Actas Urol Esp. 2015;39(3):154---160

Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro

ARTÍCULO ORIGINAL

Asociación entre síndrome metabólico y cáncer de próstata: efecto sobre su agresividad y progresión A. Sanchís-Bonet ∗ , F. Ortiz-Vico, N. Morales-Palacios y M. Sánchez-Chapado Servicio de Urología, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid, Espa˜ na Recibido el 7 de septiembre de 2014; aceptado el 30 de septiembre de 2014 Disponible en Internet el 14 de noviembre de 2014

PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Síndrome metabólico; Grado de Gleason; Recidiva bioquímica

∗

Resumen Objetivos: Evaluar el impacto del síndrome metabólico y de sus componentes individuales en los hallazgos en la biopsia de próstata, la pieza de prostatectomía radical y en la recidiva bioquímica. Material y métodos: Estudio observacional de 1.319 varones sometidos a biopsia de próstata entre enero de 2007 y diciembre de 2011. El impacto en los hallazgos en la biopsia, en la pieza de prostatectomía radical y en la recidiva bioquímica se ha evaluado mediante regresión logística y regresión de Cox. Resultados: De los 1.319 pacientes 275 (21%) presentaban Síndrome metabólico y se diagnosticaron 517 cánceres de próstata. Se encontró un mayor porcentaje de síndrome metabólico entre pacientes con cáncer de próstata que entre pacientes sin cáncer de próstata (25% frente a 18%; p = 0,002). Se encontraron peores hallazgos en la pieza de prostatectomía radical (grado de Gleason ≥ 7, p < 0,001; estadio ≥ T2c, p < 0,001; márgenes quirúrgicos positivos, p < 0,001) y un mayor porcentaje de recidivas bioquímicas en pacientes con síndrome metabólico que sin síndrome metabólico (24% frente a 13%; p = 0,003). El síndrome metabólico se comportó como factor predictivo independiente de encontrar un grado de Gleason de la pieza ≥ 7, así como de encontrar un estadio de la pieza ≥ T2c, y fue capaz de predecir de forma independiente una mayor tasa de recidivas bioquímicas (p < 0,001, OR: 3,6; p < 0,001 OR: 3,2; p = 0,03 HR: 1,7, respectivamente). Conclusiones: El síndrome metabólico se asocia a peores hallazgos en la pieza de prostatectomía radical y es un factor pronóstico independiente de recidiva bioquímica. © 2014 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Sanchís-Bonet).

http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2014.09.009 0210-4806/© 2014 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Síndrome metabólico y cáncer de próstata: efecto en su agresividad y progresión

KEYWORDS Prostate cancer; Metabolic syndrome; Gleason score; Biochemical recurrence

