Synthèse General review
Volume 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014 John Libbey Eurotext
©
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique Targeted therapy in locally and metastatic recurrent cervical cancers Romain Geiss1 , Thibault De La Motte Rouge2 , Coraline Dubot2 , Alexandra Leary3 , Catherine Lhommé3 , Patricia Pautier3 , Suzy Scholl1 , Manuel Jorge Rodrigues1,4 1
Article rec¸u le 20 novembre 2013, accepté le 28 f´evrier 2014 Tirés à part : M.J. Rodrigues
Institut Curie, site Paris, Département d’oncologie médicale, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France Institut Curie, site Saint-Cloud, Département d’oncologie médicale, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France 3 Gustave-Roussy, Département d’oncologie médicale, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France 4 Université Paris Descartes, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75270 Paris cedex 06, France 2
Pour citer cet article : Geiss R, De La Motte Rouge T, Dubot C, Leary A, Lhommé C, Pautier P, Scholl S, Rodrigues MJ. Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique. Bull Cancer 2014 ; 101 : 748-755. doi : 10.1684/bdc.2014.1949.
Résumé. Les doublets à base de cisplatine sont les associations de référence dans les récidives de cancers du col de l’utérus. Cependant, il s’agit de tumeurs peu chimiosensibles et la survie globale dans ces situations reste modeste. Par ailleurs, du fait de l’antécédent fréquent d’irradiation pelvienne, les toxicités, notamment hématologiques, sont accrues obligeant à des réductions de doses des cytotoxiques. Enfin, ces traitements sont rarement efficaces en cas de lésion en zone préalablement irradiée. Compte tenu de tous ces éléments, le développement de nouvelles thérapies est un enjeu de premier plan. Cette revue reprend les résultats des principales thérapies ciblées testées dans les cancers du col utérin. Les anti-EGFR, malgré un rationnel biologique fort, se sont montrés décevants. Le bévacizumab est la première thérapie ciblée à montrer un bénéfice en survie globale. Un effort important doit être réalisé en recherche translationnelle afin de mieux appréhender la biologie de ces tumeurs.
Abstract. Doublet chemotherapy with cisplatin is the reference for the treatment of recurrent cervical cancer. However, those tumors are little chemo-sensitive and overall survival remains poor. Moreover, because of pelvic irradiation, toxicities, especially hematologic toxicities, are increased and require a drug dose reduction. Finally, these treatments are rarely effective in radiation areas. Given all these elements, the development of new therapies is a prominent issue. This article reviews the results of the major targeted therapies in cervical cancer. Anti-EGFRs are disappointing despite of a strong biological rational. On the other hand, bevacizumab is the first targeted therapy to show a significant increase of overall survival. A major effort must be made in translational research for a better understanding of tumor biology of these tumors.
Mots clés : cancer du col de l’utérus, thérapie ciblée, bévacizumab, EGFR
Key words: cervical cancer, targeted therapy, bevacizumab, EGFR
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des fonctions médullaires, augmentant la toxicité hématologiques des traitements suivants. Par ailleurs, ces traitements sont moins efficaces en cas de lésion en zone préalablement irradiée, situation fréquente en cas de récidive. Compte tenu de la toxicité et de la faible efficacité des chimiothérapies conventionnelles dans ces situations, le développement de nouvelles thérapies est un enjeu de premier plan. Les thérapies ciblées de par leurs profils de toxicités alternatifs et leurs modes d’actions différents sont une voie de recherche porteuse d’espoir dans cette pathologie [6]. Nous nous focaliserons sur les deux voies les plus explorées à ce Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
doi : 10.1684/bdc.2014.1949
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vec près de 500 000 cas par an dans le monde, le cancer du col utérin est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme. Dans certaines régions (Afrique, Sud-Est asiatique), sa fréquence est proche de celle du cancer du sein voire la dépasse [1-3]. En France, il représente environ 3 000 cas par an dont près de 18 % diagnostiqués au stade IV [4]. Depuis l’avènement des associations à base de cisplatine, la survie globale des patientes atteintes d’un cancer du col utérin métastatique stagne autour de dix mois [5]. L’irradiation pelvienne lors de la prise en charge initiale est à l’origine d’une réduction
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique
Bévacizumab VEGF circulant
Cétuximab
VEGFR
EGFR Erlotinib Géfitinib
Pazopanib Sunitinib Sorafénib
PI3K
RAS RAF
AKT
MEK Temsirolimus
mTOR
MAPK Cytoplasme Noyau Prolifération cellulaire Survie Apoptose Cycle cellulaire Angiogenèse
Figure 1. Schéma abrégé des voies de signalisation des récepteurs tyrosine-kinase ciblées dans les cancers du col.
jour à savoir la famille HER et l’angiogenèse avant de passer en revue les autres voies (figure 1). Une sélection des principaux essais sera présentée sous forme de tableau (tableau 1). Nous n’aborderons pas le sujet des associations radiothérapie et thérapies ciblées.
Éléments de biologie des cancers du col La principale cause du cancer du col de l’utérus est une infection persistante à un papillomavirus humain (VPH) à haut risque oncogène. L’oncogenèse liée à ce virus repose essentiellement sur les onco-protéines virales E6 et E7. Ces protéines virales entraînent la dégradation des protéines p53 et RB et activent les télomérases permettant ainsi la progression dans le cycle cellulaire et l’inhibition de l’apoptose [7]. Outre les phénomènes liés à l’oncogenèse virale, les cancers du col présentent des profils mutationnels particuliers qu’il est indispensable de connaître afin de sélectionner les thérapies ciblées les plus pertinentes. Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
EGFR et KRAS L’efficacité des anti-EGFR en clinique est liée tantôt à la présence d’une mutation activatrice d’EGFR (dans les adénocarcinomes pulmonaires), tantôt à l’absence de mutation activatrice de KRAS (dans les adénocarcinomes colorectaux). L’interrogation en août 2013 de la base COSMIC1 compilant les données publiées de génétique somatique permet de mieux connaître le profil mutationnel des cancers du col (tableau 2). Aucune mutation activatrice des exons 18 à 21 du gène EGFR n’avait été alors détectée. En ce qui concerne le gène KRAS, 7 % des échantillons testés se sont révélés porteurs d’une mutation activatrice. La fréquence de cette mutation varie selon le type histologique de la tumeur. Kang et al. ont testé 258 échantillons et ont trouvé 1 % de mutations
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http://www.sanger.ac.uk/perl/genetics/CGP/cosmic
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R. Geiss, et al. Tableau 1. Tableau récapitulatif d’une sélection d’essais de phase II ou III de thérapies ciblées dans le cancer du col de l’utérus. Schéma des études
BVC monothérapie
Anticorps anti-VEGF
Nombre de Taux de patientes, réponse dont carcinomes épidermoïdes 46, 43 11 % de RP épidermoïdes
Étude à 1 bras : 27, 18 CDDP + topotécan épidermoïdes + BVC
4 % de RC et 31 % de RP
Étude à 4 bras : 452, 312 CDDP + paclitaxel épidermoïdes ou topotécan + paclitaxel, avec ou sans bévacizumab
48 % de RP avec BVC,
Étude à 3 bras : pazopanib seul, lapatinib seul et combinaison Bras pazopanib seul Bras lapatinib ITK antiangiogéniques (anti-HER2) seul Étude à 2 bras : carboplatine + paclitaxel + BVC ± sorafénib Sunitinib CDDP + CTX
36 % de RP sans BVC
Survie sans Survie récidive globale
SSR médiane SG médiane de 3,4 mois de 7,3 mois
15 % d’HTA grade 3/4 11 % de MTE grade 3/4 SSR médiane SG médiane 78 % hospitalisés de 7,1 mois de 13,2 mois pour complication 1 décès imputable au traitement 7 % de fistules SSR médiane SG médiane 8 % de MTE de 8,2 mois de 17,0 mois grade 3/4 avec BVC avec BVC, 13,3 mois sans BVC 5 % de fistules SSR médiane de grade 3/4 de 5,9 mois 4 % d’hémorragies sans BVC de grade 3/4
230, 151 épidermoïdes
74, 53 épidermoïdes 78, 55 épidermoïdes 20
19, 13 épidermoïdes 69, 41 épidermoïdes
Références
Monk, 2009
Zighelboim, 2013
GOG, 240
Monk, 2010/2011
9 % de RP 5 % de RP
SSR médiane de 4,5 mois SSR médiane de 4,3 mois SSR médiane de 6 mois
SG médiane 9 % de fistules de 12,4 mois SG médiane de 11,0 mois SG médiane de 13,0 mois
59 % de RP (57 % et 60 % avec et sans sorafénib respectivement) 0 % de RP SSR médiane de 3,5 mois 12 % de RP SSR médiane SG médiane de 3,9 mois de 8,8 mois
CTX monothérapie
35, 24 épidermoïdes
0 % de RP
SSR médiane SG médiane de 2,0 mois de 6,7 mois
CDDP + topotécan + CTX
19, 14 épidermoïdes
32 % de RP
SSR médiane SG médiane de 6,1 mois de 7,9 mois
Matuzumab monothérapie
41, 29 épidermoïdes
5 % de RP
Anticorps anti-EGFR
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Exemples de toxicités
26 % de fistules
Kikuchi, 2011
Mackay, 2010 Farley, 2011
12 % de toxicités dermatologiques grade 3/4 7 % d’infections grade 3/4 6 % d’allergies grade 3/4 14 % de toxicités Santin, dermatologiques 2011 grade 3/4 6 % d’infections grade 3/4 39 % d’infections Kurtz, 2009 grade 3/4 22 % de toxicités dermatologiques grade 3/4 11 % de MTE grade 3/4 Blohmer, 2005
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Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique Tableau 1. (Suite) Schéma des études
Erlotinib monothérapie ITK anti-EGFR Géfitinib monothérapie Autre CDDP + décitabine
Nombre de patientes, dont carcinomes épidermoïdes 28, toutes épidermoïdes 30, 25 épidermoïdes 25, toutes épidermoïdes
Taux de réponse
Survie sans Survie récidive globale
0 % de RP
SSR médiane de 1,9 mois SSR médiane de 1,3 mois SSR médiane de 4,0 mois
0 % de RP 38 % de RP
Exemples de toxicités
SG médiane de 5,0 mois SG médiane de 3,8 mois SG médiane de 4,8 mois
Références
Schilder, 2009 Goncalves, 2008 Pohlmann, 2002
BVC : bévacizumab ; CDDP : cisplatine ; CTX : cétuximab ; HTA : hypertension ; ITK : inhibiteurs de tyrosine-kinase ; MTE : maladie thromboembolique ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive.
