n o r m a u x ; ces r d s u l t a t s s o n t c o n f i r m d s p a r les m e s u r e s des p o u r c e n t a g e s d ' a g g l u t i n a t i o n ( F i g . 2 ) ; d a n s les c o n d i t i o n s s t a n d a r d utilisdes, les v a l e u r s o b s e r v d e s s o n t s u p d r i e u r e s h celle des d c h a n t i l lons t d m o i n s A2B. 2 ° La r d a c t i v i t d B a u c o n t r a i r e n ' e s t p a s t o u t h fait c o m p a r a b l e h celle des h d m a t i e s AB n o r m a l e s ( T a b l . I I ) : les scores d ' a g g l u t i n a t i o n p a r d i f f d r e n t s a n t i - B m o n t r e n t q u e seul l ' d c h a n t i l l o n FEC. est ddtect6 p a r l ' a n t i - B , de s u j e t A 1 utilis6. Les a u t r e s d c h a n t i l l o n s s o n t b i e n ddtectds p a r les a n t i - B de A2, Ae~d, Ax Am, m a i s a u c u n d c h a n t i l l o n TABLEAU II

Scores d'inhibition de l'hdmagglutination des hdmaties O, Az, B e t Cis AB par les salives des sdcrdteurs Cis AB. (La substance A appara~t normale ou en exc~s, Ia substance H, en exc~s, la substance B n'est ddtectde que par Finhibition de l'hdmagglutination des hdmaties auto.)

ANTI-B DE

CIS

AB

AUTO N1

RBC

REN . . . . . . . . .

BRI. . . . . . . . . FEC. . . . . . . . . SLo. . . . . . . . . TAK III-1 KAT. II-3 A1B . . . . . . . . A2B

.......

B

AB~ A1 Ax Aend A2 ,_ (MAz.) (REV.) (TRE.) (DEs.) (?Hn~.) (VoI.

- 2 Zi0 28 0 0 NT 36 21

2 38 23 15 NT 29 33

18

23 56 25 28 NT 46 45

33 41 46 N'~ 41 N~ 45 45

28 31 51 38 NT 63 58

0 0 0 0 0 NT 0 0

~N.

0 2 0

3RI.

"01

NT NT NT

0 0 0

NT

~I]

~]~ E]

0

0

NT

NT

0 0

0 5

0 2

60 75

16

(

SALM()N

A e t A8 - NORMAL 1 O0

9O

Asiati~ue AIB

~'t collab.

g IS A8

CaucasJen AIB

Caucasien A2

P )

¢©

80

70

Caucas]el]

A2B 6O

5O

40

30

20

10

F~6. 2, - - Pourcentages d'agglutination par anti-A immun des hdmz~tics Cis AB. BRI.

(0),

RE~.

(I~),

FEC.

(0),

TAK.

(0)