155

The association between metabolic syndrome and prostate cancer: Effect on its aggressiveness and progression Abstract Objectives: To evaluate the impact of metabolic syndrome and its individual components on prostate biopsy findings, the radical prostatectomy specimen and on biochemical recurrence. Material and methods: An observational study was conducted of 1319 men who underwent prostate biopsy between January 2007 and December 2011. The impact on the biopsy findings, the radical prostatectomy specimen and biochemical recurrence was evaluated using logistic regression and Cox regression. Results: Of the 1319 patients, 275 (21%) had metabolic syndrome, and 517 prostate cancers were diagnosed. A greater percentage of metabolic syndrome was found among patients with prostate cancer than among patients without prostate cancer (25% vs. 18%; P = .002). Poorer results were found in the radical prostatectomy specimens (Gleason score ≥ 7, P < .001; stage ≥ T2c, P < .001; positive surgical margins, P < .001), and there was a greater percentage of biochemical recurrence in patients with metabolic syndrome than in those without metabolic syndrome (24% vs. 13%; P = .003). Metabolic syndrome behaved as an independent predictive factor of finding a Gleason score ≥ 7 for the specimen, as well as for finding a specimen stage ≥ T2c. Metabolic syndrome was also able to independently predict a greater rate of biochemical recurrence (OR: 3.6, P < .001; OR: 3.2, P = .03; HR: 1.7; respectively). Conclusions: Metabolic syndrome is associated with poorer findings in the radical prostatectomy specimens and is an independent prognostic factor of biochemical recurrence. © 2014 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción En los últimos a˜ nos ha surgido interés por investigar el papel de factores ligados al estilo de vida y a la dieta en el desarrollo del cáncer de próstata (CP)1 , cáncer que en el a˜ no 2012 ha sido el más frecuente entre los varones espa˜ noles según la base de datos de GLOBOCAN2 . El síndrome metabólico (SM) consiste en la agregación de varios factores de riesgo cardiometabólicos, tales como la obesidad abdominal, la dislipidemia, la hipertensión y la glucemia plasmática3 . El estudio ENRICA4 sitúa la prevalencia del SM en varones espa˜ noles adultos en el 26%. Un metaanálisis publicado en 2012 encontró una asociación entre SM y CP en población blanca estadounidense5 , y un metaanálisis sobre obesidad y CP encontró que por cada 5 kg/m2 de aumento en el índice de masa corporal (IMC), aumentaba un 5% el riesgo de padecer CP6 . Un metaanálisis reciente encontró que los pacientes con SM presentan al diagnóstico una enfermedad más avanzada y un mayor riesgo de recidiva bioquímica (RB)7 , por lo que el SM podría modificar la historia natural de la enfermedad tras prostatectomía radical (PR)8,9 . El objetivo de este estudio es evaluar el impacto del SM y de sus componentes individuales en los hallazgos en la biopsia de próstata, en la pieza de PR y en la RB.

Material y métodos Se trata de un estudio observacional hacia delante de una cohorte de 1.319 varones con indicación de primera biopsia de próstata y sometidos a ella entre enero de 2007 y diciembre de 2011. Se realizó un muestreo no probabilístico

consecutivo durante el periodo de reclutamiento (marzomayo de 2014). Fueron recogidas las siguientes variables de las historias clínicas: SM y cada uno de los componentes incluidos en su definición, edad, PSAt, tacto rectal (TR), diagnóstico de CP en la biopsia y grado de Gleason de la biopsia. De los pacientes con diagnóstico de CP se recogieron las variables anatomopatológicas de la pieza de PR y la variable RB. En cuanto al cálculo del tama˜ no muestral, para encontrar una diferencia mínima de 15% con una potencia estadística del 95% se necesitaban al menos 202 varones en cada grupo (con y sin SM). Se incluyó a aquellos varones que por PSAt y/o TR tuvieran indicación de primera biopsia de próstata (enero de 2007-diciembre de 2011) y de los cuales se conociese información referente a los componentes del SM. Se excluyeron aquellos pacientes con ausencia de datos predictivos para dar respuesta a los objetivos y aquellos adenocarcinomas de próstata no sometidos a PR. El SM se ha definido mediante los criterios de la National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII) Heart, Lung and Blood Institute, sustituyéndose el perímetro de la cintura por el IMC10 . Se definió la RB como al menos 2 elevaciones consecutivas del PSA > 0,2 tras PR11 . En relación con el análisis estadístico, las medias se han comparado mediante la «t» de Student para muestras independientes y las proporciones mediante Chi-cuadrado (X2 ) de Pearson quedando establecido el nivel de significación estadística como p < 0,05. El tiempo de seguimiento de los pacientes fue de 50 ± 18 meses. La comparación del grado de concordancia entre el grado de Gleason de la biopsia y de la pieza se ha realizado mediante el test de correlación

156 Tabla 1

A. Sanchís-Bonet et al Características de los pacientes de la cohorte en función del diagnóstico CP presente o ausente Todos los pacientes N (%) 1.319 (100)

Con cáncer de próstata N (%) 517 (40)

Sin cáncer de próstata N (%) 802 (60)

Diabetes mellitus y/o hiperglucemia No 1.054 (80) Sí 265 (20)