Tableau 2. Fréquence des principales mutations somatiques dans les carcinomes du col utérin selon COSMIC. Proportion d’échantillons mutés
PIK3CA STK11 CDKN2A HRAS KRAS TP53 CTNNB1 PTEN BRAF EGFR KIT PDGFRA
Carcinomes épidermoïdes (% ; nombre de cas mutés/nombre de cas testés) 14,9 (29/195) 9,9 (11/111) 11,9 (22/185) 6,9 (12/175) 2,4 (7/292) 6,8 (31/459) 4,5 (3/67) 2,5 (7/275) 0,5 (1/216) 0 (0/124) 0 (0/18) 0 (0/18)
Adénocarcinomes (% ; nombre de cas mutés/nombre de cas testés) 11,5 (14/122) 22,6 (7/31) 0 (0/19) 22,2 (2/9) 14,4 (26/181) 6,5 (7/107) 8,3 (1/12) 3,8 (2/52) 3,5 (5/144) 0 (0/55) NR NR
NR : non réalisé. Données au 14/08/13 ; http://www.sanger.ac.uk/perl/genetics/CGP/cosmic.
KRAS dans les tumeurs épidermoïdes et 14 % de mutations dans les adénocarcinomes [8].
Autres mutations D’autres gènes sont fréquemment mutés dans les cancers du col : PIK3CA, STK11, CDKN2A, HRAS, TP53, CTNNB1, PTEN et BRAF. PIK3CA code la sous-unité alpha de la PI3-kinase ; une mutation de ce gène pourrait être associée à une sensibilité aux inhibiteurs de mTOR [9]. Une inactivation de PTEN pourrait sensibiliser les tumeurs à ces mêmes molécules [10]. Quant aux mutations BRAF, les plus fréquentes sont associées à une sensibilité au vémurafénib dans les mélanomes [11]. L’un des gènes les plus fréquemment mutés est STK11 codant pour la protéine sérine-thréonine kinase LKB1. Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
Cette protéine est une des clés de l’homéostasie du métabolisme cellulaire. Ce gène est fréquemment muté dans les cancers pulmonaires, digestifs ou du sein par exemple mais aussi dans le génome constitutionnel des patients atteints du syndrome de Peutz-Jeghers. Les tumeurs présentant une altération de STK11 pourraient être plus sensibles aux inhibiteurs de mTOR [12, 13].
Ciblage angiogenèse L’angiogenèse joue un rôle important dans le développement tumoral. Plusieurs études montrent que la vascularisation tumorale est un marqueur pronostique péjoratif dans les cancers du col [14]. Le taux de VEGF pourrait également être un marqueur péjoratif [15, 16].
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R. Geiss, et al.
Anticorps anti-VEGF ®
Une étude de phase II a évalué le bévacizumab (Avastin , Hoffman-La Roche) en monothérapie chez 46 patientes ayant un cancer du col utérin persistant ou en récidive [17]. Un taux de réponse de 11 % a été rapporté au prix d’une toxicité importante chez 10 % des patientes : un décès d’origine infectieuse, une embolie pulmonaire, un choc hémorragique et deux fistules (digestive et urinaire). Un autre essai de phase II a évalué l’addition de bévacizumab à une association de cisplatine et topotécan chez 27 patientes a été publié récemment [18]. Le taux de réponse était de 35 %, la survie globale médiane de 13,2 mois. Les résultats de l’essai de phase III GOG 240 ont été présentés au congrès de l’ASCO 2013. Cet essai a comparé chez 452 patientes en design factoriel 2 × 2 un doublet de cytotoxiques (paclitaxel/cisplatine versus paclitaxel/topotécan) ± bévacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les trois semaines. Ce dernier était poursuivi jusqu’à progression. Ont été incluses dans cet essai les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus stade IVb ou récidivant/persistant après traitement standard. L’objectif principal était l’augmentation de la survie globale. Il a été observé un allongement significatif de la médiane de survie globale à 17 mois pour l’association du bévacizumab à une chimiothérapie versus 13,3 mois dans le bras chimiothérapie seule. Les taux de réponse étaient respectivement de 48 % contre 36 %. Les principales complications liées à l’association chimiothérapie avec le bévacizumab par rapport à la chimiothérapie seule étaient : – hypertension artérielle de grade ≥ 3 : 25 % versus 2 % ; – embolies pulmonaires et thromboses veineuses profondes : 8 % des patientes versus 1 % ; – fistules d’origine digestive ou génito-urinaires de grade ≥ 3 (nécessitant une procédure invasive thérapeutique ou une hospitalisation pour sa prise en charge) : 5 % versus 0 % ; – perforations digestives de grade ≥ 3 (nécessitant une prise en charge chirurgicale) 2 % versus 0 % ; – hémorragies digestives ou génito-urinaires de grade ≥ 3 (nécessitant une transfusion et/ou une intervention hémostatique) dans 4 % versus 0 %. Bien que l’incidence de chacune de ces complications soit faible, leur incidence cumulée rendait fréquent le risque de toxicité grave. Le bévacizumab apparaît donc comme une substance clairement intéressante dans cette situation mais dont la prescription doit être prudente.
Inhibiteur de tyrosine-kinases à activité anti-angiogénique
– le pazopanib seul et ; – l’association des deux [19]. Le bras association fut fermé lors d’une analyse de futilité pour manque d’efficacité. On peut aussi remarquer que l’association de ces deux substances était clairement toxique. En effet, chez les 59 patientes ayant rec¸u la combinaison, trois décédées (deux hémorragies et une de cause inexpliquée). Par ailleurs, de nombreuses toxicités graves ont été rapportées avec la bithérapie : 3 % de perforations intestinales et 1 % de gangrène, de choc septique, de choc hémorragique, d’insuffisance rénale aiguë, de fistule urétrale et de douleurs. Dans les bras de monothérapie, il a été observé un plus grand nombre d’effets secondaires avec le pazopanib. Parmi les toxicités les plus graves du pazopanib, retenons le risque de fistules (9 % des patientes), de cytolyse ≥ 5N (3 % des patientes), d’occlusions intestinales, de thromboses et d’hémorragies (chez 1 % des patientes pour chacune de ces toxicités). En ce qui concerne les survies sans progression avec une monothérapie, la médiane dans le bras pazopanib était de 18 semaines versus 17 pour le bras lapatinib [20].
Autres inhibiteurs de tyrosine-kinases à activité anti-angiogénique D’autres inhibiteurs de tyrosine-kinases à activité antiangiogénique sont à notre disposition. Le sunitinib (Sutent® , Pfizer) a été testé en phase II [21] dans les cancers du col de l’utérus en récidive. Le temps médian à progression était de 3,5 mois avec un taux de fistules important (26 % patientes). Le sorafénib (Nexavar® , Bayer Schering) a été testé en situation néoadjuvante avant tout traitement local sur une durée d’une semaine [22]. Une progression tumorale a été constatée chez toutes les patientes. Un autre essai a testé, chez 12 patientes ayant une maladie avancée, l’association carboplatine/paclitaxel/bévacizumab associée ou non au sorafénib [23]. Le taux de réponse était identique avec ou sans sorafénib et quel que soit le type histologique. Les anti-angiogéniques sont donc la première classe de thérapie ciblée à montrer un bénéfice en survie globale dans les cancers du col de l’utérus localement avancés ou métastatiques et plus particulièrement le bévacizumab.
