K. Machka

Die antibakterielle Wirksamkeit von Cefaclor bei Ampicillin-, Tetracyclin- und Co-Trimoxazol-resistenten Keimen Zusammenfassung: Die antibakterielle Aktivit~itdes neuen Oratcephalosporins Cefaclor wurde an 623 frischen Isolaten untersucht. Gute Wirksamkeit konnte bei Escherichia coli, Proteus mirabilis und Klebsiella festgestellt werden. Nahezu alle St~rnme, die Ampieillin-, Tetracyclin- und Co-Trimoxazol-empfindlich waren, konnten auch mit Cefaclor gehemmt werden. Die gegen diese drei Pr~iparate resistenten Isolate waren zum Teil noch Cefaclor-empfindlich: alle von zehn Co-Trimoxazol-resistenten P. mirabilis-St~amen, 54% der Ampicillin-, Tetracyclin- und CoTrimoxazol-resistenten E. coli-Isolate und 18% der Tetracyclinund Co-Trimoxazol-resistenten Klebsiellen.

wurde das gleiche Volumen Bakteriensuspension in Mueller-Hinton-Bouilloneingetropft. Die Keimeinsaat betrug 1 × i05/ml. Die Platten wurden 18 Stunden bei 37° C bebt~iitet. Als MHK gaben wir die Konzentration an, bei der der Farbumschlag des Indikators von Rot nach Getb erfolgte.

Ergebnisse

Die antimikrobielle Wirksamkeit von Cefaclor auf verschiedene Spezies ist in der Abbildung I als kumulativer Summary: The Antibacterial Efficacy of Cefaclor against Bacteria Prozentsatz dargesteUt. Die Substanz zeigte gute Aktivit~it gegen Proteus mirabilis und Escherichia coli. W~ihrend Resistant to Ampicillin, Tetracycline and Co-Trimoxazole. The antibacterial activity of the new oral cephalosporin cefaclor was 60 % und 70 % der Klebsiellen bzw. Staphylococcus aureusinvestigated using 623 freshly isolated bacterial strains. A high Stiimme mit 8 rag/1 erfal3t wurden, waren zur Hemmung degree of efficacy of cefaclor was noticed against Escherichiacoli, von Enterobacter, Streptococcus faecalis und indolpositiven Proteus mirabilis and Klebsiella. Nearly all strains which were Proteus-Arten therapeutisch nicht erreichbare Konzentrasensitive to ampicillin, tetracycline and co-trimoxazole were also inhibited by cefaclor. Some of the strains resistant to the three tionen erforderlich. above-mentioned antibiotics were also sensitive to cefaclor as In der Tabelle i i s t die Aktivit~it verschiedener Cephalofollows: all of ten P. mirabilis strains resistant to co-trimoxazole, sporine fiir die Ampicillin-empfindlichenund-resistenten 54% of the E. coli strains resistant to ampicillin, tetracycline and E. col#Isolate dargestellt. Von 105 Ampicillin-empfindtico-trimoxazole, and 18% of the Klebsiella strains resistant to chen St~immen wurden 97 % mit 8 mg/l Cefaclor gehemmt tetracycline and co-trimoxazole. - mit Cephalexin und Cephalothin nur 68%. Durchaus vergleichbar war die Wirksamkeit mit der yon Cefamandol, Cefoxitin und Cefuroxim. Von den Ampicillin-resistenten Einleitung E. coli.St~mmen wurden 57% durch therapeutisch erreichbare Konzentrationen von Cefaclor gehemmt. Ab 4 mg/1 Cefaclor ist ein neues oral applizierbares Breitspektrumwaren die kumulativen Prozentzahlen mit denen von CefaCephalosporin. Es wird gut vom Gastrointestinaltrakt mandol identisch. Cephalexin erfagte mit gleichen Konzenabsorbiert (1, 2). Die erreichbaren Serumspiegel liegen trationen 30 % und Cephalothin nur 13 % dieser Bakterien. allerdings niedriger als die des Oralcephalosporins CephaTetracyclin-resistente, aber Ampicillin-empfindliche E. lexin (1, 2). U m mikrobiologisch den Indikationsbereich coti waren zu 95% Cefaclor-, zu 58% Cephalexin- und zu von Cefaclor zu pr~izisieren, wird insbesondere seine Wirk63% Cephalothin-empfindlich (Abbildung 2). Vierundsamkeit auf Bakterien tmtersucht, die gegen die h~iufig ftinfzig Prozent der Tetracyclin-, Ampicillin- und Co-Trieingesetzten Oralpr~iparate Ampicillin, Tetracyclin und moxazol-resistenten Stiimme wurden durch Cefaclor Co-Trimoxazol resistent sind. gehemmt. Empfindliche und mehffachresistente Klebsielten waren in ihrem Verhalten gegen Cefaclor sehr unterschiedlich Material und Methoden (Tabelle 2). Bei Tetracyclin- und Co-Trimoxazol-empfindlichen Sfiimmen waxen Cefaclor und Cefuroxim gut wirkTeststiimme: Es wurden 623 aus Urinproben, Abstrichen und Sputen zwischen August und Dezember 1978 isolierte St~imnae sam und demnach Cefamandol, Cefoxitin und vor allem getestet. Das Material stammte yon der eigenen KIinik, verschieCephalexin iiberlegen. In der zweiten Gruppe, den mehrdenen Krankenh~iusern und niedergelassenen ~rzten. fachresistenten Klebsiellen blieben nur die MHK-Werte Testsubstanzen: E s wurden folgende Reinsubstanzen unter von Cefoxitin gleich, wiihrend bei den anderen getesteten Beriicksichtigung der Aktivit/it verwendet: Ampicillin, TetracycCephalosporinen auffiillige Verschiebungen der MHK zwilin, Cefuroxim (Hoechst); Trimethoprim, Sulfamethoxazol (Roche); Cefoxitin (Sharp & Dohme); Cephalothin, Cephalexin, schen einer und fiinf Titerstufen festzustellen waren. Cefarnandol, Cefaclor (Lilly). Niihrmedien: Fiir die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) wurde Mueller-Hinton-Bouillon (Difco) mit dem Herrn Professor Dr. G. Maurer zum 70. Geburtstag. Zusatz von 0,5% Glukose (Merck) und 0,002% Phenolrot als Dipl.-Biologin K. Machka, Institut ftir Medizinische MikrobioloIndikator verwendet. gie und Hygiene der Technischen Universit/it, Ismaninger Str. 22, Reihenverdiinnungstest: Die MHK bestimmten wir im MikrodiluD-8000 Mtinchen 80. tionsverfahren. In 50 lal Antibiotikaverdiinntmg pro Vertiefung