431 (84) 86(16)

623 (77) 179 (23)

0,01

1,2

1,04-1,5

Índice de masa corporal < 30 1.129 (85) ≥ 30 190 (15)

429 (83) 88 (17)

700 (87) 102 (13)

0,03

1,4

1,03-1,9

Colesterol HDL ≥ 40 870 (66) < 40 449 (34)

323 (62) 194 (38)

547 (68) 255 (31)

0,03

1,3

1,02-1,6

Triglicéridos 1.002 (76) ≤ 150 > 150 317 (24)

622 (78) 180 (22)

380 (73) 137 (27)

0,09

1,2

0,96-1,6

Hipertensión arterial No 844 (64) Sí 474 (36)

286 (55) 231 (46)

558 (70) 243 (30)

< 0,001

1,8

1,4-2,3

Síndrome metabólico No 1.044 (79) Sí 275 (21)

387 (75) 130 (25)

657 (82) 145 (18)

0,002

1,5

1,1-1,9

PSA (ng/ml) ≤ 10 > 10

1.023 (71) 296 (29)

394 (76) 123 (24)

695 (87) 107 (13)

< 0,001

2,02

1,5-2,7

nos) Edad (a˜ ≤ 65 66-69 ≥ 70

430 (32) 293 (22) 596 (46)

277 (53) 124 (24) 116 (23)

319 (40) 169 (21) 314 (39)

< 0,001

1 0,8 0,4

0,6-1,1 0,3-0,5

de Pearson. El estudio de las variables predictivas del grado de Gleason de la biopsia y de la pieza y de la estadificación de la pieza se ha realizado de forma uni y multivariada mediante regresión logística, y el estudio de las variables predictivas sobre la tasa de ocurrencia de RB se ha realizado mediante regresión de Cox. El análisis de supervivencia para la variable RB se ha realizado mediante curvas de Kaplan-Meier y para comparar las curvas se ha usado el test de Log-Rank.

Resultados Se sometieron a biopsia de próstata 1.319 pacientes, de los cuales 517 (40%) se diagnosticaron de CP en la biopsia y 802 (60%) no. Las características descriptivas y la asociación de las variables de los pacientes con o sin CP se muestran en la tabla 1. La edad media de todos los pacientes fue de 66 ± 7,1 a˜ nos (64,3 ± 6,3 para los pacientes con CP y 67 ± 7,3 para los pacientes sin CP; p < 0,001). La media de PSA previo a la realización de la biopsia de todos los pacientes fue de 7,9 ± 5,7 ng/ml (9,0 ± 8,08 para los pacientes con CP y 7,1 ± 3,3 para los pacientes sin CP; p < 0,001). El IMC (kg/m2 ) de todos los pacientes fue de 25,3 ± 3,1 (26 ± 3,1 para los pacientes con CP y 25 ± 3,03 para los pacientes sin CP; p < 0,001).

OR

p

IC 95%

Doscientos setenta y cinco pacientes (21%) cumplían los criterios diagnósticos de SM. Se encontró un mayor proporción de diagnóstico de CP entre los pacientes con SM que entre los pacientes sin SM (130 de 275 pacientes [47%], frente a 387 de 1.044 pacientes [37%]) (p = 0,002; OR: 1,5 [1,1-1,9]). La edad media (a˜ nos) de los pacientes con SM fue mayor que la de los pacientes sin SM (67 ± 6,4 frente a 65 ± 7,2; p = 0,02). La cifra de PSA (ng/ml) previo a la biopsia fue mayor en los pacientes sin SM que en los pacientes con SM (7,9 ± 5,8 frente a 7,4 ± 5,1; p = 0,9). El IMC de los pacientes con SM fue mayor que el de los pacientes sin SM (27 ± 3,8 frente a 24,8 ± 2,7; p < 0,001). Un mayor porcentaje de pacientes con IMC ≥ 30 se diagnosticaron de CP frente a pacientes con IMC < 30 (88 de 190 pacientes [46%] frente a 429 de 1.129 pacientes [38%]) (p = 0,03; OR: 1,4 [1,08-1,9]). De los 517 pacientes con diagnóstico de CP en la biopsia y sometidos a PR 130 (25%) presentaban SM y 387 (75%) no. La variable más frecuente del SM entre los pacientes con CP y SM fue la hipertensión arterial (HTA) (106 de 130 pacientes, 82%) (p < 0,001; OR: 9,2 [5,6-15]). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas ni en la edad ni en el PSA de los pacientes con CP en función de la presencia o no de SM, pese a que ambas variables eran mayores en los pacientes con SM (65 ± 6,4 frente a 64 ± 6,3, p = 0,1; 9,6 ± 7,3 frente a 8,9 ± 8,3; p = 0,3 respectivamente). El