Ciblage famille HER La famille HER compte quatre membres : EGFR, HER2, HER3 et HER4. Ces protéines correspondent à des récepteurs transmembranaires de la surface cellulaire devant se dimériser (homo- ou hétéro-dimères) afin d’entraîner la transduction d’un signal de survie, de prolifération cellulaire, d’invasion et d’angiogenèse [24].
Pazopanib Le pazopanib (Votrient® , GlaxoSmithKline) est une molécule inhibitrice de tyrosine-kinases à activité anti-angiogénique ciblant PDGFR et KIT. Dans les cancers du col, une phase II à trois bras a évalué chez 230 patientes : – le lapatinib (Tyverb® , GlaxoSmithKline) seul en raison de son activité anti-EGFR ;
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EGFR La protéine EGFR est surexprimée dans 85 % des cancers épidermoïdes du col [25]. L’oncoprotéine E5 inhibe la dégradation d’EGFR et E6 augmenterait l’expression d’EGFR [26]. La surexpression d’EGFR est associée à une diminution de survie des patientes [27]. Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique
Anticorps anti-EGFR In vitro, il a été montré sur des lignées de cancers du col que le blocage du récepteur à l’EGF avait un effet synergique avec les cytotoxiques [28]. Le cétuximab (Erbitux® , Merck-Serono) est déjà utilisé efficacement dans les cancers colorectaux [29] et ORL [30]. Cette molécule inhibe la croissance cellulaire in vitro des lignées de cancers du col exprimant l’EGFR [31]. Un essai de phase II a évalué le cétuximab en monothérapie chez 35 patientes [32]. Aucune réponse n’a été observée. Un autre essai de phase II [33] associant le cétuximab au cisplatine en première ligne thérapeutique a montré un taux de réponse faible de 12 %. Les médianes étaient de quatre mois pour la survie sans progression et de neuf mois pour la survie globale. L’essai de phase II franc¸ais ERBUS du groupe GINECO associait le cétuximab à une combinaison de cisplatine et de topotécan [34]. Cet essai fut clos prématurément en raison de l’importance des toxicités hématologiques. Cinq patientes sur les 19 incluses sont décédées de neutropénie fébrile, d’hémorragie sur thrombopénie, d’embolie pulmonaire, de détresse respiratoire aiguë ou de progression tumorale. Les médianes étaient de six mois pour la survie sans progression et de sept mois pour la survie globale.
Inhibiteurs de tyrosine-kinase Nous avons à notre disposition des molécules inhibitrices de l’activité tyrosine-kinase d’EGFR. L’erlotinib (Tarceva® , Hoffman-La Roche) et le géfitinib (Iressa® , AstraZeneca) sont déjà utilisés efficacement dans les cancers broncho-pulmonaires. Le lapatinib (Tyverb® , GlaxoSmithKline), molécule inhibitrice d’EGFR et HER2 dont nous avons parlé plus haut, est utilisé en seconde ligne dans les cancers du sein HER2-positifs. Quelques données in vitro montrent une sensibilité des lignées de cancers du col utérin à l’erlotinib. Cette activité semble corrélée au niveau d’expression d’EGFR [35]. Cette molécule a été testée en monothérapie dans une phase II chez 25 patientes [36]. Aucune réponse objective n’a été constatée et une seule stabilisation. En ce qui concerne le géfitinib, une phase II franc¸aise évaluant cette molécule en monothérapie chez 30 patientes en seconde ou troisième ligne n’a pas trouvé d’activité claire à cette substance [37]. Une stabilisation a été observée chez 20 % des patientes pour une durée médiane de quatre mois, mais le temps médian global avant progression n’était que d’un mois. Au total, malgré le rationnel biologique, le ciblage d’EGFR se révèle donc décevant dans les cancers du col de l’utérus.
PI3K-Akt-mTOR La voie de signalisation PI3K-Akt-mTOR est souvent activée dans les cancers du col VPH+. Les essais précliniques in vivo montrent que les inhibiteurs de mTOR permettent de ralentir la progression tumorale sur xénogreffe [38]. Une analyse de plusieurs essais de phase I incluant des patientes atteintes d’un cancer gynécologique traitées par inhibiteurs Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
de la voie PI3K-Akt-mTOR a été réalisée récemment [9]. Parmi les 14 patientes atteintes d’un carcinome épidermoïde du col, cinq étaient porteurs d’une mutation PIK3CA. Parmi celles-ci, deux ont présenté une réponse (soit 40 %). Ces résultats sont limités par le très faible nombre de patientes et par le fait que la thérapie ciblée était souvent associée à une chimiothérapie ou à du bévacizumab. Le temsirolimus hebdomadaire en monothérapie a été testé chez 33 patientes dans une phase II [39]. Une patiente a eu une réponse partielle. La survie sans progression médiane était de 3,5 mois. Il n’y avait pas de différence significative entre les taux de réponse selon la présence ou non d’une mutation PIK3CA.
Ciblage des autres voies Immunothérapie De nombreux essais de thérapies immunitaires spécifiques ont été réalisés dans le cancer du col de l’utérus [40, 41]. Plusieurs systèmes de délivrance ont été testés, avec ou sans adjuvant, incluant les vecteurs infectieux (bactériens ou viraux), cellulaires (cellules dendritiques ou tumorales) ou les acides nucléiques nus (ADN ou réplicons ARN) pour entraîner une immunogénicité dirigée contre les cellules infectées par le VPH. Ces essais de thérapies immunitaires spécifiques sont hétérogènes de par leur mode d’action et la population ciblée à savoir tantôt des patientes atteintes de néoplasies intra-épithéliales tantôt de cancers en phase avancée. La plupart de ces essais n’étaient ni randomisés ni contrôlés. Ils ont montré une immunogénicité limitée de ces constructions vaccinales avec des réponses partielles aux stades précoces de la maladie. Les mécanismes d’actions de ces immunothérapies restent encore imparfaitement connus. Les progrès futurs viendront de l’amélioration de ces thérapies et surtout de l’identification de facteurs prédictifs de réponse à celles-ci. La piste des immunothérapies non spécifiques est également intéressante [42-44]. Elles pourraient être utilisées seules [45] ou comme adjuvants à des immunothérapies spécifiques ou encore en associant immunothérapie spécifique et thérapies ciblées [46].
Autres voies Le PDGFRA est exprimé par les tumeurs et semble impliqué dans la carcinogenèse induite par le VPH. L’imatinib (Glivec® , Novartis), petite molécule inhibitrice entre autres du PDGFR, a été testée chez 12 patientes dont la tumeur avait une surexpression PDGFR sans statut mutationnel [47]. Aucune réponse n’a été obtenue. La carcinogenèse induite par le VPH implique des mécanismes de régulation épigénétique. Un essai de phase II a testé le cisplatine associé à un agent déméthylant : la décitabine (Dacogen® , Janssen-Cilag) [48]. Les résultats sont décevants avec parmi les 21 patientes, huit réponses partielles observées malgré l’utilisation de cisplatine.
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R. Geiss, et al.
Conclusion À l’heure actuelle, la seule thérapie ciblée à avoir apporté un bénéfice clinique est le bévacizumab qui, associé à la chimiothérapie, a permis d’obtenir une augmentation de la survie globale en cas de cancer du col en situation métastatique. L’échec des autres thérapies ciblées est sans doute en rapport à l’hétérogénéicité tumorale, les faibles effectifs dans la majorité des essais de sous-population tumorale et la toxicité avec un profil certes différent de la chimiothérapie mais qui reste non moins sévère. En effet, pour le bévacizumab ce bénéfice se fait au prix d’une toxicité parfois importante, notamment artérielle, thromboembolique, gastro-intestinale et fistules. Par ailleurs, il faut souligner que pour la première il a été observé des réponses significatives au niveau de cibles situées en zones préalablement irradiées. Il faudra faire preuve d’une grande rigueur en sélectionnant les patientes candidates à ce traitement. L’échec des autres thérapies ciblées est sans doute multifactoriel en liaison avec des cibles biologiques non pertinentes, avec des substances d’efficacité sub-optimale, ou associées à des toxicités inadaptées au contexte. Il est indispensable de poursuivre les efforts pour mieux comprendre cette maladie, découvrir de nouvelles thérapeutiques et mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques [49] notamment grâce à la recherche translationnelle. Les projets de caractérisation à grande échelle tel le projet européen RAIDS devraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Liens d’intérêts : Alexandra Leary déclare : essais Roche Bévazumab et Pertuzumab, ainsi que des formations pour Roche. Thibault De La Motte Rouge déclare : interventions ponctuelles pour Roche. Les autres auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec cet article.
