Flavonoidwirkungen

J. Spilkovi, J. Hubik

1 Wirkung auf das cardiovasculare System Ein aus Piper wallichii (Piperaceae) isoliertes Flavon 11 wirkt in Mausen und Kaninchen als starkes Coronardilatans. Die LD,, i. v. bei Mausen betrug 2923 mg/kg. Die Wirkungen des Flavonoids wurden mit dem Effekt von Nitroglycerin, Propranolol und Albuterol [l] verglichen. Flavone aus Choerospondius axillaris wurden an Ratten i. p. in Dosen von 5,06-11,2 mg/kg appliziert. Dabei wurde merkliche Herabsetzung der Herzfrequenz und des Sauerstoffverbrauchs und signifikante Toleranz der Mause gegen Hypoxie beobachtet. Sie antagonisieren akute Myokardischamie [2]. Analog wirken auch Flavonoide aus den Wurzeln von Andrographis paniculata (Acanthaceae). Die LD,, in Mausen war 1150 mg/kg [3]. Die experimentell hervorgerufene Herzischamie an Mausen und Ratten inhibieren Flavonoide aus Stengeln und Blattern von Panax ginseng (Araliaceae). Am isolierten Herz des Schweines wurde durch Einwirkung von Flavonoiden der Blutdurchflufi erhoht [4]. Allgemein bekannt sind heilende Eigenschaften des Weifldorns - Crataegus oxyacantha (Rosaceae).Es wurde Beeinflussung des Blutdrucks von Ratten [5] registriert, am isoliert perfundierten Kaninchenherzen wurden Wirkungen von Extrakten aus Bliiten, Blattern und Trieben getestet. Die Geschwindigkeit und Kraft der Kontraktionen und der Herzdurchflui? wurden beeinflufit. Die starkste Wirkung wurde mit einem glycerol-athanolischen Extrakt aus jungen Trieben erzielt, wobei negativ chronotrope, positiv inotrope und koronardilatierende Wirkung beobachtet wurde [6]. Extrakte aus verschiedenen Arten der Gattung Crataegus haben in Ratten antiarrhythmische Wirkung erwiesen [7]. '"eil

I: Heft 1/1988, S. 1-9.

Biologische Wirkungen von Flavonoiden. I P

Flavone und oligomere Proanthocyanidine aus den Blattern von Crataegus pinnatifolia (Rosaceae), die Hunden i. v. verabreicht wurden, haben Herabsetzung des Blutdrucks und der Herzfrequenz hervorgerufen; weiter vermindern sie die Myokardischamie an Ratten und die Myokardschadigung an Kaninchen und Hunden. Der Schutzeffekt bei der Myokardischamie kann als Folge der Herabsetzung des Blutdrucks und der Herzfrequenz durch Flavonoide und als Folge der Verbesserung des Myokardmetabolismus betrachtet werden. Im Vergleich mit den Flavonoiden zeigen oligomere Proanthocyanidine keine so merkbare protektive Wirkung bei der experimentellen akuten Myokardischamie [S]. Flavonoide und biogene Amine aus Crataegus wirken qualitativ und quantitativ anders als die oben genannten Extrakte. Das zeigt, dai? die Wirkung ein Resultat der Interaktion von mehreren Substanzen mit verschiedener chemischer Struktur und physiologischer Aktivitat darstellt [6]. Das isolierte Hyperosid wurde in der Dosis 1 mg/kg i. v. und gleichzeitig per Infusion 0,1 mg/kg im Laufe von 30 min anasthesierten Hunden appliziert. In der Herzgeschwindigkeit und der Kontraktion des Myokards wurden keine Unterschiede registriert, eine Ausnahme bildete voriibergehende Blutdruckherabsetzung in den ersten Minuten nach Beginn der Infusion [9]. Die C-Glykoside aus den Blattern von Stromanthe sanguinea erniedrigten die LD,,,Werte des Cardioglykosids Ouabain, was aufgrund der Fahigkeit von Flavonoiden, die durch Cardioglykosid hervorgerufene Myokardkontraktion durch Dilatation der Koronarvenen und durch Blutdruckerhohung zu verbessern, erklart wird [lo]. Flavonoide aus Bauhiniu champion; und Milettia recutita (Fabaceae) wirken koronardilatierend und erniedrigen die Herzinotropie, sie beinflussen jedoch die Herzfrequenz nicht und inhibieren die Aggregation der Blutplattchen. Weiter wurde Einflufi auf die Kontraktionen von Ileum und Uterus registriert [I I].

Extrakte aus Blattern und Bliiten von Myrtus communis (Myrtaceae) enthalten Myricetin, Kampferol, Ellagin- und Gallussaure. Nach i. v. Verabreichung rufen sie Hypotension in Ratten hervor [12]. Die antihypertensive Aktivitat von Flavonoiden aus dem Pericarp von Zitrusfriichten wurde an Ratten gepriift. 4 Flavonoide aus der Zitrone, 3 aus Satsuma mandarin, 2 aus Grapefruit und 2 aus Citrus japonica (,,kinkan") erniedrigen nach i. v. Applikation signifikant den Blutdruck. Es werden Beziehungen zwischen Struktur und Aktivitat studiert ~31.

Aus .dem Pericarpium der Zitrone wurden 9 Flavonoide isoliert, bei 3 davon wurde an Versuchstieren hypotensive Wirkung registriert. Das Limocitrin-3-(6-O-alpha-Lrhamnosyl-beta-D-glukosid) und das 2',3', 5,5',7-Pentahydroxyflavanon-7-(6-O-alpha'L-rhamnosyl-beta-D-glukosid) wurden neu isoliert [14]. Flavonoide aus den Friichten von Rosa davurica (Rosaceae) erniedrigen nach i. v.-Applikation an Mausen, Ratten und Kaninchen den Blutdruck und den Venenwiderstand im Hirn, schiitzen vor der durch Isoproterenol hervorgerufenen Hypoxie, verlangern die Dauer der Koagulation und inhibieren die Thrombenbildung. Am isolierten Herzen von Meerschweinchen und Kaninchen erhohen sie den Koronardurchflufi und setzen die Herzgeschwindigkeit und Kontraktionen herab. Die LD,, i.v. an Mausen war 956 mg/kg [15]. Die antiarrhythmische Wirkung von Isoflavonoiden aus der Pflanzengattung Puerariu (Fabaceae) wurde an Ratten studiert. Die Arrhythmie wurde durch i. v. oder p. 0. Verabreichung von Puerarin, Daidzein und von entsprechenden Dosen des Alkoholextrakts mit dem Gehalt von 4 0 % der Flavonoide antagonisiert. Isoflavone aus der Gattung Pueraria setzen die Erregbarkeit des Myokards herab und konnen in der Therapie der Myokardischamie zur Geltung kommen [16].