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K. Machka: Antibakterielle Wirksamkeit von Cefaclor (~) 100-

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2

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8

32 MHK(mg/I)

Abbildung 1: Antibakterielle Aktivit~it yon Cefaclor, bestimmt an 623 frischen Isolaten.

Tabelle 1: Vergleich der antibakteriellen Wirksamkeit verschiedener Cephalosporine bei Ampicillin-empfindlichen bzw. -resistenten Escherichia coli-St~mmen.

--< 0,25 Cefaclor Cephalexin Cephalothin Cefamandol Cefoxitin Cefuroxim

Escherichia coli Ampicillinempfindlich n = 105

8

39

Cefaclor Cephalexin Cephalothin Cefarnandol Cefoxitin Cefuroxim

Escherichia coli Ampicillinresistent n = 30

0,5

3

E.coli

95~, Cefaclor

Tetracyclinresistent

58~ Cephalexin 63V, Cephalothin

n =19 E.coli

54~ Cefaclor

Ampicillin-,

Tetracyclin-,

[

Co-Tri moxazol~

resistent

n

1

22 ~ Cephalexin I

8% Cephalothin

n =13 r'-I resistent

U

empfhldlich

Abbildung 2: Die antibakterielle Wirksamkeit yon Cefaclor, Cephalexin und Cephalothin bei Tetracyclin-resistenten bzw. Tetracyclin- und Co-Trimoxazol-resistenten Escherichia coliSt~rnmen.