c ~ ~ : le B a c q u i s s e r a i t e n q u e l q u e s o r t e l a p h d n o c o p i e d u Cis AB. A u c u n e i n f o r m a t i o n n e p e r r n e t e n ce m o m e n t d e t r a n c h e r e n t r e ces e x p l i c a t i o n s e t o n d e v r a a t t e n d r e les r d s u l t a t s d e s a n a l y s e s d e s g l y c o s y l t r a n s f d r a s e s d e s u j e t s Cis AB a v a n t d e p o u v o i r c o n c l u r e . C e p e n d a n t , les r d s u l t a t s d e s a n a l y s e s i m m u n o - g d n d t i q u e s e x p o s d s d a n s ce t r a v a i l e t d e s a n a l y s e s p h y s i c o - c h i m i q u e s r a p p o r t 6 s p a r a i l l e u r s [8] a p p o r t e n t u n e i n f o r m a t i o n c a p i t a l e : c ' e s t q u e les s t r u c t u r e s r d a c t i v e s B d e s d i v e r s Cis AB 6 t u d i d s d i f f 6 r e n t d ' u n s u j e t l ' a u t r e , m a i s s o n t i d e n t i q u e s d a n s u n e m 6 m e f a m i l l e ; t o u t se p a s s e d o n c c o m m e s'il s ' a g i s s a i t d e m u t a n t s f a m i l i a u x d i f f 6 r e n t s . U n e c o n c l u s i o n a n a l o g u e a dt6 o b t e n u e ~t p a r t i r d e s m 6 m e s m d t h o d e s , d a n s l ' a n a l y s e d e s s u j e t s B a o u Bx [9], il n e s e r a i t doric p a s s u r p r e n a n t q u e les t r a n s f d r a s e s se m o n t r e n t d i f f 6 r e n t e s d a n s l e u r s a c t i v i t d s , d ' u n s u j e t h l ' a u t r e , et i d e n t i q u e s darts u n e m 6 m e f a m i l l e . A u c o u r s d ' u n g r o u p a g e , l ' i d e n t i f i c a t i o n p r a t i q u e d ' u n s u j e t Cis AB r e p o s e e n f a i r s u r l ' a n a l y s e d e c e r t a i n e s n u a n c e s : - - la m a u v a i s e r d a c t i v i t 6 p a r les a n t i - B n a t u r e l s d e s u j e t A1; -- l'excbs de H ; - - la n d c e s s i t 6 d e r e c h e r c h e r l ' i n h i b i t i o n d e l ' a g g l u t i n a t i o n d e s h d m a t i e s d u s u j e t l u i - m ~ m e p o u r d d m o n t r e r la s 6 c r d t i o n . Mais c'est sans doute l'existence des anti-B sdriques qui attire l ' a t t e n t i o n (1). Si la g d n d t i q u e n e d d m o n t r e p a s la t r a n s m i s s i o n , p a r u n s e u l c o m p l e x e , d e s c a r a c t ~ r e s A e t B, est-il p o s s i b l e d e r e c o n n a i t r e u n Cis-AB ? P e n d a n t q u e ce t r a v a i l 6 t a i t e n c o u r s , n o u s a v o n s e x a m i n 6 d e s 6 c h a n t i l l o n s d e la f a m i l l e BIz., o r i g i n a i r e d e R o u m a n i e , p r d s e n t 6 e d a n s la F i g u r e 5. O n v o l t q u e p o u r les II2, I I I I e t I I I a, l ' 6 t u d e g d n 6 t i q u e n e p e r m e t p a s d e t r a n c h e r e n t r e Cis AB et B f a i b l e ; n o u s p e n s o n s q u ' i l s ' a g i t b i e n d e s u j e t s A1Bx p o u r les r a i s o n s s u i v a n t e s :

(1) Pendant la r6daction de ce texte, nous avons re~u l'dchantillon Cis AB allemand (Docteurs HUMMEL et PULVEmm), dont le sdrum ne renfermait pas d'anti-B.

SALMON

22

C_ et collab.

- - la r4activit6 As est tout ~ fait normale, ce qui n ' a pas encore 6t6 observ6 sur des sujets Cis AB 6tudi6s p a r nous ;

- - l e p o u r c e n t a g e d'agglutination p a r anti-B est seulemeht de l ' o r d r e de 30 (Fig. 3) et non pas de 80, c o m m e les Cis AB ; - - il n ' y a pas d'excas de r6activit6 H sur les globules rouges

(Fig. 4 : dchantillon BIz. A1Bx) ; --caract6ristique sans d o u t e m o i n s significative, l'anti-B du s f r u m est tr6s faible.

4

g A1

m

A2 2

3

AI

Famille Biz C'est l'6tude de telles families, qui, p a r l'analyse des transf6rases, p o u r r a i t p e r m e t t r e de trancher. L'existence d ' u n sujet Cis AB p e u t avoir des implications m6dico16gales i m p o r t a n t e s c o n d u i s a n t 6ventuellement ~ des erreurs, s'il h'est pas r e c o n n u ; p a r exemple, une fausse exclusion de maternitd, ou une fausse exclusion de paternit6, q u a n d la m a r e et l'enfant sont de g r o u p e O et le pare pr4sum4 de g r o u p e AB (non r e c o n n u c o m m e Cis AB). Cependant, si l'on a utilis6 u n h o m b r e suffisant de marqueurs g6n6tiques, il faudrait s'6tonner q u ' a u c u h d ' e n t r e eux ne c o n f i r m e une telle exclusion. Une pareille 4ventualit6 souligne la n4cessit6 d'utiliser le plus g r a n d h o m b r e possible de systames dans les expertises en exclusion de paternit6. A l'inverse, la d4couverte d ' u n sujet Cis AB au cours d ' u n e expertise en probabilit6 de paternit4 a u g m e n t e d ' u h e mani6re exceptionnelle la valeur finale obtenue, c o m m e c'est le cas p o u r tout m a r q u e u r g4n6tique de fr4quence tras petite retrouvde chez l'enfant

C O M P L E X E CIS-AB D U S Y S T E M E ABO

23

et chez le p6re p r f s u m 6 : p a r exemple, si le pbre est Cis AB, la m6re O et l'enfant Cis AB, la probabilit6 de paternit6 est consid6rablement augment6e.