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Fhvonoidwirkungen

Flavonoide aus den Blattern und Bliiten von Wikstroemia chamaedaphne (Thymeleaceae) waren bei Unregelmafligkeit der Herzkammertatigkeit an Mausen wirksam und beugten der Herzarrhythmie bei Ratten vor 1171. Flavonoide aus Hippophae vhamnoides (Eleagnaceae) erniedrigen Kontraktionen der isolierten Rattenaorta, die durch KCI, CaC1, und Noradrenalin verursacht wurden; sie beeinflussen auch einige Parameter in der Kultur von Herzzellen der Ratte [18]. Flavonoide in der Dosis von 100 pg/ml Medium inhibieren spontane Arrhythmien und storen die positiv chronotrope Wirkung von Calciumchlorid und Isoproterenol. Im perfundierten ischamischen und nichtischamischen Rattenherzen wurde Herabsetzung des c-AMP-Spiegels registriert. Die antiarrhythmische Wirkung von Flavonoiden liegt wahrscheinlich in direkter Beeinflussung der Herzzellen. Einen wichtigen Mechanismus in der Beziehung zur antiarrhythmischen Wirkung stellen hier der Calcium-antagonistische Effekt und die Inhibierung der Adenylat-Cyclase rnit nachfolgender Herabsetzung des c-AMPSpiegels dar [19]. Die antiarrhythmische und antiischamische Aktivitat von Flavonoiden wurde an 4 Modellen in Versuchen an Ratten und Meerschweinchen studiert und mit den Wirkungen von Lidocain und Verapamil verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dafi die meisten der studierten Stoffe, namlich Flavon, 3-Hydroxyflavon, 6-Hydroxyflavon, 7-Hydroxyflavon, 6,7-Dihydroxyflavon, 7,g-Dhydroxyflavon, Apigenin, Apiin, Diosmin, 5-Hydroxyflavon, Luteolin, Luteolinglykosid, Orientin, Pratol, Rhoifolin und Vitexin protektive Wirkung gegen Koronarspasmen und ischamische Krisis, die durch Koronarligation hervorgerufen wurde, sowie gegen ischamische und postischamische Arrhythmien erwiesen haben 1201.

2 Wirkung auf Blutkapillaren und auf die Blutgerinnung Die Wirkung von Flavonoiden auf die Permeabilitat der Kapillarwande, Verbesserung ihrer Elastizitat und Herabsetzung der Briichigkeit wird therapeutisch ausgenutzt. Extrakt aus Cupvessus sempervirens (Cupressaceae) enthalt oligomere Flavanole; er verursacht in Ratten merkliche Aktivitatsinhibierung der Elastase und hohe angioprotektive Wirkung [21].

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Angioprotektiv und hypolipidamisch wirken in Ratten die Flavonoidglykoside, die aus der bluhenden Vicia truncatula (Fabaceae) isoliert wurden 1221. Angioprotektive Aktivitat von Pflanzenglykosiden, Chalkonen, Flavonen und weiteren wird durch Ubichinone synergisiert, wie z. B. Coenzym Q,,. Nach oraler Applikation von Coenzym Q,, (100 mg/kg) und Delphinidin (25 mg/kg) wird die Widerstandsfahigkeit von Kapillaren bei Ratten taglich um 35,5 % im Laufe von 3 Tagen erhoht [23]. Die Applikation von 0-(Beta-hydroxyathyl)rutin, Procyanidin oder Hesperidinmethylchalkon an spontan hypertensiven Ratten erhoht die Widerstandsfahigkeit der Kapillaren in Abhangigkeit von der Dosis und von der Zeit [24]. An Mausen wurde die Wirkung von naturlichen und halbsynthetischen Flavonoiden verfolgt. Die Permeabilitat von Kapillaren wird durch Galangin, Procyanidinoligomer, Hesperidin-methylchalkon und 0-(BetaHydroxyethy1)rutin herabgesetzt. Weniger wirksam sind: Sophoricosid, Genistein, Diosmin. Ganz ohne Wirkung waren Fisetin und Quercetin [25]. Waflrig-alkoholischer Extrakt aus den Kelchblattern von Hibiscus sabdaviffd (Malvaceae) beeinflufit in vitro die Enzymaktivitat. Es wurde eine merkliche Inhibierung des Enzyms beobachtet, das das Angiotensin I umwandelt, und schwache Inhibierung der Elastase, des Trypsins und des alpha-Chymotrypsins. Auch die angioprotektive Aktivitat in vivo wurde durch Flavonoide und Anthocyanine bedingt [26]. An Versuchsmodellen der Aggregation von Blutplattchen oder der Uniwandlung des Fibrinogens zum Fibrin wurden Wirkungen von Flavonoiden aus den Wurzeln von Scutellavia baicalensis (Lamiaceae) im Vergleich mit den antithrombischen Stoffen Aspirin und Heparin studiert. Baicalein, Wogonin, Oroxylin A, Scullcaflavon I1 und Chrysin in der Konzentration 1,0 mM inhibieren die durch Kollagen hervorgerufene Aggregation der Blutplattchen. Chrysin inhibiert auch die durch A D P verursachte Aggregation. Die durch Arachidonsaure hervorgerufene Plattchenaggregation wird durch Baicalein und Wogonin inhibiert. Von den gepruften Stoffen inhibieren Baicalein und Baicalin die Umwandlung des Fibrinogens zum Fibrin [27].

Die antithrombotische Wirkung in vivo und die Beeinflussung der Interaktion zwischen Blutplattchen und Endothel wurde bei den Flavonoiden Quercetin und Rutin und bei den Flavanen 3-Cyanidol und Meciadanol verfolgt. Flavonole losten die Thromben ab, die am Endothelium der Rattenaorta anhafteten, Flavane waren unwirksam. Die antithrombotische Wirkung der Flavonole wird durch das Anhaften an der Plattchenwand und durch den Einflufi auf die Biosynthese des endothelialen Prostacyclins erklart [28]. Antikoagulationswirkungen in vitro, die auf der Degradation des Fibrinogens und auf der Inhibierung der Plattchenaggregation beruhen, wurden bei den Flavonolen aus dem Tee beobachtet [29]. Thrombose des Rattenschwanzes, die durch kappa-Karrageenin hervorgerufen wurde, konnte durch p. 0. oder i. p. appliziertes Rutinaglykon Quercetin nicht inhibiert werden, sie wurde jedoch durch das rutosidhaltige Praparat VenorutonB schwach inhibiert [30].