Kumulativer Prozentsatz gehemmter St~imme pro MHK-Wert (rag/l) I 2 4 8 16 43

32

--> 64

1 70 1 1

80 1 4 91 20 36

93 7 17 97 84 90

97 68 68 99 96 99

98 94 90 100 98 99

99 96 97

100 100 100

99 99

100 100

13

27

20

33 29 17

47 7 3 47 63 43

57 30 13 57 67 63

57 70 30 57 77 93

73 77 47 73 90 93

100 100 100 100 100 100

F i i n f u n d n e u n z i g P r o z e n t d e r P. m i r a b i l i s - S t ~ m m e w a r e n C e f a c l o r - e m p f i n d l i c h ( A b b i l d u n g 1). Sowob_l die C o - T r i m o x a z o l - e m p f i n d l i c h e n als a u c h die - r e s i s t e n t e n w u r d e n alle v o n C e f a c l o r g e h e m m t (TabeUe 3). D i e vier A m p i c i l l i n - r e s i s t e n t e n P. m i r a b i l i s - S t ~ m m e w a r e n mit > 128 mg/l Cefaclor-resistent. J e d o c h w u r d e die Wirkliicke v o n C e p h a l e x i n bei P. mirabilis d u r c h C e f a c l o r geschlossen. Beta-Laktamase-negative Staphylokokken wurden zu 1 0 0 % d u r c h C e f a c l o r g e h e m m t . B i l d e t e n sie j e d o c h 13Laktamase und waren gegen Tetracyclin und Co-Trimoxazol empfindlich, k o n n t e n 7 1 % v o n C e f a c l o r i n h i b i e r t werden. V o n 4 8 u n t e r s u c h t e n 13-Laktamase-positiven St/iramen waren neun Tetracyclin- und Co-Trimoxazol-resistent. D a v o n k o n n t e n u r ein S t a m m m i t Cefaclor g e h e m m t werden. Fiir E. coli, Klebsiella, P. mirabilis u n d S. aureus sind in d e r A b b i l d u n g 3 die a r i t h m e t i s c h e n M H K - M i t t e l w e r t e aufge-

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S 537

K. Machka: Antibakterielle Wirksamkeit von Cefaclor Tabelle 2 " Vergleich der antibakteriellen Wirksamkeit verschiedener Cephalosporine bei Tetracyclin- und Co-Trimoxazol-empfindlichen bzw. -resistenten Klebsiellen. Kumulativer Prozentsatz gehemmter St~mme pro MHK-Wert (mg/l) --< 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 -->64 Klebsiella Tetracyclin+ Co-Trimoxazolempfindlich n = 28

Cefaclor Cephalexin Cephalothin Cefamandot Cefoxitin Cefuroxirn

Klebsiella Tetracyctin+ Co-Trimoxazolresistent n = 39

Cefaclor Cephalexin Cephalothin Cefamandot Cefoxitin Cefuroxim

4,

7

4

57

89

14

4 68

3

11 82 35 57

96 29 61 89 96 89

100 82 75 96 96 100

13

15

8 8 13

3 15 82 74

18 38 5 18 100 97

96 89 96 96

100 100 100 100

26 72 15 20

58 97 18 20

100 100 100 100

100

MHK log 2

N\\ \\\ \\\ \.\\

3-

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2\xx \\\ \\\ \\\ \\\ \\\ \\\ \\\ \\\ \\\ \\\ \\\ \\\ \\\

1-

E. coil

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Klebsiella

Proteus

Staph.

mirabilis

aureus

tragen. Es wurden jeweils die Stiimme von station~iren und ambulanten Patienten verglichen. Die Herkunft der E. coti- und Staphylokokkenst~nme hatte keinen EinfluB auf die Empfindlichkeit gegen Cefaclor. Die Mittelwerte beider Gruppen waren in etwa gleich. Klebsiellen und P. mirabilis-St~mme von station~iren Patienten hatten einen signifikant h6heren MHK-Mittelwert als die von ambulanten.

Diskussion Das neue orale Cephalosporinderivat Cefaclor besitzt eine gute antibakterielle Wirksamkeit gegen H. influenzae (3), S. aureus (3, 4), E. coli, Klebsiella und P. mirabitis (5-7). Seine pharmakokinetischen Eigenschaften (1, 2) und [3Laktamase-Stabilifiit sind allerdings dem Cephalexin (8) unterlegen. Die wesentlich verbesserte antibakterielle

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] station&r ~ ] ambulant

Abbildung 3: Vergleich der Cefac]or-MHK-Mittelwerte, bestimmt an Isolaten aus Untersuchungsmaterial yon station~iren bzw. ambulanten Patienten.