Síndrome metabólico y cáncer de próstata: efecto en su agresividad y progresión

157

Tabla 2 Características anatomopatológicas y clínicas de los pacientes en función de la presencia o ausencia de SM en los pacientes diagnosticados de CP y sometidos a PR Con Síndrome metabólico N (%) 130 (25)

Sin Síndrome metabólico N (%) 387 (75)

p

OR

IC 95%

Gleason biopsia T1c

87 (67) 43 (33)

288 (75) 99 (25)

0,09

1,4

0,9-2,2

Gleason pieza T1c/< T1c) PSA diagnóstico (> 10/≤ 10) Grado de Gleason biopsia (≥ 7/< 7) Síndrome metabólico (sí/no) Índice de masa corporal (kg/m2 ) Hipertensión arterial (sí/no) Hiperglucemia y/o diabetes mellitus (sí/no) Colesterol HDL (< 40/≥ 40) Triglicéridos (> 150/≤ 150)

Tabla 4

Estudio multivariado

p

OR

IC 95%

p

OR

IC 95%

0,8 < 0,001 0,03 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,02 0,004 < 0,001 0,006

1,003 2,1 1,5 4,5 3,8 2,3 1,5 1,9 1,9 1,7

0,9-1,03 1,4-3,1 1,1-2,2 2,9-7,2 2,5-5,8 1,5-3,7 1,06-2,1 1,2-3,1 1,3-2,8 1,1-2,6

0,01 0,1 < 0,001 < 0,001 0,01 0,2 0,07 0,004 0,05

1,7 1,02 4,3 3,6 1,9 1,2 1,5 1,7 1,5

1,1-2,7 0,9-1,2 2,8-7,0 2,4-5,6 1,1-3,0 0,8-1,8 0,9-2,5 1,2-2,5 0,9-2,2

Estudio predictivo de la estadificación de la pieza Estudio univariado

Edad (a˜ nos) Estadio clínico (> T1c/< T1c) PSA diagnóstico (> 10/≤ 10) Grado de Gleason biopsia (≥ 7/< 7) Síndrome metabólico (sí/no) Índice de masa corporal (kg/m2 ) Hipertensión arterial (sí/no) Hiperglucemia y/o diabetes mellitus (sí/no) Colesterol HDL (< 40/≥ 40) Triglicéridos (> 150/≤ 150)

p

OR

IC 95%

0,1 0,1 0,01 0,8 < 0,001 < 0,001 0,02 0,1 < 0,001 0,006

0,98 1,2 1,6 1,03 3,3 3,4 1,5 1,4 1,8 1,8

0,9-1,01 0,9-1,6 1,2-2,8 0,6-1,6 2,0-5,3 1,9-6,1 1,04-2,1 0,9-1,01 1,1-2,7 1,1-2,4

2 aspectos más frecuentes del SM4 . Aunque nuestro estudio es retrospectivo y está centrado en pacientes con sospecha de CP, nuestra prevalencia de SM es del 21%, similar a la del estudio ENRICA4 , y la prevalencia de SM entre los varones diagnosticados de CP del 25%; el componente más frecuente del SM en nuestra cohorte sometida a biopsia fue la HTA. Tabla 5