3

Hypocholesterolamischeund antisklerotischeWirkung

Die orale Applikation von Quercetin, Luteolin, Cynarosid, Haplogenin-7-O-glukosid, Haplosid A, Pectolinarigenin und Hispidulin in der Dosis von 10 mg/kg Ratte mit durch Triton hervorgerufener Hyperlipidamie und bei Kaninchen mit durch Cholesterol verursachter Arteriosklerose brachte merkliche Herabsetzung des Cholesterols im Serum sowie Erniedrigung des Triglycerid- und beta-Lipoproteinspiegels mit sich; als Folge wurde antisklerotische Wirkung nachgewiesen. Nach der Verabreichung von Cynarosid war die Schadigung der Aorta u m 46 % niedriger und der Cholesterolspiegel in Aorta und Leber im Vergleich zur Kontrolle signifikant niedriger [3I]. Quercetin und Hispidulin in der Dosis von 50 mg/kg taglich gleichzeitig mit hypercholesterolamischer Diat im Laufe von 3 Wochen erbringen signifikante Normalisierung des erhohten Cholesterolspiegels in Ratten. Diese beiden Flavonoide zeigen stabilisierenden Einflufi auf Lysosomen der Rattenleber dadurch, dafl sie die Freisetzung der lysosomalen sauren Hydrolasen verlangsamen [32]. Die Wirkung eines methanolischen Extraktes aus Teeblattern auf die Hypercholesterolamie wurde an Mausen studiert, die mit einer stark

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Fhvonoidwirkungen

fetthaltigen Emulsion gefuttert wurden. Nach oraler Applikation von (-)-Epikatechingallat und (-)-Epigallokatechingallat wurden der Cholesterolspiegel im Serum und der Gehalt an kristallinem Cholesterol in Geweben herabgesetzt. Die Ergebnisse bestatigen die Bedeutung der Anwendung von Schwarzem Tee gegen Hypercholesterolamie [33]. Verabreichung des Extraktes aus grunem Tee an Mause, die mit atherogener Diat gefuttert wurden, hat auch nachgewiesen, dai3 der griine Tee antiatherosklerotisch wirken kann [341. An Ratten mit Hyperlipidamie wurde die Wirkung des methanolischen Extraktes aus Prunus dawidiana (Rosaceae) und der einzelnen Flavonoide Prunin (Naringenin-7-0glukosid), Hesperetin-5-0-glukosid und (+)-Katechin studiert. Die Applikation des methanolischen Extraktes fuhrte zur Senkung des Blutdrucks und des Gehaltes an Totalcholesterol, (+)-Katechin verursachte Herabsetzung des erhohten Triglyceridspiegels, die beiden Flavonoide wiesen signifikante hypocholesterolamische Wirkung auf [35]. Aus verschiedenen Pflanzen isolierte Stoffe aus der Gruppe der Isoflavone, Flavonole, Flavone und Flavonone vermindern in betrachtlichem Mai3e die Akkumulation von Cholesterol und Triglyceriden im Rattenserum. Nach der Applikation kam es zur Dampfung der Symptome von Atherosklerose; die therapeutische Wirkung verbindet hypolipidamischen Einflui3 mit Erhohung der Widerstandsfahigkeit der Blutgefaawand [361.

4 Antimikrobielle und antivirale Wirkung Bei den Flavonoiden wurde antibakterielle, antifungale, Antivirus- und AntiprotozoenAktivitat registriert. Sie wirken gegen eine .game Reihe von Mikroorganismen, Schimmelpilzen und Virusarten. Auf antibakterielle Aktivitat wurden Extrakte aus verschiedenen Pflanzen, in denen Flavonoide enthalten sind, und auch aus den Pflanzen neu isolierte Stoffe, sowie auch schon bekannte Flavonoide, die in Pflanzen haufig vorkommen, gepriift. Aus den Studien uber Beziehungen zwischen Aktivitat und Struktur von Flavonoiden geht hervor, dai3 fur die antibakterielle Aktivitat 3

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freie Hydroxylgruppen am Ring B unentbehrlich sind, d. h. in der Stellung 3’,4’,5 und eine in der Stellung 3 [37]. Fur die Aktivitat gegen Herpes-Virus sind 3’,4’,-Dihydroxygruppen [38], fur die Aktivitat vor allem gegen Rhinovirus die 3-Methoxy- und 5-Hydroxygruppen unentbehrlich, die Aktivitat kann jedoch durch weitere Gruppen auch in anderen Stellungen beeinflui3t werden [39]. Bei den Isoflavonoiden wurde antibakterielle Wirkung in den Fallen gefunden, wo mehr als 3 Hydroxygruppen oder ein anderes Radikal im Molekul anwesend war, wichtig ist auch die Molekulstochiometrie [40]. Flavonoide aus Eleagnus glabra (Eleagnaceae) und Epigallokatechin wirken gegen Staphylococcus epidermidis, einen Erreger von Acne vulgaris. Von den getesteten Flavonoiden hat sich Galangin am besten bewahrt [41]. Die aus der Rinde von Erythrina sigmoidea (Eleagnaceae) isolierten Flavanone wirken gegen grampositive Bakterien; gegen gramnegative Bakterien und Pilze sind sie unwirksam [42]. Die aus derselben Droge isolierten Prenylflavanone Sigmoidin A, B und C wirken gegen Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis [43]. Antibakteriell in vitro wirken auch Pterokarpane aus den Wurzeln von Erythrina mildbraedii (Eleagnaceae). Diese Pflanze wird in Nigerien als Volksmittel verwendet

“W. Aus der Astrinde von Erythrina berteroana (Eleagnaceae) wurde ein prenyliertes Flavanon isoliert. Es wirkt in der Konzentration von 2 pg gegen den Schimmel Cladosporium cucumerinum [45, 461; gegen diesen Schimme1 sind Sigmoidin-3-methylather und noch einige aus den Blattern von Helichrysurn nitende (Asteraceae) isolierte Flavonoide aktiv [471. Gegen Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Candida monosa und Sarcina lutea wirkt das aus Capsella bursa-pastoris (Brassicaceae) isolierte Rutin r481. Antibakterielle und antifungale Wirkung zeigt das Flavonoid Umuhengrin (5-Hydroxy-6,7,3’,4’,5’-pentamethoxyflavon) aus

den Blattern von Lantana trifolia (Verbenaceae) [49]. Gleiche Wirkung wurde in Extrakten aus Jatropha podagria (Ephedraceae) festgestellt. I m methanolischen Extrakt wurde neben Terpenen auch 5-Hydroxy-7,4’-dimethoxyflavon identifiziert [50]. Die aus Blattern von Glycyrrhiza glabra (Fabaceae) isolierten Flavonoide Pinocembrin und Licoflavanon wirken antimikrobiell. Wenig aktiv sind sie gegen Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Candida albicans; gegen Escherichia coli sind sie unwirksam [51]. Das Flavonoidgemisch aus den bliihenden Zweigspitzen von Ononis natrix (Fabaceae) inhibiert grampositive Bakterien; gegen gramnegative Bakterien ist es jedoch nicht wirksam [52]. Extrakte aus Bliiten von Gnaphalium gracile (Asteraceae) inhibieren das Wachstum von Staphylococcus aureus. Aus den oberirdischen Teilen dieser Pflanze wurden methoxylierte Flavone isoliert: 5,7-Dihydroxy-3,8dimethoxyflavon, 5,7-Dihydroxy-3-methoxyflavon, 3-Methoxyquercetin und Qukrcetin [53]. Hemmung von Staphylococcus aureus wurde mit 5,7-Dihydroxyflavon erzielt; Totalinhibierung des Wachstums wurde bei der Konzentration von 100 &ml registriert. 7-Hydroxyflavon zeigte in der Konzentration von 220 pg/ml nur teilweise Inhibierung. Man kann vermuten, dai3 das 7-Hydroxyflavon in das Cytoplasma transportiert und in die innere Oberflache der Zellmembran eingebaut weden kann [54]. Die Wirkung der Katechinfraktion und des (-)-Epigallokatechingallats aus grunem Tee gegen Streptococcus mutans wurde verfolgt. Die inhibierende und baktericide Aktivitat betragt etwa 1/10 der Aktivitat von Chlorhexidingluconat. Man vermutet also, dai3 die Teekatechine als nutzliche antibakterielle Naturstoffe in Zahnpasten und Mundwassern dienen konnen [55]. In Japan wurden Praparate patentiert, in denen Katechine aus Teeblattern als aktive Komponenten enthalten sind. Katechin wirkt gegen Staphylococcus mutans in der Konzentration von 125 Fg/ml [561.