Références 1. Tonato Bagnan JA, Denakpo JL, Aguida B, et al. Epidemiology of the gynecological and mammary cancer to the HOMEL and in the CUGO Cotonou, Benin. Bull Cancer 2013 ; 100 : 141-6. 2. Effi AB, Koffi KE, Aman NA, et al. Descriptive epidemiology of cancers in Cote d’Ivoire. Bull Cancer 2013 ; 100 : 119-25. 3. Garba SM, Zaki HM, Arfaoui A, et al. Epidemiology of cancers in Niger, 1992 to 2009. Bull Cancer 2013 ; 100 : 127-33. 4. Guerin S, Hill C. Cancer epidemiology in France in 2010, comparison with the USA. Bull Cancer 2010 ; 97 : 47-54. 5. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 4649-55. 6. Magné N, Chargari C, Deutsch E, et al. Molecular profiling of uterine cervix carcinoma: an overview with a special focus on rationally designed target-based anticancer agents. Cancer Metastasis Rev 2008 ; 27 : 737-50. 7. Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DA, Meijer CJ. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications. J Pathol 2006 ; 208 : 152-64. 8. Kang S, Kim HS, Seo SS, Park SY, Sidransky D, Dong SM. Inverse correlation between RASSF1A hypermethylation, KRAS and BRAF mutations in cervical adenocarcinoma. Gynecol Oncol 2007 ; 105 : 662-6.
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9. Janku F, Wheler JJ, Westin SN, et al. PI3K/AKT/mTOR inhibitors in patients with breast and gynecologic malignancies harboring PIK3CA mutations. J Clin Oncol 2012 ; 30 : 777-82. 10. Holsinger FC, Piha-Paul SA, Janku F, et al. Biomarker-directed therapy of squamous carcinomas of the head and neck: targeting PI3K/PTEN/mTOR pathway. J Clin Oncol 2013 ; 31 : e137-40. 11. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med ; 364 : 2507-16. 12. Mahoney CL, Choudhury B, Davies H, et al. LKB1/KRAS mutant lung cancers constitute a genetic subset of NSCLC with increased sensitivity to MAPK and mTOR signalling inhibition. Br J Cancer 2009 ; 100 : 370-5. 13. Klumpen HJ, Queiroz KC, Spek CA, et al. mTOR inhibitor treatment of pancreatic cancer in a patient With Peutz-Jeghers syndrome. J Clin Oncol 2011 ; 29 : e150-3. 14. Gaffney DK, Haslam D, Tsodikov A, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) and vascular endothelial growth factor (VEGF) negatively affect overall survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 ; 56 : 922-8. 15. Cheng WF, Chen CA, Lee CN, Wei LH, Hsieh FJ, Hsieh CY. Vascular endothelial growth factor and prognosis of cervical carcinoma. Obstet Gynecol 2000 ; 96(5 Pt 1) : 721-6. 16. Loncaster JA, Cooper RA, Logue JP, Davidson SE, Hunter RD, West CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression is a prognostic factor for radiotherapy outcome in advanced carcinoma of the cervix. Br J Cancer 2000 ; 83 : 620-5. 17. Monk BJ, Sill MW, Burger RA, Gray HJ, Buekers TE, Roman LD. Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 1069-74. 18. Zighelboim I, Wright JD, Gao F, et al. Multicenter phase II trial of topotecan, cisplatin and bevacizumab for recurrent or persistent cervical cancer. Gynecol Oncol 2013 ; 130 : 64-8. 19. Monk BJ, Mas Lopez L, Zarba JJ, et al. Phase II, open-label study of pazopanib or lapatinib monotherapy compared with pazopanib plus lapatinib combination therapy in patients with advanced and recurrent cervical cancer. J Clin Oncol ; 28 : 3562-9. 20. Monk BJ, Pandite LN. Survival data from a phase II, open-label study of pazopanib or lapatinib monotherapy in patients with advanced and recurrent cervical cancer. J Clin Oncol 2011 ; 29 : 4845. 21. Mackay HJ, Tinker A, Winquist E, et al. A phase II study of sunitinib in patients with locally advanced or metastatic cervical carcinoma: NCIC CTG Trial IND.184. Gynecol Oncol 2010 ; 116 : 163-7. 22. Townsley CA, Milosevic M, Haider MA, et al. A phase I/II study of cisplatin and radiation in combination with sorafenib in cervical cancer: Evaluation of biomarkers. J Clin Oncol 2011 ; 29(Suppl.) : abstr. 5037. 23. Kikuchi Y, Takano M, Goto T, et al. Effects of weekly bevacizumab and paclitaxel/carboplatin with or without sorafenib on heavily pretreated patients with recurrent or persistent cervical cancer. J Clin Oncol 2011 ; 29(Suppl.) : 5085. 24. Ciardiello F, Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatment. N Engl J Med 2008 ; 358 : 1160-74. 25. Kim GE, Kim YB, Cho NH, et al. Synchronous coexpression of epidermal growth factor receptor and cyclooxygenase-2 in carcinomas of the uterine cervix: a potential predictor of poor survival. Clin Cancer Res 2004 ; 10 : 1366-74. 26. Akerman GS, Tolleson WH, Brown KL, et al. Human papillomavirus type 16 E6 and E7 cooperate to increase epidermal growth factor receptor (EGFR) mRNA levels, overcoming mechanisms by which excessive EGFR signaling shortens the life span of normal human keratinocytes. Cancer Res 2001 ; 61 : 3837-43. 27. Kersemaekers AM, Fleuren GJ, Kenter GG, et al. Oncogene alterations in carcinomas of the uterine cervix: overexpression of the epidermal growth factor receptor is associated with poor prognosis. Clin Cancer Res 1999 ; 5 : 577-86. 28. Baselga J, Norton L, Masui H, et al. Antitumor effects of doxorubicin in combination with anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies. J Natl Cancer Inst 1993 ; 85 : 1327-33.
Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique 29. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 663-71. 30. Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, Mattar B, Forastiere AA. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an eastern cooperative oncology group study. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 8646-54. 31. Bellone S, Frera G, Landolfi G, et al. Overexpression of epidermal growth factor type-1 receptor (EGF-R1) in cervical cancer: implications for cetuximab-mediated therapy in recurrent/metastatic disease. Gynecol Oncol 2007 ; 106 : 513-20. 32. Santin AD, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase II trial of cetuximab in the treatment of persistent or recurrent squamous or non-squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 2011 ; 122 : 495-500. 33. Farley J, Sill MW, Birrer M, et al. Phase II study of cisplatin plus cetuximab in advanced, recurrent, and previously treated cancers of the cervix and evaluation of epidermal growth factor receptor immunohistochemical expression: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol ; 121 : 303-8. 34. Kurtz JE, Hardy-Bessard AC, Deslandres M, et al. Cetuximab, topotecan and cisplatin for the treatment of advanced cervical cancer: a phase II GINECO trial. Gynecol Oncol 2009 ; 113 : 16-20. 35. Dai Q, Ling YH, Lia M, et al. Enhanced sensitivity to the HER1/epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib hydrochloride in chemotherapy-resistant tumor cell lines. Clin Cancer Res 2005 ; 11 : 1572-8. 36. Schilder RJ, Sill MW, Lee YC, Mannel R. A phase II trial of erlotinib in recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. Int J Gynecol Cancer 2009 ; 19 : 929-33. 37. Goncalves A, Fabbro M, Lhomme C, et al. A phase II trial to evaluate gefitinib as second- or third-line treatment in patients with recurring locoregionally advanced or metastatic cervical cancer. Gynecol Oncol 2008 ; 108 : 42-6.
Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
38. Molinolo AA, Marsh C, El Dinali M, et al. mTOR as a molecular target in HPV-associated oral and cervical squamous carcinomas. Clin Cancer Res 2012 ; 18 : 2558-68. 39. Tinker AV, Ellard S, Welch S, et al. Phase II study of temsirolimus (CCI-779) in women with recurrent, unresectable, locally advanced or metastatic carcinoma of the cervix. A trial of the NCIC Clinical Trials Group (NCIC CTG IND 199). Gynecol Oncol 2013 ; 130 : 269-74. 40. Lin K, Doolan K, Hung CF, Wu TC. Perspectives for preventive and therapeutic HPV vaccines. J Formos Med Assoc 2010 ; 109 : 4-24. 41. Trimble CL, Frazer IH. Development of therapeutic HPV vaccines. Lancet Oncol 2009 ; 10 : 975-80. 42. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013 ; 369 : 134-44. 43. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010 ; 363 : 711-23. 44. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013 ; 369 : 122-33. 45. Wadler S, Levy D, Frederickson HL, Falkson CI, et al. A phase II trial of interleukin-12 in patients with advanced cervical cancer: clinical and immunologic correlates. Eastern cooperative oncology group study E1E96. Gynecol Oncol 2004 ; 92 : 957-64. 46. Vanneman M, Dranoff G. Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment. Nat Rev Cancer 2012 ; 12 : 237-51. 47. Candelaria M, Arias-Bonfill D, Chavez-Blanco A, et al. Lack in efficacy for imatinib mesylate as second-line treatment of recurrent or metastatic cervical cancer expressing platelet-derived growth factor receptor alpha. Int J Gynecol Cancer 2009 ; 19 : 1632-7. 48. Pohlmann P, DiLeone LP, Cancella AI, et al. Phase II trial of cisplatin plus decitabine, a new DNA hypomethylating agent, in patients with advanced squamous cell carcinoma of the cervix. Am J Clin Oncol 2002 ; 25 : 496-501. 49. Ray-Coquard I, Chauvin F, Leblanc E, et al. [PAIR-gynaecology: multi/interdisciplinary for gynecologic cancer research. Problems needed to be resolved]. Bull Cancer 2012 ; 99 : 479-98.