Estudio multivariado p

OR

IC 95%

0,02

1,5

1,3-2,9

< 0,001 < 0,001 0,1

3,2 2,6 1,3

1,9-5,3 1,4-5,2 0,9-1,9

0,007 0,03

1,7 1,4

1,2-2,5 1,03-2,4

Algunos de los factores de riesgo para el desarrollo de SM participan también en el desarrollo de CP12 , pero existen diferencias raciales descritas en población americana en cuanto al riesgo de padecer ambas enfermedades13,14 . El papel de la obesidad y la resistencia insulínica parecen claves en el desarrollo de SM, aunque existe una

Estudio pronóstico de recidiva bioquímica Estudio univariado

Edad (a˜ nos) Estadio clínico (> T1c/< T1c) PSA diagnóstico (> 10/≤ 10) Grado de Gleason de la biopsia (≥ 7/< 7) Estadio de la pieza (≥ T2c/< T2c) Grado de Gleason de la pieza (≥ 7/< 7) Margen quirúrgico (positivo/negativo) Grado de Gleason de la pieza*síndrome metabólico Síndrome metabólico (sí/no) Índice de masa corporal (kg/m2 ) Hipertensión arterial (sí/no) Hiperglucemia y/o diabetes mellitus (sí/no) Colesterol HDL (< 40/≥ 40) Triglicéridos (> 150/≤ 150) IMC*DM

p

HR

IC 95%

0,15 0,2 0,004 0,8 0,001 0,01 < 0,001

0,9 1,28 1,9 0,9 2,5 1,7 3,2

0,9-1,1 0,7-2,0 1,2-3,0 0,5-1,6 1,4-4,3 1,1-2,7 2,1-4,2

2,0 1,9 1,0 1,8 1,1 1,4

1,2-3,1 1,2-3,2 0,6-1,5 1,1-3,0 0,7-1,8 0,8-2,2

0,002 0,006 0,9 0,01 0,5 0,1

Estudio multivariado p

HR

IC 95%

0,08

1,4

0,9-2,3

0,1 0,2 < 0,001 0,03 0,03 0,1

1,7 0,9 3.1

0,8-3,7 0,7-2,0 2,1-4,3

1,7 1,8

1,08-2,9 0,8-4

0,2

1,4

0,6-3,2

0,4

Síndrome metabólico y cáncer de próstata: efecto en su agresividad y progresión 1,0

– Sin SM

Supervivencia acummlada

0,8

– Con SM

0,6

0,4

0,2

p = 0,002 0,0 0

20

40

60

80

100

Tiempo hasta RB (meses) Tiempo de seguimiento de los

0

12

24

36

48

60

72

84

Pacientes que permanecen

Sin SM

376

356

337

242

158

85

44

7

en observación

Con SM

127

112

98

66

50

25

10

2

pacientes (meses)

Figura 1 Supervivencia libre de recidiva bioquímica en función de la presencia de SM.

relación inversa en la asociación entre diabetes mellitus y CP15,16 . Distintas sustancias endógenas relacionadas con la resistencia insulínica y la obesidad, como IGF-I, IGF-II, leptina y adiponectina pueden mediar en la influencia de estos factores clínicos en el desarrollo de CP17---19 , aunque no han sido objeto de este estudio. En el metaanálisis más recientemente publicado sobre el riesgo de CP en pacientes con SM, el SM se asocia con un riesgo un 12% mayor de padecer CP, pero la asociación solo es estadísticamente significativa en los estudios europeos y para las variables HTA y perímetro de la cintura20 . En este sentido la probabilidad de encontrar CP entre nuestros pacientes con SM es del 60%, próxima a la de un estudio finlandés (56%)21 , y la variable para la cual el riesgo fue mayor en nuestro estudio es la HTA. En nuestro estudio los pacientes con SM sometidos a biopsia presentan cifras más bajas de PSA que los pacientes sin SM, aunque al tratarse de un estudio centrado en pacientes con riesgo de sufrir CP estas cifras son más altas que en otros estudios epidemiológicos22,23 . Los pacientes con diagnóstico de CP en nuestra cohorte y presencia de SM tenían un PSA más alto que los pacientes sin SM, al igual que los pacientes del estudio de Jeon24 , lo cual podría explicar en parte el perfil más agresivo de CP en los pacientes con SM. Los pacientes con CP y SM en nuestro estudio presentan características más adversas tanto en la biopsia como en la pieza de PR, lo que establece una asociación positiva entre SM y CP más agresivo que también se ha visto en otros estudios25 . En nuestro estudio el SM no se comportó como un factor predictivo de sufrir CP de alto grado (≥ 7) en la biopsia en el análisis multivariado y, aunque no se muestra en los resultados, se realizó un estudio de concordancia entre el grado de Gleason de la biopsia y el de