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Flavonoidwirkungen

Die Flavonoide Quercetin und Naringenin wurden auf Aktivitat gegen Mikroorganismen in der Mundhohle getestet. Es wurden Zahnpasten mit 0,l % Quercetin und Naringenin hergestellt. Die Versuchsergebnissezeigen, daf3 die beiden Stoffe gegen die meisten gramnegativen Kokken und Stabchen aktiv sind. Die Zahl der Aktinomyceten wurde nach Gebrauch der Zahnpaste rnit Quercetin herabgesetzt und mit Naringenin total unterdruckt - also nach der Anwendung beider Praparate. Die Ergebnisse zeigen die Moglichkeit, Flavonoide zur . Verhutung der Bildung von Zahnplaques anzuwenden [57]. Aus der Droge Calendulae flos wurden 2 Saponine und 2 Flavonoide isoliert. Die Saponine zeigen keine antimikrobielle Aktivitat, wogegen die Flavonoide gegen S. aureus, K. pneumoniae, E. coli, C. monosa und S. lutea wirksam sind [58]. Antibakterielle Wirkung wurde bei den Flavonoiden Kampferol, Quercetin, Myricetin und Morin festgestellt [59], Inhibierung des Wachstums von Schimmel und Pilzen wurde rnit Kampferol, Quercetin, Myricetin, Rutin, Naringin und Formononetin erzielt [59]. Antifungal wirken Quercetin, Kampferol, Rutin und Isoquercitrin, die aus Schilfrohr isoliert wurden [60], antifungale Wirkung wurde mit dem Extrakt aus Lupinus alba (Fabaceae) erzielt, worin 23 Isoflavone nachgewiesen wurden [61]. Antifungal gegen die Schimmel Botrytis cinerea, Trichoderma glaucum und Aspergillus fumigatus wirken Hesperidin, Naringin und Amentoflavon schon in niedrigen Konzentrationen, weniger wirksain sind Phellodendrosid, Luteolin-7-glucosid, Hypoletin-7-glucosid, Quercetin und Celastrosid [62]. Antifungale Pterocarpane - 3-Hydroxy-8,9methylendioxypterocarpan (Maackiain) und 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-8,9-methylendioxypterocarpan (2-Hydroxy-4-methoxypterokarpin) wurden aus den Wurzeln von Ulex europaeus (Fabaceae) isoliert [63]. Das Luteolin-7-glucosid aus Matricaria inodora (Asteraceae) wirkt gegen Herpes-Virus in vitro und in vivo an Kaninchen [38]. Die Wirkungstests der verschieden substituierten Flavonoide auf die Replikation des Herpes-Virus zeigten die starkste AntivirusAktivitat beim Quercetin [64].

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Die fur die Gattung Chrysosplenium (Saxifragaceae) typischen Flavonoide Chrysosplenol B und C und Axillarin besitzen starke Antivirus-Aktivitat, vor allem gegen Rhino-Viren. Pflanzen aus dieser Gattung, die eine grof3e Menge dieser Flavonoide enthalten, konnen also mit Vorteil zur Behandlung der Erkaltungskrankheiten verwendet werden [65]. Komplex der polyphenolischen Stoffe aus Geranium sanguineum (Geraniaceae) bilden Flavonoide, Catechine, Gallotannine und polyphenolische Sauren. Dieser Stoffkomplex und seine durch Extraktion mit verschiedenen Losungsmitteln gewonnenen Fraktionen haben signifikante Wirkung gegen Grippeinfektion an Mausen aufgewiesen [66]. Aktivitat gegen Polio-Virus wurde an Quercetin, Luteolin und 3-Methylquercetin studiert. Die starkste Aktivitat wurde bei 3-Methylquercetin beobachtet, Quercetin war nur aktiv, solange es mit Ascorbat vor oxidativem Abbau geschutzt wurde. Die Aktivitat von Luteolin konnte mit der von Quercetin verglichen werden, das mit Ascorbat stabilisiert war [67]. Bei einigen Flavonoiden - z. B. 3-Methylquercetin - wurde Inhibierung der Replikation von Polio-Virus nachgewiesen [68]. Die in der Natur vorkommenden 4-Hydroxy-3-methoxyflavone sind durch ihre Wirkung gegen Picorna-Viren der Poliomyelitis und gegen Rhino-Viren bekannt. Es wurde eine Reihe von analogen Stoffen synthetisiert und ihre cytotoxischen und Antivirus-Wirkungen getestet. Fur die Wirksamkeit haben sich die Anwesenheit der 4-OH und 3-OCH3Gruppe, Substitution in der Stellung 5 und der polysubstituierte Ring A als unentbehrlich erwiesen [69]. In Japan wurden Tabletten patentiert, die Luteolin als inhibierenden Stoff fur das Leukamie-Virus enthalten. Der Wert LD,, war hoher als 1 g/kg per 0s [70].

Aus 9 Heilpflanzen, die im Sudan und in weiteren afrikanischen Landern in der traditionellen Medizin verwendet werden, wurden 21 verschiedene Stoffe isoliert und in vitro auf Antimalaria-Aktivitat gegen Plasmodium falciparum - den wichtigsten Malariaerreger beim Menschen - studiert. Die meisten Stoffe waren inaktiv. Aktivitat wurde bei Quercetin aus Diosmapilosa (Rutaceae) registriert [71].