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Volume 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014 John Libbey Eurotext
©
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique Targeted therapy in locally and metastatic recurrent cervical cancers Romain Geiss1 , Thibault De La Motte Rouge2 , Coraline Dubot2 , Alexandra Leary3 , Catherine Lhommé3 , Patricia Pautier3 , Suzy Scholl1 , Manuel Jorge Rodrigues1,4 1
Article rec¸u le 20 novembre 2013, accepté le 28 f´evrier 2014 Tirés à part : M.J. Rodrigues
Institut Curie, site Paris, Département d’oncologie médicale, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France Institut Curie, site Saint-Cloud, Département d’oncologie médicale, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France 3 Gustave-Roussy, Département d’oncologie médicale, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France 4 Université Paris Descartes, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75270 Paris cedex 06, France 2
Pour citer cet article : Geiss R, De La Motte Rouge T, Dubot C, Leary A, Lhommé C, Pautier P, Scholl S, Rodrigues MJ. Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique. Bull Cancer 2014 ; 101 : 748-755. doi : 10.1684/bdc.2014.1949.
Résumé. Les doublets à base de cisplatine sont les associations de référence dans les récidives de cancers du col de l’utérus. Cependant, il s’agit de tumeurs peu chimiosensibles et la survie globale dans ces situations reste modeste. Par ailleurs, du fait de l’antécédent fréquent d’irradiation pelvienne, les toxicités, notamment hématologiques, sont accrues obligeant à des réductions de doses des cytotoxiques. Enfin, ces traitements sont rarement efficaces en cas de lésion en zone préalablement irradiée. Compte tenu de tous ces éléments, le développement de nouvelles thérapies est un enjeu de premier plan. Cette revue reprend les résultats des principales thérapies ciblées testées dans les cancers du col utérin. Les anti-EGFR, malgré un rationnel biologique fort, se sont montrés décevants. Le bévacizumab est la première thérapie ciblée à montrer un bénéfice en survie globale. Un effort important doit être réalisé en recherche translationnelle afin de mieux appréhender la biologie de ces tumeurs.
Abstract. Doublet chemotherapy with cisplatin is the reference for the treatment of recurrent cervical cancer. However, those tumors are little chemo-sensitive and overall survival remains poor. Moreover, because of pelvic irradiation, toxicities, especially hematologic toxicities, are increased and require a drug dose reduction. Finally, these treatments are rarely effective in radiation areas. Given all these elements, the development of new therapies is a prominent issue. This article reviews the results of the major targeted therapies in cervical cancer. Anti-EGFRs are disappointing despite of a strong biological rational. On the other hand, bevacizumab is the first targeted therapy to show a significant increase of overall survival. A major effort must be made in translational research for a better understanding of tumor biology of these tumors.
Mots clés : cancer du col de l’utérus, thérapie ciblée, bévacizumab, EGFR
Key words: cervical cancer, targeted therapy, bevacizumab, EGFR
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des fonctions médullaires, augmentant la toxicité hématologiques des traitements suivants. Par ailleurs, ces traitements sont moins efficaces en cas de lésion en zone préalablement irradiée, situation fréquente en cas de récidive. Compte tenu de la toxicité et de la faible efficacité des chimiothérapies conventionnelles dans ces situations, le développement de nouvelles thérapies est un enjeu de premier plan. Les thérapies ciblées de par leurs profils de toxicités alternatifs et leurs modes d’actions différents sont une voie de recherche porteuse d’espoir dans cette pathologie [6]. Nous nous focaliserons sur les deux voies les plus explorées à ce Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
doi : 10.1684/bdc.2014.1949
A
vec près de 500 000 cas par an dans le monde, le cancer du col utérin est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme. Dans certaines régions (Afrique, Sud-Est asiatique), sa fréquence est proche de celle du cancer du sein voire la dépasse [1-3]. En France, il représente environ 3 000 cas par an dont près de 18 % diagnostiqués au stade IV [4]. Depuis l’avènement des associations à base de cisplatine, la survie globale des patientes atteintes d’un cancer du col utérin métastatique stagne autour de dix mois [5]. L’irradiation pelvienne lors de la prise en charge initiale est à l’origine d’une réduction
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique
Bévacizumab VEGF circulant
Cétuximab
VEGFR
EGFR Erlotinib Géfitinib
Pazopanib Sunitinib Sorafénib
PI3K
RAS RAF
AKT
MEK Temsirolimus
mTOR
MAPK Cytoplasme Noyau Prolifération cellulaire Survie Apoptose Cycle cellulaire Angiogenèse
Figure 1. Schéma abrégé des voies de signalisation des récepteurs tyrosine-kinase ciblées dans les cancers du col.
jour à savoir la famille HER et l’angiogenèse avant de passer en revue les autres voies (figure 1). Une sélection des principaux essais sera présentée sous forme de tableau (tableau 1). Nous n’aborderons pas le sujet des associations radiothérapie et thérapies ciblées.
Éléments de biologie des cancers du col La principale cause du cancer du col de l’utérus est une infection persistante à un papillomavirus humain (VPH) à haut risque oncogène. L’oncogenèse liée à ce virus repose essentiellement sur les onco-protéines virales E6 et E7. Ces protéines virales entraînent la dégradation des protéines p53 et RB et activent les télomérases permettant ainsi la progression dans le cycle cellulaire et l’inhibition de l’apoptose [7]. Outre les phénomènes liés à l’oncogenèse virale, les cancers du col présentent des profils mutationnels particuliers qu’il est indispensable de connaître afin de sélectionner les thérapies ciblées les plus pertinentes. Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
EGFR et KRAS L’efficacité des anti-EGFR en clinique est liée tantôt à la présence d’une mutation activatrice d’EGFR (dans les adénocarcinomes pulmonaires), tantôt à l’absence de mutation activatrice de KRAS (dans les adénocarcinomes colorectaux). L’interrogation en août 2013 de la base COSMIC1 compilant les données publiées de génétique somatique permet de mieux connaître le profil mutationnel des cancers du col (tableau 2). Aucune mutation activatrice des exons 18 à 21 du gène EGFR n’avait été alors détectée. En ce qui concerne le gène KRAS, 7 % des échantillons testés se sont révélés porteurs d’une mutation activatrice. La fréquence de cette mutation varie selon le type histologique de la tumeur. Kang et al. ont testé 258 échantillons et ont trouvé 1 % de mutations
1
http://www.sanger.ac.uk/perl/genetics/CGP/cosmic
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R. Geiss, et al. Tableau 1. Tableau récapitulatif d’une sélection d’essais de phase II ou III de thérapies ciblées dans le cancer du col de l’utérus. Schéma des études
BVC monothérapie
Anticorps anti-VEGF
Nombre de Taux de patientes, réponse dont carcinomes épidermoïdes 46, 43 11 % de RP épidermoïdes
Étude à 1 bras : 27, 18 CDDP + topotécan épidermoïdes + BVC
4 % de RC et 31 % de RP
Étude à 4 bras : 452, 312 CDDP + paclitaxel épidermoïdes ou topotécan + paclitaxel, avec ou sans bévacizumab
48 % de RP avec BVC,
Étude à 3 bras : pazopanib seul, lapatinib seul et combinaison Bras pazopanib seul Bras lapatinib ITK antiangiogéniques (anti-HER2) seul Étude à 2 bras : carboplatine + paclitaxel + BVC ± sorafénib Sunitinib CDDP + CTX
36 % de RP sans BVC
Survie sans Survie récidive globale
SSR médiane SG médiane de 3,4 mois de 7,3 mois
15 % d’HTA grade 3/4 11 % de MTE grade 3/4 SSR médiane SG médiane 78 % hospitalisés de 7,1 mois de 13,2 mois pour complication 1 décès imputable au traitement 7 % de fistules SSR médiane SG médiane 8 % de MTE de 8,2 mois de 17,0 mois grade 3/4 avec BVC avec BVC, 13,3 mois sans BVC 5 % de fistules SSR médiane de grade 3/4 de 5,9 mois 4 % d’hémorragies sans BVC de grade 3/4
230, 151 épidermoïdes
74, 53 épidermoïdes 78, 55 épidermoïdes 20
19, 13 épidermoïdes 69, 41 épidermoïdes
Références
Monk, 2009
Zighelboim, 2013
GOG, 240
Monk, 2010/2011
9 % de RP 5 % de RP
SSR médiane de 4,5 mois SSR médiane de 4,3 mois SSR médiane de 6 mois
SG médiane 9 % de fistules de 12,4 mois SG médiane de 11,0 mois SG médiane de 13,0 mois
59 % de RP (57 % et 60 % avec et sans sorafénib respectivement) 0 % de RP SSR médiane de 3,5 mois 12 % de RP SSR médiane SG médiane de 3,9 mois de 8,8 mois
CTX monothérapie
35, 24 épidermoïdes
0 % de RP
SSR médiane SG médiane de 2,0 mois de 6,7 mois
CDDP + topotécan + CTX
19, 14 épidermoïdes
32 % de RP
SSR médiane SG médiane de 6,1 mois de 7,9 mois
Matuzumab monothérapie
41, 29 épidermoïdes
5 % de RP
Anticorps anti-EGFR
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Exemples de toxicités
26 % de fistules
Kikuchi, 2011
Mackay, 2010 Farley, 2011
12 % de toxicités dermatologiques grade 3/4 7 % d’infections grade 3/4 6 % d’allergies grade 3/4 14 % de toxicités Santin, dermatologiques 2011 grade 3/4 6 % d’infections grade 3/4 39 % d’infections Kurtz, 2009 grade 3/4 22 % de toxicités dermatologiques grade 3/4 11 % de MTE grade 3/4 Blohmer, 2005
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Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique Tableau 1. (Suite) Schéma des études
Erlotinib monothérapie ITK anti-EGFR Géfitinib monothérapie Autre CDDP + décitabine
Nombre de patientes, dont carcinomes épidermoïdes 28, toutes épidermoïdes 30, 25 épidermoïdes 25, toutes épidermoïdes
Taux de réponse
Survie sans Survie récidive globale
0 % de RP
SSR médiane de 1,9 mois SSR médiane de 1,3 mois SSR médiane de 4,0 mois
0 % de RP 38 % de RP
Exemples de toxicités
SG médiane de 5,0 mois SG médiane de 3,8 mois SG médiane de 4,8 mois
Références
Schilder, 2009 Goncalves, 2008 Pohlmann, 2002
BVC : bévacizumab ; CDDP : cisplatine ; CTX : cétuximab ; HTA : hypertension ; ITK : inhibiteurs de tyrosine-kinase ; MTE : maladie thromboembolique ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive.