RESUME Six familles o/a s6gr6ge le complexe Cis AB ont 6t6 6tudi6es parall~lement avec une famille oO le p r o p o s i t u s est A1B., ainsi que des 6chantillons de contr61e A B a e t AB,. La r6activit6 des p r o d u i t s du complexe Cis AB peut 6tre d6finie de la manibre suivante : 1° La r6activit6 A peut 6tre consid6r6e c o m m e normale, cependant la lectine anti-A1 ne r6agit qu'avec un 6chantillon sur les six • test6s. Mais, clans t o u s l e s cas, la r6activit6 des h6maties Cis AB est sup6rieure ~ celle des h6maties A2B. 2° Au contraire, la r6activit6 B n'est pas c o m p a r a b l e h celle des h6maties AB normales, en particulier les anti-B de sujets Aa ne d6tectent que peu ou real les h6maties Cis A B ; cependant le pourcentage d'agglutination, dans les conditions standards, par anti-B immun, est de 80. 3° La r6activit6 H des h6maties est significativement sup6rieure celles d'A~B ou A2B normal, elle est 6gale ~ celle des h6maties A a-

4° Chez les sujets s6cr6teurs, la substance A est n o r m a l e ou en exc6s, la substance H est en exc6s, la substance B n'est d6tect6e que par l'inhibition des globules rouges Cis AB eux-m6mes. 5° Dans les s6rums 6tudi6s, on a mis en 6vidence des anticorps anti-B. Une 6tude physico-chimique parall61e a m o n t r 6 que les structures r6actives B de de ces diff6rents 6chantillons diff6raient l'une de l'autre, c o n d u i s a n t h la conclusion que les divers Cis AB pourraient repr6senter des m u t a n t s familiaux.

SUMMARY Members of six unrelated families f r o m Japan, France, Belgium and Poland were studied in parallel. Major immunological features

24

SALMON

C. et collab.

c h a r a c t e r i s t i c of the p h e n o t y p e p r o d u c e d by the Cis AB c o m p l e x are the f o l l o w i n g : 1) The red cell A reactivity is close to n o r m a l , is b e y o n d the values of agglutination scores b y Helix a n d b y anti-A f r o m B ; likewise, w i t h p e r c e n t agglutination m e a s u r e m e n t s , A reactivity a p p e a r s higher t h a n t h a t of A2B ceils; one s a m p l e only is slightly detected b y anti-A f r o m Dolichos. 2) The B reactivity, on the c o n t r a r y , is lower t h a n t h a t of n o r m a l AB ceils. A single s a m p l e is detected b y anti-B f r o m A 1. All s a m p l e s are well detected b y anti-B f r o m A2, Aond, Ax, A~ b u t none is detected b y anti-B f r o m AB x, Cis AB, or b y an auto-anti-B. U n d e r s t a n d a r d conditions, p e r c e n t agglutination is a r o u n d 80, very close to t h a t of n o r m a l AB ceils, thus differentiating Cis AB f r o m AB~ ( s o m e of which only r e a c h this figure), and f r o m ABx w h i c h are very f a r f r o m this value. 3) An a b n o r m a l l y high reactivity to anti-H a n t i b o d y is observed, higher t h a n t h a t of n o r m a l A2B, similar to t h a t of A z red cells. 4) Among secretors, A s u b s t a n c e is f o u n d to b e n o r m a l or in excess, H s u b s t a n c e is in excess, while B s u b s t a n c e is only detected b y Cis AB red ceils inhibition. 5) An anti-B a n t i b o d y was identified in the s a m p l e s s t u d i e d ; however, we recently received f r o m G e r m a n y a Cis AB samples, the s e r u m of w h i c h did not contain anti-B antibody. By these m a i n characteristics, the studied s a m p l e s s e e m to be identical ; however, agglutination kinetics a n d t h e r m o d y n a m i c m e t h o d s show t h a t they differ b y their r e a c t i o n w i t h a s a m e anti-B a n t i b o d y in s t a n d a r d conditions. The reactive s t r u c t u r e s of the various s a m p l e s are indeed d i f f e r e n t f r o m one family to another. The m a i n p o i n t is t h a t identical values w e r e o b s e r v e d in all s a m p l e s within a s a m e family. Thus, the various Cis AB can b e c o n s i d e r e d as different familial m u t a n t s . Docteur C. SALMON, Centre National de Transfusion Sanguine H6pital Saint-Antoine, 53, boulevard Diderot - 75012 PARIS.

COMPLEXE C1S-AB DU SYSTEME ABO

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