5

Antiphlogistische Wirkung

Mit einem Entzundungsmodell an Ratten wurde antiphlogistische Aktivitat der Flavonoide Podoverin A, B, C festgestellt, die aus der Gewebekultur von Poodophyllurn (Berberidaceae) isoliert wurden. Flavonoide wirkten in der Dosis von 10 mg/kg, oral oder i. v. [72]. Antiphlogistisch wirksame Flavonoide wurden auch aus Podopbyllurn versipelle isoliert [73]. Die Flavonoide Baicalein, Baicalin und Wogonin aus den Wurzeln von Scutellaria baicalensis (Lamiaceae) wurden mit der Wirkung von Phenylbutazon, Indometacin und Dexametason an Versuchsmodellen der Entzundung an Ratten verglichen. Die Flavonoide waren wirksam gegen akute und auch gegen chronische Entzundungsphasen. AuDerdem inhibieren alle studierten Stoffe die Erhohung der Gefaflpermeabilitat und unterdrucken die Moglichkeit sekundarer Laesionen, die durch Arthritis hervorgerufen werden konnen [74]. Antiodematose-Aktivitat wurde an Ratten studiert, denen Flavonoide 30 min vor der s. c. Applikation von Karrageen i. p. verabreicht wurden. Die beste protektive Wirkung wurde mit Fisetin, Luteolin, Sophoricosid und Procyanidin erreicht [75]. Nach Applikation von Quercetin an Ratten wurde Herabsetzung der Konzentration von Prostaglandin E, und von Leukotrien B, im Rippenfellexsudat registriert, dessen Bildung durch intrapleurale Applikation von 1 % Karrageen hervorgerufen wurde. Es kam auch zur Migrationserniedrigung von Leukozyten und zur Inhibierung von Eikosanoiden und Leukocyten im Exsudat. Quercetin setzt ferner die Synthese von Leukotrien B, in den Zellen in vivo und in vitro herab. Ahnliche Wirkungen wurden in kleinerem Mafie bei Apigenin und Luteolin gefunden; es kam zur Herabsetzung der Anhaufung von Leukozyten und der Bildung von Prostaglandin E,; die Bildung des Leukotriens B, wurde jedoch nicht herabgesetzt [76]. Der Einflufl von Flavonoiden auf den Arachidonatmetabolismus im Zusammenhang mit der antiphlogistischen Aktivitat wurde an verschiedenen Versuchsmodellen getestet [77, 781. Flavone und Flavonole mit Katecholgruppen inhibieren die 12-Lipoxygenase. Sideritoflavon und Quercetagetin-7-0-beta-

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Flavonoidwirkungen

D-glucosid waren selektiver als Quercetin. Zu den Inhibitoren der 12-Lipoxygenase gehoren auch Cirsiliol, Hypolaetin, Hypolaetin-8-O-beta-D-glukosid, Gossypetin, Gossypin, Hibifolin und Leucocyanidol, in der Wirkungsintensitat und -selektivitat wurden gewisse Unterschiede beobachtet. Xanthomicrol wirkte nur schwach inhibierend auf die Cyclooxygenase. Diese Ergebnisse deuten an, dafl die Inhibierung der Lipoxygenase eine Rolle bei der antiphlogistischen Aktivitat von Hypolaetin-8-O-beta-D-glukosid, Sideritoflavon, Gossypin und Hibifolin spielen kann. Auch die Anwesenheit der Flavonoide Sideritin, Hypolaetin-8-0-beta-D-glucosid, Cirsiliol und Xanthomicrol in einigen Arten der Gattung Sideritis (Lamiaceae) kann als Grund zur Anwendung dieser Pflanzen gegen Entzundungen betrachtet werden [77]. Fur die Inhibierung der Lipoxygenase sind wahrscheinlich Katecholgruppen in der Stellung 3’,4’ wichtig. Antiphlogistische Wirkungen von Sideritoflavon, Cirsiliol, Hypolaetin8-0-beta-D-glucosid, Hypolaetin, Oroxindin, Quercetagenin-7-O-beta-D-glucosid, Gossypin, Hibifolin, Gossypetin und Leucocyanidol hangen mit der Inhibierung der Lipoxygenase und des Metabolismus der Arachidonsaure zusammen [79].

In der Therapie von Entziindungen im Zusammenhang mit Verbrennungen hat sich die Kombination des Extraktes aus Blattern von Ginkgo biloba (auf 21 mg Flavonglycoside standardisiert) gleichzeitig mit 500 mg Aspirin sehr gut bewahrt [SO]. Antiphlogistische Wirkungen an dem Modell einer akuten Entzundung wurden mit einem rohen Extrakt und mit den Flavonoiden aus Vitex Zeucoxylon (Verbenaceae) erzielt. Chronische Entzundung wurde nicht beeinfluflt 1811. Inhibierung der Arachidonat-5-lipoxygenase wurde an Prenylflavonoiden registriert. Unter den gepruften Stoffen hat sich Artonin E (5’-Hydroxymorusin) am besten bewahrt. Weitere Enzyme des Metabolismus der Arachidonsaure wurden durch Artonin E nur in hoheren Konzcntrationen inhibiert [82]. Am Ratten-Entzundungsmodell wurden antiphlogistische Wirkungen ausgewahlter Methoxyflavonoide gepriift. Wogonin, Nevadensin und Quercetinpentamethylather waren in der Dosis von 75 mg/kg gut aktiv, Quercetin wirkte nur in der Dosis von 150 mg/kg. Die Aktivitat ist dem Methoxylierungsgrad der Flavonoide proportional [83].

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Beim Studium der Beziehung zwischen antiphlogistischer Wirkung und Antigranulationswirkung von Flavonoiden wurde festgestellt, dafi der antiphlogistische Effekt desto grofler ist, je hoher die Inhibierungsaktivitat auf dem Gebiete der Wundheilung steigt. Die Aktivitat sinkt in dieser Reihenfolge: Apigenin - Quercetin - Flavon - Rutin - Hesperidin - Naringin. Die Autoren vermuten, dai3 der Inhibierungsmechanismus die Inhibierung der Infiltration der Entzundungzellen und die Proliferation von Fibroblasten umfafit; so wird die Granulationsaktivitat und die Spannung herabgesetzt [84].

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Antiulcerose Wirkung

Die aus Catha edulis (Celastraceae) isolierten Flavonoide in der Dosis von 200 mg/kg oral 1 x taglich zwei Tage vor und unmittelbar vor der Pylorusunterbindung an Ratten und vor der Applikation von Phenylbutazon zeigen signifikante antiulcerose Wirkung mit gleichzeitiger Herabsetzung des freien und des totalen Sauregehaltes im Mageninhalt [85].