Tableau 2. Fréquence des principales mutations somatiques dans les carcinomes du col utérin selon COSMIC. Proportion d’échantillons mutés
PIK3CA STK11 CDKN2A HRAS KRAS TP53 CTNNB1 PTEN BRAF EGFR KIT PDGFRA
Carcinomes épidermoïdes (% ; nombre de cas mutés/nombre de cas testés) 14,9 (29/195) 9,9 (11/111) 11,9 (22/185) 6,9 (12/175) 2,4 (7/292) 6,8 (31/459) 4,5 (3/67) 2,5 (7/275) 0,5 (1/216) 0 (0/124) 0 (0/18) 0 (0/18)
Adénocarcinomes (% ; nombre de cas mutés/nombre de cas testés) 11,5 (14/122) 22,6 (7/31) 0 (0/19) 22,2 (2/9) 14,4 (26/181) 6,5 (7/107) 8,3 (1/12) 3,8 (2/52) 3,5 (5/144) 0 (0/55) NR NR
NR : non réalisé. Données au 14/08/13 ; http://www.sanger.ac.uk/perl/genetics/CGP/cosmic.
KRAS dans les tumeurs épidermoïdes et 14 % de mutations dans les adénocarcinomes [8].
Autres mutations D’autres gènes sont fréquemment mutés dans les cancers du col : PIK3CA, STK11, CDKN2A, HRAS, TP53, CTNNB1, PTEN et BRAF. PIK3CA code la sous-unité alpha de la PI3-kinase ; une mutation de ce gène pourrait être associée à une sensibilité aux inhibiteurs de mTOR [9]. Une inactivation de PTEN pourrait sensibiliser les tumeurs à ces mêmes molécules [10]. Quant aux mutations BRAF, les plus fréquentes sont associées à une sensibilité au vémurafénib dans les mélanomes [11]. L’un des gènes les plus fréquemment mutés est STK11 codant pour la protéine sérine-thréonine kinase LKB1. Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
Cette protéine est une des clés de l’homéostasie du métabolisme cellulaire. Ce gène est fréquemment muté dans les cancers pulmonaires, digestifs ou du sein par exemple mais aussi dans le génome constitutionnel des patients atteints du syndrome de Peutz-Jeghers. Les tumeurs présentant une altération de STK11 pourraient être plus sensibles aux inhibiteurs de mTOR [12, 13].
Ciblage angiogenèse L’angiogenèse joue un rôle important dans le développement tumoral. Plusieurs études montrent que la vascularisation tumorale est un marqueur pronostique péjoratif dans les cancers du col [14]. Le taux de VEGF pourrait également être un marqueur péjoratif [15, 16].
751
R. Geiss, et al.
Anticorps anti-VEGF ®
Une étude de phase II a évalué le bévacizumab (Avastin , Hoffman-La Roche) en monothérapie chez 46 patientes ayant un cancer du col utérin persistant ou en récidive [17]. Un taux de réponse de 11 % a été rapporté au prix d’une toxicité importante chez 10 % des patientes : un décès d’origine infectieuse, une embolie pulmonaire, un choc hémorragique et deux fistules (digestive et urinaire). Un autre essai de phase II a évalué l’addition de bévacizumab à une association de cisplatine et topotécan chez 27 patientes a été publié récemment [18]. Le taux de réponse était de 35 %, la survie globale médiane de 13,2 mois. Les résultats de l’essai de phase III GOG 240 ont été présentés au congrès de l’ASCO 2013. Cet essai a comparé chez 452 patientes en design factoriel 2 × 2 un doublet de cytotoxiques (paclitaxel/cisplatine versus paclitaxel/topotécan) ± bévacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les trois semaines. Ce dernier était poursuivi jusqu’à progression. Ont été incluses dans cet essai les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus stade IVb ou récidivant/persistant après traitement standard. L’objectif principal était l’augmentation de la survie globale. Il a été observé un allongement significatif de la médiane de survie globale à 17 mois pour l’association du bévacizumab à une chimiothérapie versus 13,3 mois dans le bras chimiothérapie seule. Les taux de réponse étaient respectivement de 48 % contre 36 %. Les principales complications liées à l’association chimiothérapie avec le bévacizumab par rapport à la chimiothérapie seule étaient : – hypertension artérielle de grade ≥ 3 : 25 % versus 2 % ; – embolies pulmonaires et thromboses veineuses profondes : 8 % des patientes versus 1 % ; – fistules d’origine digestive ou génito-urinaires de grade ≥ 3 (nécessitant une procédure invasive thérapeutique ou une hospitalisation pour sa prise en charge) : 5 % versus 0 % ; – perforations digestives de grade ≥ 3 (nécessitant une prise en charge chirurgicale) 2 % versus 0 % ; – hémorragies digestives ou génito-urinaires de grade ≥ 3 (nécessitant une transfusion et/ou une intervention hémostatique) dans 4 % versus 0 %. Bien que l’incidence de chacune de ces complications soit faible, leur incidence cumulée rendait fréquent le risque de toxicité grave. Le bévacizumab apparaît donc comme une substance clairement intéressante dans cette situation mais dont la prescription doit être prudente.
Inhibiteur de tyrosine-kinases à activité anti-angiogénique
– le pazopanib seul et ; – l’association des deux [19]. Le bras association fut fermé lors d’une analyse de futilité pour manque d’efficacité. On peut aussi remarquer que l’association de ces deux substances était clairement toxique. En effet, chez les 59 patientes ayant rec¸u la combinaison, trois décédées (deux hémorragies et une de cause inexpliquée). Par ailleurs, de nombreuses toxicités graves ont été rapportées avec la bithérapie : 3 % de perforations intestinales et 1 % de gangrène, de choc septique, de choc hémorragique, d’insuffisance rénale aiguë, de fistule urétrale et de douleurs. Dans les bras de monothérapie, il a été observé un plus grand nombre d’effets secondaires avec le pazopanib. Parmi les toxicités les plus graves du pazopanib, retenons le risque de fistules (9 % des patientes), de cytolyse ≥ 5N (3 % des patientes), d’occlusions intestinales, de thromboses et d’hémorragies (chez 1 % des patientes pour chacune de ces toxicités). En ce qui concerne les survies sans progression avec une monothérapie, la médiane dans le bras pazopanib était de 18 semaines versus 17 pour le bras lapatinib [20].