159

la pieza, siendo esta baja (0,37 [0,27-0,46]). Existen discrepancias en la literatura al respecto24---27 , y así en el estudio de Jeon et al.24 la presencia de SM se asociaba a una disminución en el riesgo de padecer CP de alto grado en la biopsia (p = 0,004; OR: 0,1 [0,02-0,4]) y en el de Morote et al.27 el SM se asociaba con un aumento en el riesgo de tumores de alto grado (p < 0,001; OR: 1,75 [1,26-2,41]). En nuestro estudio el SM ha sido capaz de predecir en un modelo multivariado un grado de Gleason en la pieza ≥ 7, y de forma individual tanto el IMC como el colesterol HDL se comportan como factores predictivos al ajustarlos por el resto de variables. También ha sido capaz de predecir un estadio de la pieza ≥ T2c, y de forma individual tanto el IMC como el colesterol HDL y los triglicéridos se comportan como factores predictivos al ajustarlos por el resto de variables. Un metaanálisis publicado en 20137 estableció una asociación entre el SM y un grado de Gleason alto, con una OR global de 1,36 (0,90-2,06) y un riesgo de estadio más avanzado con una OR global de 1,37 (1,12-1,68), por lo que en este sentido nuestro estudio aporta una nueva relación en el comportamiento predictivo del SM en los hallazgos en la pieza de PR en una cohorte de varones de raza blanca caucásica. El presente estudio muestra que el SM es un factor pronóstico independiente de RB ajustado por las variables clásicas clínicas y patológicas, y además hemos encontrado una interacción positiva entre el grado de Gleason de la pieza y el SM, de modo que el SM actúa como modificador del efecto en la asociación entre el grado de Gleason de la pieza y la RB. Sin embargo, ninguna de las variables individuales del SM se comporta de forma aislada como factor pronóstico independiente de RB, lo que implica que sea necesaria la presencia de al menos 3 de los factores del SM para predecir una mayor tasa de RB. Otros autores han encontrado que el SM es un factor pronóstico independiente de RB28,29 , y un estudio de Asmar encuentra que la obesidad y la HTA aumentan el riesgo de RB tras PR30 . Podemos concluir que en nuestra población el SM aumenta el riesgo de padecer CP, aumenta su agresividad e incrementa el riesgo de RB tras PR, por lo que futuras investigaciones que permitan modificar la presencia de SM en nuestros pacientes pueden contribuir a disminuir el porcentaje de RB y la mortalidad cáncer específica en los pacientes con CP. Este estudio presenta algunas limitaciones, como son la sustitución del perímetro de la cintura por el IMC como variable diagnóstica en los criterios de la NCEP-ATPIII, explicable por el carácter retrospectivo del estudio, por lo que la relación entre el IMC y el metabolismo de los andrógenos es menos consistente. Además nuestra población representa una población seleccionada de pacientes con alto riesgo de padecer CP (PSA elevado y TR patológico), por lo que los resultados no pueden generalizarse a toda la población. La generalización de resultados tampoco es posible al tratarse de un estudio en población caucásica europea, lo que enfatiza el hecho de las diferencias raciales encontradas en CP.

Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

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