An verschiedenen Magengeschwurmodellen an Ratten wurde die Wirkung des Extraktes aus Dittrichia viscosa (Asteraceae) verfolgt. Die antiulcerose Wirkung beruht auf Flavonoiden, wobei Quercetin iiberwiegt; sie kommt besonders bei langfristiger Geschwurbehandlung zur Geltung. Zu der antiulcerosen Aktivitat tragen auch die ubrigen Komponenten des Flavonoidgemisches bei [86]. Die antiulcerose Aktivitat der Gesamtflavonoide und der einzelnen Komponenten aus Genista rumelica (Fabaceae) wurde an Ratten mit Magengeschwuren studiert. Ulcus wurde durch Pylorusunterbindung, durch Strefl, Reserpin, Phenylbutazon und Serotonin hervorgerufen. Das Flavonoid Genistein war am starksten wirksam. Das Gemisch der Flavonoide ist in dem Praparat Flavogastrol enthalten, die antiulcerose Wirkung ist gut, die Toxizitat niedrig [87]. Die Magensauresekretion und der Histaminspiegel im Magengewebe von Ratten rnit unterbundenem Pylorus wird durch 3-Methoxy-5,7,3’,4’,-tetrahydroxyflavan, das in manchen Heilpflanzen enthalten ist, signifikant herabgesetzt. Die Versuchsergebnisse deuten an, dafl die Kombination von Flavonoid und Cimetidin potenzierte Aktivitat gegen Magengeschwure aufweisen kann [88].

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Spasmolytische Wirkung

Aus Artemisia judaica (Asteraceae), die in arabischen Landern gegen gastrointestinale Beschwerden verwendet wird, wurde das schon friiher bekannte Flavonoid Cirsimaritin (5,4’-Dihydroxy-6,7-dimethoxyflavon) isoliert. In Versuchen am isolierten Meerschweinchenileum wurde festgestellt, dai3 Cirsimaritin in niedrigen Konzentrationen (2 x M -2 x M) keine Wirkung auf Kontraktion und Tonus ausubt, hohere Konzentrationen (3 x lo4 M) inhibieren die Kontraktionsamplitude und erniedrigen den Tonus in Abhangigkeit von der Konzentration ~91. A m isolierten Meerschweinchenileum wurden die Wirkungen von Quercetin und dessen Glycosiden Guajaverin und Hyperin gepruft, die aus Alchornea cord;folia isoliert wurden. Relaxation der glatten Muskulatur wurde bei der Konzentration von 10-20 pg/ml registriert [90]. Beim Studium der Wirkung von Flavonoiden auf die Kontraktionen des Meerschweinchenileums, die durch PGE, und LTD, hervorgerufen wurden, kam heraus, dafi Apigenin, Quercetin und Kampferol in der Konzentration von 10 pM Kontraktionen herabsetzen, die durch die beiden Agonisten heworgerufen wurden; Chrysin und Flavon antagonisieren nur PGE,, weitere Flavonoide waren inaktiv. Die blockierende Wirkung von Apigenin, Quercetin und Kampferol gegen PGE, hing von der Konzentration und Zeit ab; sie konnte durch Verapamil oder durch Herabsetzung des extrazellularen Calciums auf 25 % erhoht werden. Diese Flavonoide wirkten in derselben Konzentration auch gegen Kontraktionen, die durch BaC1, oder durch Acetylcholin hervorgerufen wurden [91].

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Hypoglykamische Wirkung

Aus verschiedenen Organen der in Agypten angebauten Pflanzen Bauhinia variegata var candida und B. purpurea (Fabaceae) wurden die Flavonoide Quercetin, Rutin, Quercitrin, Apigenin und Apigenin-7-0-glucosid isoliert. Der waflrig-alkoholische Extrakt aus den Blattern B. purpurea setzt in Ratten, die mit Glucose belastet sind, den Blutzuckerspiegel um 33,s % herab [92]. Die hypoglykamische Wirkung wurde auch mit den Flavonoiden Morin, Quercetin,

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Fhvonoidwirkungen

Quercitrin und Rutin studiert. Quercetin und Quercitrin fuhren zu Hypoglykamie in Ratten, wahrend Morin und Rutin fast unwirksam sind. Quercetin hat ausgesprochene hypoglykamische Wirkung und setzt den Glucosespiegel im Blut von Ratten mit Alloxan-Diabetes herab [93].

Flavon und Flavonen mit Hydroxylgruppen in den Stellungen 5,7, 2’, 5,7 und 7,8 ist in dem Mechanismus augenscheinlich opiatahnlich, weil die Aktivitat durch Nachbehandlung mit Naloxon aufgehoben wurde. Flavonoide wirken wahrscheinlich mit mehr als einem Wirkungsmechanismus [98].

Aus der wasserloslichen Fraktion des athanolischen Extraktes von Phyllanthus fraternus (Euphorbiaceae) wurden zwei Flavonoide gewomen, die nach oraler Verabreichung hypoglykamische Aktivitat in Ratten aufwiesen. Die Herabsetzung des Blutzuckerspiegels betrug 20 % bzw. 28 %. Die Arbeit studiert in ihrer Fortsetzung die Struktur der Stoffe [94]. Die hypoglykamische Aktivitat von 17 verschiedenen Flavonolen und Isoflavonen wurde an Kaninchen studiert. Alle Flavonoide aufier Rutin besitzen hypoglykamische Wirkung, Kampferol zeigt die hochste Wirksamkeit und setzt den Blutzuckerspiegel um 22 % herab. Isoflavonoide weisen mittlere Wirksamkeit auf und erreichen die Wirksamkeit von Butamid und Chlorpropamid nicht. Das Studium der Beziehung zwischen Struktur und Wirkung beweist, dai3 die hypoglykamische Wirkung durch den Chromonring bedingt ist [95].

10 Hepatoprotektive Wirkung

vonole (Datiscetin, Morin, Galangin), das Flavanon Eriodictyol, das Biflavon Amentoflavon. Das Polymethoxyflavon Gardenin D hat Wirksamkeit erwiesen, die n i t der von (+)-Katechin vergleichbar und hoher als die von Silybin ist [104].

11 Antiallergische Wirkung

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Analgetische Wirkung

Die Flavonoide Chrysin, Morin und Rutin wirken an Mausen analgetisch. Die analgetische Wirkung von Chrysin beruht auf dem Opiummechanismus, bei Rutin und Morin ist das nicht der Fall [96]. Die aus den Blattern von Rhododendron luteurn (Ericaceae), aus Hypericum perforaturn (Hypericaceae), Lespedeza bicolor und L. hedysaroides (Fabaceae) extrahierten GesamtFlavonoide zeigen analgetische Aktivitat an Mausen. Es scheint, dafi die wirksamen Flavonoide zur Quercetingruppe gehoren. Die studierten Stoffe wurden in Dosen zu 25, 50 und 100 mg/kg appliziert. Die hochste analgetische Wirkung wurde mit Flavonoiden aus Rhododendron luteurn und Hypericum perforatum erzielt; Flavonoide aus den beiden Lespedeza-Arten besitzen nur die halbe Wirksamkeit [97]. Flavon und 10 Hydroxyderivate und Glucoside von Flavon wurden auf analgetischeWirkung an zwei Modellsystemen an Mausen gepriift. Alle studierten Stoffe wirken signifikant analgetisch mit verschiedener Intensitat in beiden Testsystemen. Die Wirkung von

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Flavonoide aus den Wurzeln von Scutellaria baicalensis (Lamiaceae) bremsen die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen der Ratte [105].