Aktivit~it von Cefaclor fiihrt allerdings auch zur Hemmung der penicillinasebildenden Keime (3, 4). So wurden durch 4 mg/1 nicht nur 13-Laktamase-negative, sondern auch 71% der 13-Laktamase-positiven Staphylokokken gehemmt. .~hnliche Ergebrtisse hatten auch Bill und Washington (3) sowie Meyers und Hirschman (4). Mit Cephalexin wurden dagegen nur 26% der t3-Laktamase-positiven Staphylokokken erfaBt. In der vorliegenden Studie wurden durch Cefaclor 85 % E. coli-Stfimme gehemmt. Dies stimmt mit den Ergebnissen von Bill (3) und Meyers (4) iiberein. P. mirabilis-Isolate waren ~hnlich wie bei Meyers (4), Fass mad Prior (5) und Silver et al. (7) sogar bis zu 95% empfindlich. Lag bei E. coli eine Ampicillinresistenz vor, so waren immerhin etwa die H~ilfte dieser Keime gegen Cefaclor empfindlich; insgesamt nur vier Ampicillin-resistente P. mirabilis-St~mne dagegen waren Cefaclor-resistent. Bei P. mirabilis ergibt sieh zum Teil eine Diskrepanz zum Sehrifttum (3, 9). Bei

K. Machka: Antibakterielle Wirksamkeit von Cefaclor Tabelle 3: Vergleich der antibakteriellen Wirksamkeit verschiedener Cephalosporine bei Co-Trimoxazol-empfindlichen bzw. -resistenten Proteus mirabilis-St~lmen. Kumulativer Prozentsatz gehemmter St~L,ne pro MHK-Wert (mg/1) 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 --->-64 Proteus mirabilis Co-Trimoxazolempfindlich n = 65 Proteus mirabilis Co-Trimoxazolresistent n = 11

Cefaclor Cephalexin Cephalothin Cefamandol Cefoxitin Cefuroxim Cefaclor Cephalexin Cephalothin Cefamandol Cefoxitin Cefuroxim

6

70

55

diesen Autoren liegt der Antefl resistenter Stmrtme etwa bei 25%. Da in eigenen sp~iteren Untersuchungen eine 100prozentige 12bereinstimmung zwischen [3-Laktamasebildung bei P. mirabilis und Resistenz gegen Cefaclor gefunden wurde, w~ire es interessant zu wissen, ob bei den erwShnten Autoren ein wesentlich h6herer Prozentsatz Ampicillin-resistenter P. mirabilis-St~nme vorlag. Wie mehrfaeh in der Literatur berichtet (6, 7, 9), wirkte Cefaclor auch bei uns gut auf Klebsiella. D e r Unterschied der Empfindlichkeit gegen Cefaclor zwischen Tetracyclinund Co-Trimoxazol-empfindlichen (100%) und -resistenten Isolaten (15%) war hier wesentlich gr6Ber als bei E. coli.

Literatur 1. Korzeniowski, O. M., Scheld, W. M., Sande, M. A.: Comparative pharmacology of cefaclor and cephalexin. Antimierob. Agents Chemother. 12 (1977) 157-162. 2. Meyers, B. R., Hirschman, S. Z., Wormser, G., Gartenberg, G., Srulevitch, E.: Pharmacologic studies with cefaclor, a new oral cephalosporin. J. Clin. Pharmaeol. 18 (1978) 174-179. 3. Bill, N. J., Washington II, J. A.: Comparison of in vitro activity of cephalexin, cephradine, and cefaclor. Antimicrob. Agents Chemother. 11 (1977) 470-474. 4. Meyers, B. R., Hirschman, S. Z.: Antirnicrobial activity in vitro of cefaclor, a new oral cephalosporin. J. Clin. Pharmacol. 18 (1978) 85-90. 5. Fass, R. J., Prior, R. B.: Comparative in vitro activities of oral cephalosporins and competitive antibiotics against recent clinical isolates. Curr. Ther. Res. 24 (1978) 352-365.

92

55 2 2 98

14

88

84 3 44 98 48 98

21

64

91

100

18 91 18 91

73 91 84 91

84 91 84 100

64

72

9

72

98 3 97 100 95 100

100 6 100

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95

100

64 91 100 100

91 100

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Mehrfachresistenzen, die meist von R-Faktoren kodiert werden, beeinfluBten stark die Wirksamkeit von Cefaclor. Dennoch war bei einigen St~'nmen Cefaclor wirksam: E. coli 54%, S. aureus 11% und Klebsiella 15%. Obwohl Gray (10) unterschiedliche H e m m w e r t e bei Staphylokokken-Isolaten von hospitalisierten und ambulanten Patienten findet, stellten wir bei dieser Spezies keinen Unterschied fest, dagegen bei P. mirabilis und Klebsielta. Ohne Zweifel besitzt das Cefaclor giinstigere antimikrobielle Eigenschaften als die bisherigen Oralcephalosporine Cephalexin oder auch Cephradin. D a die Substanz keine verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften besitzt, miissen weitere, vor allem klinische Untersuchungen die Aktivi~'tsvorteile best~itigen.

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