Autres inhibiteurs de tyrosine-kinases à activité anti-angiogénique D’autres inhibiteurs de tyrosine-kinases à activité antiangiogénique sont à notre disposition. Le sunitinib (Sutent® , Pfizer) a été testé en phase II [21] dans les cancers du col de l’utérus en récidive. Le temps médian à progression était de 3,5 mois avec un taux de fistules important (26 % patientes). Le sorafénib (Nexavar® , Bayer Schering) a été testé en situation néoadjuvante avant tout traitement local sur une durée d’une semaine [22]. Une progression tumorale a été constatée chez toutes les patientes. Un autre essai a testé, chez 12 patientes ayant une maladie avancée, l’association carboplatine/paclitaxel/bévacizumab associée ou non au sorafénib [23]. Le taux de réponse était identique avec ou sans sorafénib et quel que soit le type histologique. Les anti-angiogéniques sont donc la première classe de thérapie ciblée à montrer un bénéfice en survie globale dans les cancers du col de l’utérus localement avancés ou métastatiques et plus particulièrement le bévacizumab.
Ciblage famille HER La famille HER compte quatre membres : EGFR, HER2, HER3 et HER4. Ces protéines correspondent à des récepteurs transmembranaires de la surface cellulaire devant se dimériser (homo- ou hétéro-dimères) afin d’entraîner la transduction d’un signal de survie, de prolifération cellulaire, d’invasion et d’angiogenèse [24].
Pazopanib Le pazopanib (Votrient® , GlaxoSmithKline) est une molécule inhibitrice de tyrosine-kinases à activité anti-angiogénique ciblant PDGFR et KIT. Dans les cancers du col, une phase II à trois bras a évalué chez 230 patientes : – le lapatinib (Tyverb® , GlaxoSmithKline) seul en raison de son activité anti-EGFR ;
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EGFR La protéine EGFR est surexprimée dans 85 % des cancers épidermoïdes du col [25]. L’oncoprotéine E5 inhibe la dégradation d’EGFR et E6 augmenterait l’expression d’EGFR [26]. La surexpression d’EGFR est associée à une diminution de survie des patientes [27]. Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique
Anticorps anti-EGFR In vitro, il a été montré sur des lignées de cancers du col que le blocage du récepteur à l’EGF avait un effet synergique avec les cytotoxiques [28]. Le cétuximab (Erbitux® , Merck-Serono) est déjà utilisé efficacement dans les cancers colorectaux [29] et ORL [30]. Cette molécule inhibe la croissance cellulaire in vitro des lignées de cancers du col exprimant l’EGFR [31]. Un essai de phase II a évalué le cétuximab en monothérapie chez 35 patientes [32]. Aucune réponse n’a été observée. Un autre essai de phase II [33] associant le cétuximab au cisplatine en première ligne thérapeutique a montré un taux de réponse faible de 12 %. Les médianes étaient de quatre mois pour la survie sans progression et de neuf mois pour la survie globale. L’essai de phase II franc¸ais ERBUS du groupe GINECO associait le cétuximab à une combinaison de cisplatine et de topotécan [34]. Cet essai fut clos prématurément en raison de l’importance des toxicités hématologiques. Cinq patientes sur les 19 incluses sont décédées de neutropénie fébrile, d’hémorragie sur thrombopénie, d’embolie pulmonaire, de détresse respiratoire aiguë ou de progression tumorale. Les médianes étaient de six mois pour la survie sans progression et de sept mois pour la survie globale.
Inhibiteurs de tyrosine-kinase Nous avons à notre disposition des molécules inhibitrices de l’activité tyrosine-kinase d’EGFR. L’erlotinib (Tarceva® , Hoffman-La Roche) et le géfitinib (Iressa® , AstraZeneca) sont déjà utilisés efficacement dans les cancers broncho-pulmonaires. Le lapatinib (Tyverb® , GlaxoSmithKline), molécule inhibitrice d’EGFR et HER2 dont nous avons parlé plus haut, est utilisé en seconde ligne dans les cancers du sein HER2-positifs. Quelques données in vitro montrent une sensibilité des lignées de cancers du col utérin à l’erlotinib. Cette activité semble corrélée au niveau d’expression d’EGFR [35]. Cette molécule a été testée en monothérapie dans une phase II chez 25 patientes [36]. Aucune réponse objective n’a été constatée et une seule stabilisation. En ce qui concerne le géfitinib, une phase II franc¸aise évaluant cette molécule en monothérapie chez 30 patientes en seconde ou troisième ligne n’a pas trouvé d’activité claire à cette substance [37]. Une stabilisation a été observée chez 20 % des patientes pour une durée médiane de quatre mois, mais le temps médian global avant progression n’était que d’un mois. Au total, malgré le rationnel biologique, le ciblage d’EGFR se révèle donc décevant dans les cancers du col de l’utérus.
PI3K-Akt-mTOR La voie de signalisation PI3K-Akt-mTOR est souvent activée dans les cancers du col VPH+. Les essais précliniques in vivo montrent que les inhibiteurs de mTOR permettent de ralentir la progression tumorale sur xénogreffe [38]. Une analyse de plusieurs essais de phase I incluant des patientes atteintes d’un cancer gynécologique traitées par inhibiteurs Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
de la voie PI3K-Akt-mTOR a été réalisée récemment [9]. Parmi les 14 patientes atteintes d’un carcinome épidermoïde du col, cinq étaient porteurs d’une mutation PIK3CA. Parmi celles-ci, deux ont présenté une réponse (soit 40 %). Ces résultats sont limités par le très faible nombre de patientes et par le fait que la thérapie ciblée était souvent associée à une chimiothérapie ou à du bévacizumab. Le temsirolimus hebdomadaire en monothérapie a été testé chez 33 patientes dans une phase II [39]. Une patiente a eu une réponse partielle. La survie sans progression médiane était de 3,5 mois. Il n’y avait pas de différence significative entre les taux de réponse selon la présence ou non d’une mutation PIK3CA.
Ciblage des autres voies Immunothérapie De nombreux essais de thérapies immunitaires spécifiques ont été réalisés dans le cancer du col de l’utérus [40, 41]. Plusieurs systèmes de délivrance ont été testés, avec ou sans adjuvant, incluant les vecteurs infectieux (bactériens ou viraux), cellulaires (cellules dendritiques ou tumorales) ou les acides nucléiques nus (ADN ou réplicons ARN) pour entraîner une immunogénicité dirigée contre les cellules infectées par le VPH. Ces essais de thérapies immunitaires spécifiques sont hétérogènes de par leur mode d’action et la population ciblée à savoir tantôt des patientes atteintes de néoplasies intra-épithéliales tantôt de cancers en phase avancée. La plupart de ces essais n’étaient ni randomisés ni contrôlés. Ils ont montré une immunogénicité limitée de ces constructions vaccinales avec des réponses partielles aux stades précoces de la maladie. Les mécanismes d’actions de ces immunothérapies restent encore imparfaitement connus. Les progrès futurs viendront de l’amélioration de ces thérapies et surtout de l’identification de facteurs prédictifs de réponse à celles-ci. La piste des immunothérapies non spécifiques est également intéressante [42-44]. Elles pourraient être utilisées seules [45] ou comme adjuvants à des immunothérapies spécifiques ou encore en associant immunothérapie spécifique et thérapies ciblées [46].
Autres voies Le PDGFRA est exprimé par les tumeurs et semble impliqué dans la carcinogenèse induite par le VPH. L’imatinib (Glivec® , Novartis), petite molécule inhibitrice entre autres du PDGFR, a été testée chez 12 patientes dont la tumeur avait une surexpression PDGFR sans statut mutationnel [47]. Aucune réponse n’a été obtenue. La carcinogenèse induite par le VPH implique des mécanismes de régulation épigénétique. Un essai de phase II a testé le cisplatine associé à un agent déméthylant : la décitabine (Dacogen® , Janssen-Cilag) [48]. Les résultats sont décevants avec parmi les 21 patientes, huit réponses partielles observées malgré l’utilisation de cisplatine.
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R. Geiss, et al.
Conclusion À l’heure actuelle, la seule thérapie ciblée à avoir apporté un bénéfice clinique est le bévacizumab qui, associé à la chimiothérapie, a permis d’obtenir une augmentation de la survie globale en cas de cancer du col en situation métastatique. L’échec des autres thérapies ciblées est sans doute en rapport à l’hétérogénéicité tumorale, les faibles effectifs dans la majorité des essais de sous-population tumorale et la toxicité avec un profil certes différent de la chimiothérapie mais qui reste non moins sévère. En effet, pour le bévacizumab ce bénéfice se fait au prix d’une toxicité parfois importante, notamment artérielle, thromboembolique, gastro-intestinale et fistules. Par ailleurs, il faut souligner que pour la première il a été observé des réponses significatives au niveau de cibles situées en zones préalablement irradiées. Il faudra faire preuve d’une grande rigueur en sélectionnant les patientes candidates à ce traitement. L’échec des autres thérapies ciblées est sans doute multifactoriel en liaison avec des cibles biologiques non pertinentes, avec des substances d’efficacité sub-optimale, ou associées à des toxicités inadaptées au contexte. Il est indispensable de poursuivre les efforts pour mieux comprendre cette maladie, découvrir de nouvelles thérapeutiques et mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques [49] notamment grâce à la recherche translationnelle. Les projets de caractérisation à grande échelle tel le projet européen RAIDS devraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Liens d’intérêts : Alexandra Leary déclare : essais Roche Bévazumab et Pertuzumab, ainsi que des formations pour Roche. Thibault De La Motte Rouge déclare : interventions ponctuelles pour Roche. Les autres auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec cet article.