Arzneimittel mit Flavonoiden verhindern den toxischen Einflul3 von Tetracyclin auf die Rattenleber. Neben dieser hepatoprotektiven Wirkung besitzen sie noch antioxidative und choleretische Wirkungen verschiedenen Grades. Die Wirkung der Flavonoide beruht wahrscheinlich auf der Antioxidansaktivitat und auf Stimulierung der Synthese von Nucleinsauren und Eiweifistoffen [99].

Studien mit 15 verschiedenen Flavonoiden aus Pflanzen der Gattung Citrus (Rutaceae) deuten an, dai3 einige Flavonoide in vivo antiallergische und antiphlogistische Aktivitat aufweisen konnen [106].

Aus dem Studium der Beziehungen zwischen der hepatoprotektiven Wirkung und der Flavonoidstruktur geht hervor, dafi die hydrophilen Flavonoide gewohnlich die hepatotoxischen Wirkungen von Tetrachlormethan hemmen, und dafi die lipophilen Flavonoide im Gegenteil diese Hepatotoxizitat potenzieren [loo].

Aus der Pflanze Centipeda minima (Asteraceae) wurden neben den Pseudoguajanoliden noch Flavonoide isoliert, mit denen signifikante antiallergische Aktivitat erzielt wurde [107]. Das Flavonoid Nobiletin, das in einigen chinesischen Heilpflanzen enthalten ist, zeigt nach oraler Verabreichung antiallergische Wirkung [108].

An mit Phalloidin intoxizierten Mausen wurde die antihepatotoxische Aktivitat von Flavonoiden aus den oberirdischen Teilen der Asteracee Baccharis trimera studiert. Der die Flavonoide enthaltende Ethylacetatextrakt in der i. v. Dosis von 20 mg/kg 1 Stunde vor der Intoxication erhoht die Zahl der iiberlebenden Versuchstiere von 25 % auf 100 %. Das aktivste Flavonoid ist Hispidulin; es erhoht die Uberlebensrate bis auf 80 %, das Gemisch der Flavonoide Quercetin, Luteolin, Nepetin oder des von Eupafolin, Apigenin und Hispidulin erhoht die Uberlebensrate der Versuchstiere auf 70 % [loll. Hepatoprotektive Wirkungen in vitro zeigten an in Kultur gehaltenen Rattenhepatocyten Flavonoide, die aus den Blutenknospen von Artemisia capillaris (Asteraceae) [lo21 isoliert wurden; antihepatotoxisch wirken Flavonoide, vor allem Eupatorin, aus dem Kraut von Salvia plebeia (Lamiaceae) [1031.

Quercetin, von dessen Struktur das Antiallergicum Dinatriumcromoglicat (das Praparat IntaP) abgeleitet wurde, inhibiert das anaphylaktische Histamin aus den Mukosamastzellen des Diinndarms von Ratten. Die Wirkung tritt augenblicklich ein und wird durch die Prainkubation nicht herabgesetzt. Weniger wirksam als Quercetin sind die Flavonoide Akacetin, Chrysin, Floretin, ganz inaktiv sind Catechin, Flavon, Morin und Taxifolin. Einigermafien unterschiedliche Ergebnisse wurden an menschlichen basophilen Zellen gewonnen, alle Stoffe aufier Taxifolin waren signifikant aktiv, die starkste Wirkung wurde an Akacetin und Chrysin beobachtet; sie wirkten starker als Quercetin. In beiden Testsystemen sind Rutin und Floridzin inaktiv [109].

Flavonoide konnen einen neuen Typ von naturlichen Antioxidantien darstellen, die in der Therapie einsetzbar sind. Am Modell der Lebermikrosomen der Ratte wurde die antioxidative Wirkung von 35 phenolischen Stoffen studiert. Die meisten davon gehoren zur Flavonoidgruppe. Die starksten waren Flavone (Gardenin D, Luteolin, Apigenin), Fla-

Die Histaminbildung kann durch Tumorpromotoren hervorgerufen werden. Wenn Flavonoid nicht anwesend war, aktivierte jeder Tumorpromotor die Freisetzung von Histamin aus menschlichen basophilen Leukozyten in Abhangigkeit von der Konzentration. Luteolin, Nobiletin, Quercetin, Fisetin, Apigenin und Chalcon riefen von der Konzentration abhangige Inhibierung des Promotors hervor, d. h. der provozierten Histamin-Freisetzung. Taxifolin war aktiv, Tange-

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Fkzvonoidwirkungen

retin und Floretin wirkten mild in hohen Konzentrationen. Die Inhibierung aller studierten Promotoren war gleich [IIO]. Das Flavonoid Hesperidin wurde aus dem methanolischen Extrakt der Friichte von Citrus unshiu (Rutaceae) isoliert und wirkte in Ratten gegen die allergische Reaktion von Typ I [I 1 I]. Die Aktivitat von 21 verschiedenen Flavonoiden gegen hypertensive Reaktion zu verschiedenen Antigenen wurde in vitro und an Ratten studiert. Aus den durchgefiihrten Studien wurden gewisse Schluflfolgerungen iiber die Beziehung zwischen der Flavonoidstruktur und der Wirkung gezogen. Die Flavonoide mit Doppelbindung an C-2-3 im Ring C sind aktiver als Flavonoide mit gesattigter Bindung an C-2-3, Stoffe mit Ketogruppe an C-4 sind aktiver als Stoffe ohne diese Gruppe (aufler Catechin und Malvin), Flavonoide mit aromatischem Kern an C-2 oder C-3 im Ring C zeigen ahnliche Aktivitat. Durch das Offnen des Rings C wird die Aktivitat nicht gestort. Glykoside mit dem Zucker in der Stellung 3 oder 7 waren weniger aktiv als die entsprechenden Aglykone, Flavonoide mit OH-Gruppen im Ring A und B waren starker aktiv, ahnliche Aktivitat zeigten Flavonoide mit oder ohne OH-Gruppe in Stellung 3 [112].

12 Antitumorwirkung Beim Studium der Inhibitoren von Hauttumoren wurde inhibitorische Wirkung gegen die Aktivierung des Epstein-Barr-Virus beim Flavonoid Afromosin und beim Ononin aus Wisterid brachybotrys (Fabaceae) registriert [113]. Flavonoide aus Artemisia absinthium, A. sieversiana und A. xanthochroa (Asteraceae), namlich Artemisetin, Chrysosplenetin und Eriodictyol-7-methylester wirken cytotoxisch gegen Melanom B,, bei Mausen, schwach gegen Rattenlymphosarkom und sind praktisch unwirksam gegen Sarkom 180 bei Mausen [114]. Die Flavonoide Jaceosidin und Hispidulin aus Saussurea involvulata (Asteraceae) hemmen die Synthese von D N A und konnen auch gegen Tumoren wirksam sein [115]. Aus den Bliiten von Agrimonia asiatica (Rosaceae) isolierte Stoffe, darunter die Flavonoide Hyperosid, Rutin, Quercetin, sind im Gemisch in Dosen von 200 bis 250 mg/kg gegen

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Carcinom sehr wirksam, ohne jede Nebenwirkungen [116]. Cytotoxische Aktivitat wurde an Sculcaflavon aus den Wurzeln von Scutellaria baicalensis (Lamiaceae) beobachtet, ED,, = 1,5 pg/ml. Die iibrigen dort enthaltenen Flavonoide zeigen keine so ausgepragte Aktivitat, ED,, > 20 kg/ml [117]. Die Studien iiber Struktur-Wirkungs-Beziehungen haben nachgewiesen, da8 Antitumorwirkung bei Flavonen und Flavanonen erwartet werden kann, die mit O H - oder OCH,Gruppen substituiert sind [118]. Antitumoraktivitat wurde in vitro mit Apigenin erzielt. Es wurde ein Praparat zur Krebsbehandlung patentiert. Nach der Auflosung in physiologischer Losung werden 10-100 ml taglich appliziert [I 191. Cytotoxisch wirksam ist das Biflavonoid Hinokiflavon, das aus den Friichten von Rhus succedanea (Anacardiaceae) isoliert wurde. Fur die Wirkung ist die Atherbindung zwischen zwei Apigenineinheiten unentbehrlich [120]. Die Antiproliferationswirkung gegen das Wachstum einer Kultur von menschlichen Tumorzellen aus der Brust wurde an 21 synthetischen und natiirlichen Flavonoiden mit IC,, 2,7-33,5 pg/ml registriert; beim Isoflavon Daidzein gilt IC,, > 50 pg/ml. A m starksten wirksam waren Flavon, 6-Hydroxyflavon und Apigenin bei IC,, = 2,7, 3,4 und 3,5 pg/ml. Beziehungen zwischen Wirksamkeit und Struktur wurden nicht gefunden [121]. In Japan wurde ein Praparat mit Flavonoiden patentiert, das gegen Tumoren wirksam ist. Unter in vitro-Bedingungen inhibierte das 6Hydroxyflavon einen Brusttumor in 90 % [122]. Aus der Saxifragacee Chrysosplenium grayanum wurden weitere zwei neue Flavonoide isoliert, Chrysosplenol F und G, die eine gewisse Randaktivitat gegen KB-Zellen im in vitro Experiment zeigen [123].

In Japan wurde eine Herstellungsmethode fur fliissige Antitumormembranen patentiert, die Quercetin enthalten und signifikant bessere Antitumorwirkung ausiiben als das Quercetin allein [124]. Gewisse Hoffnungen wecken auch die Wirkungen der Flavon-Essigsaure [125, 1261.

A n Ratten rnit kiinstlich hervorgerufener Hepatocarcinogenese wurde nach der Applikation von Flavonen und Flavanonen protektive Wirkung beobachtet. A n Quercetin wurde sie nicht festgestellt [127]. Aus Arcocarpus communis, der Abstammung nach aus Indonesien, wurden 3 neue Prenylflavone isoliert, die starke cytotoxische Aktivitat gegen Zellen L 1210 in der Zellkultur aufgewiesen haben [128]. Weiter wurden die Wirkungen von Quercetin und Cisplatin und von ihrer Kombination auf die Proliferation der Tumorzellen von Ovarien O V C A 433 studiert. Beide Stoffe wirkten inhibierend in Abhangigkeit von der Konzentration im Bereiche von 0,Ol und 2,5 mM und 0,Ol und 2,5 mg/ml fur Quercetin und Cisplatin. Die Kombination der beiden Stoffe zeigte synergistische Antiproliferationsaktivitat. Rutin und Hesperidin waren unwirkSam [129].

13 Oestrogene Wirkung Oestrogene Aktivitat wurde im Versuch an Ratten bei 5,7-Dihydroxy-6-prenyl2’,4’,5’,8-tetramethoxyisoflavon gefunden, das aus den Stengeln von Sopubia delphinifolia isoliert wurde [130]. Aus den Samen von Vitex negundo (Verbenaceae) wurde 5,7,3’-Trihydroxy-6,8,4’trimethoxyflavon gewonnen, das im Vergleich mit OestradioI-17-beta extrem schwache ostrogene Eigenschaften aufweist. In dreitagigem uterotropem Versuch wurde nach Dosen von 60 und 120 mg Flavonoid pro Maus Gewichtserhohung des Uterus registriert. In dreitagiger antioestrogener Folgebehandlung wurde festgestellt, dai3 das Flavonoid die uterotrope Wirkung von Oestradiol-17-beta inhibiert. In den angegebenen Dosen zeigt das Flavonoid 100 % Antiimplantationswirkung nach oraler Verabreichung vom 4. bis 6. Tage der Trachtigkeit. Wenn es am 8. bis 10. Tage appliziert wird, betragt die Aktivitat nur 50 % [131]. Antigonadotrope Aktivitat einer Reihe von Flavonoiden wurde an Ratten verfolgt und mit der Wirkung von Myricetin als dem aktivsten Stoff verglichen. Alle studierten Glykoside waren inaktiv, oxidierte Flavonoide wiesen antigonadotrope Wirkung auf [132]. Eine Reihe von polyphenolischen Stoffen, die in Pflanzen in gro8er Menge vorkommen,

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Fkzvonoidwirkungen

zeigt in vitro inhibierende Wirkung auf die Beweglichkeit der Spermien von Saugetieren. Es zeigt sich eine Beziehung zwischen der Antifertilitatswirkung und der Struktur dieser Polyphenole. Die Aktivitat hangt von der Position der Hydroxylgruppen ab und wird durch die Stellung der Methoxylgruppen an dem aromatischen Kern beeinflufit. Die Doppelbindung an der Seitenkette der von den Zimtsauren abgeleiteten Stoffe ist fur die Aktivitat wichtig. Eine der moglichen Wirkungen auf Spermatozoen scheint die Steigerung der Bildung peroxidischer Radikale zu sein, die zur Inhibierung von Spermatozoen in vitro beitragen konnen [133].

14 Toxische Wirkung Isolierte Meerschweinchen-Enterozyten wurden der Einwirkung der Flavonoide Kampferol, Quercetin und Myricetin in der Konzentration von 50-450 pM ausgesetzt. Alle 3 Flavonoide rufen bei 450 pM Zellenschadigung im Vergleich mit der Kontrollinkubation hervor. Die Lebensfahigkeit der Zellen war urn 12-60 % niedriger und die LDH-Bindung um 28-41 % hoher nach 3stiindiger Inkubation. Aui3erdem sind Quercetin und Myricetin, die bei der Autoxidation Peroxide bilden, toxischer als Kampferol. Es wird der Verdacht ausgesprochen, dafi Flavonoide in der Nahrung Darmschadigungen hervorrufen konnten [134].

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Pharmazie in unserer Zeit / 21. Jahrg. 1992 / Nr. 4