Références 1. Tonato Bagnan JA, Denakpo JL, Aguida B, et al. Epidemiology of the gynecological and mammary cancer to the HOMEL and in the CUGO Cotonou, Benin. Bull Cancer 2013 ; 100 : 141-6. 2. Effi AB, Koffi KE, Aman NA, et al. Descriptive epidemiology of cancers in Cote d’Ivoire. Bull Cancer 2013 ; 100 : 119-25. 3. Garba SM, Zaki HM, Arfaoui A, et al. Epidemiology of cancers in Niger, 1992 to 2009. Bull Cancer 2013 ; 100 : 127-33. 4. Guerin S, Hill C. Cancer epidemiology in France in 2010, comparison with the USA. Bull Cancer 2010 ; 97 : 47-54. 5. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 4649-55. 6. Magné N, Chargari C, Deutsch E, et al. Molecular profiling of uterine cervix carcinoma: an overview with a special focus on rationally designed target-based anticancer agents. Cancer Metastasis Rev 2008 ; 27 : 737-50. 7. Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DA, Meijer CJ. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications. J Pathol 2006 ; 208 : 152-64. 8. Kang S, Kim HS, Seo SS, Park SY, Sidransky D, Dong SM. Inverse correlation between RASSF1A hypermethylation, KRAS and BRAF mutations in cervical adenocarcinoma. Gynecol Oncol 2007 ; 105 : 662-6.
754
9. Janku F, Wheler JJ, Westin SN, et al. PI3K/AKT/mTOR inhibitors in patients with breast and gynecologic malignancies harboring PIK3CA mutations. J Clin Oncol 2012 ; 30 : 777-82. 10. Holsinger FC, Piha-Paul SA, Janku F, et al. Biomarker-directed therapy of squamous carcinomas of the head and neck: targeting PI3K/PTEN/mTOR pathway. J Clin Oncol 2013 ; 31 : e137-40. 11. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med ; 364 : 2507-16. 12. Mahoney CL, Choudhury B, Davies H, et al. LKB1/KRAS mutant lung cancers constitute a genetic subset of NSCLC with increased sensitivity to MAPK and mTOR signalling inhibition. Br J Cancer 2009 ; 100 : 370-5. 13. Klumpen HJ, Queiroz KC, Spek CA, et al. mTOR inhibitor treatment of pancreatic cancer in a patient With Peutz-Jeghers syndrome. J Clin Oncol 2011 ; 29 : e150-3. 14. Gaffney DK, Haslam D, Tsodikov A, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) and vascular endothelial growth factor (VEGF) negatively affect overall survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 ; 56 : 922-8. 15. Cheng WF, Chen CA, Lee CN, Wei LH, Hsieh FJ, Hsieh CY. Vascular endothelial growth factor and prognosis of cervical carcinoma. Obstet Gynecol 2000 ; 96(5 Pt 1) : 721-6. 16. Loncaster JA, Cooper RA, Logue JP, Davidson SE, Hunter RD, West CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression is a prognostic factor for radiotherapy outcome in advanced carcinoma of the cervix. Br J Cancer 2000 ; 83 : 620-5. 17. Monk BJ, Sill MW, Burger RA, Gray HJ, Buekers TE, Roman LD. Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 1069-74. 18. Zighelboim I, Wright JD, Gao F, et al. Multicenter phase II trial of topotecan, cisplatin and bevacizumab for recurrent or persistent cervical cancer. Gynecol Oncol 2013 ; 130 : 64-8. 19. Monk BJ, Mas Lopez L, Zarba JJ, et al. Phase II, open-label study of pazopanib or lapatinib monotherapy compared with pazopanib plus lapatinib combination therapy in patients with advanced and recurrent cervical cancer. J Clin Oncol ; 28 : 3562-9. 20. Monk BJ, Pandite LN. Survival data from a phase II, open-label study of pazopanib or lapatinib monotherapy in patients with advanced and recurrent cervical cancer. J Clin Oncol 2011 ; 29 : 4845. 21. Mackay HJ, Tinker A, Winquist E, et al. A phase II study of sunitinib in patients with locally advanced or metastatic cervical carcinoma: NCIC CTG Trial IND.184. Gynecol Oncol 2010 ; 116 : 163-7. 22. Townsley CA, Milosevic M, Haider MA, et al. A phase I/II study of cisplatin and radiation in combination with sorafenib in cervical cancer: Evaluation of biomarkers. J Clin Oncol 2011 ; 29(Suppl.) : abstr. 5037. 23. Kikuchi Y, Takano M, Goto T, et al. Effects of weekly bevacizumab and paclitaxel/carboplatin with or without sorafenib on heavily pretreated patients with recurrent or persistent cervical cancer. J Clin Oncol 2011 ; 29(Suppl.) : 5085. 24. Ciardiello F, Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatment. N Engl J Med 2008 ; 358 : 1160-74. 25. Kim GE, Kim YB, Cho NH, et al. Synchronous coexpression of epidermal growth factor receptor and cyclooxygenase-2 in carcinomas of the uterine cervix: a potential predictor of poor survival. Clin Cancer Res 2004 ; 10 : 1366-74. 26. Akerman GS, Tolleson WH, Brown KL, et al. Human papillomavirus type 16 E6 and E7 cooperate to increase epidermal growth factor receptor (EGFR) mRNA levels, overcoming mechanisms by which excessive EGFR signaling shortens the life span of normal human keratinocytes. Cancer Res 2001 ; 61 : 3837-43. 27. Kersemaekers AM, Fleuren GJ, Kenter GG, et al. Oncogene alterations in carcinomas of the uterine cervix: overexpression of the epidermal growth factor receptor is associated with poor prognosis. Clin Cancer Res 1999 ; 5 : 577-86. 28. Baselga J, Norton L, Masui H, et al. Antitumor effects of doxorubicin in combination with anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies. J Natl Cancer Inst 1993 ; 85 : 1327-33.
Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus en évolution locale ou métastatique 29. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 663-71. 30. Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, Mattar B, Forastiere AA. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an eastern cooperative oncology group study. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 8646-54. 31. Bellone S, Frera G, Landolfi G, et al. Overexpression of epidermal growth factor type-1 receptor (EGF-R1) in cervical cancer: implications for cetuximab-mediated therapy in recurrent/metastatic disease. Gynecol Oncol 2007 ; 106 : 513-20. 32. Santin AD, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase II trial of cetuximab in the treatment of persistent or recurrent squamous or non-squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 2011 ; 122 : 495-500. 33. Farley J, Sill MW, Birrer M, et al. Phase II study of cisplatin plus cetuximab in advanced, recurrent, and previously treated cancers of the cervix and evaluation of epidermal growth factor receptor immunohistochemical expression: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol ; 121 : 303-8. 34. Kurtz JE, Hardy-Bessard AC, Deslandres M, et al. Cetuximab, topotecan and cisplatin for the treatment of advanced cervical cancer: a phase II GINECO trial. Gynecol Oncol 2009 ; 113 : 16-20. 35. Dai Q, Ling YH, Lia M, et al. Enhanced sensitivity to the HER1/epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib hydrochloride in chemotherapy-resistant tumor cell lines. Clin Cancer Res 2005 ; 11 : 1572-8. 36. Schilder RJ, Sill MW, Lee YC, Mannel R. A phase II trial of erlotinib in recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. Int J Gynecol Cancer 2009 ; 19 : 929-33. 37. Goncalves A, Fabbro M, Lhomme C, et al. A phase II trial to evaluate gefitinib as second- or third-line treatment in patients with recurring locoregionally advanced or metastatic cervical cancer. Gynecol Oncol 2008 ; 108 : 42-6.
Bull Cancer vol. 101 • N◦ 7-8 • juillet-août 2014
38. Molinolo AA, Marsh C, El Dinali M, et al. mTOR as a molecular target in HPV-associated oral and cervical squamous carcinomas. Clin Cancer Res 2012 ; 18 : 2558-68. 39. Tinker AV, Ellard S, Welch S, et al. Phase II study of temsirolimus (CCI-779) in women with recurrent, unresectable, locally advanced or metastatic carcinoma of the cervix. A trial of the NCIC Clinical Trials Group (NCIC CTG IND 199). Gynecol Oncol 2013 ; 130 : 269-74. 40. Lin K, Doolan K, Hung CF, Wu TC. Perspectives for preventive and therapeutic HPV vaccines. J Formos Med Assoc 2010 ; 109 : 4-24. 41. Trimble CL, Frazer IH. Development of therapeutic HPV vaccines. Lancet Oncol 2009 ; 10 : 975-80. 42. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013 ; 369 : 134-44. 43. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010 ; 363 : 711-23. 44. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013 ; 369 : 122-33. 45. Wadler S, Levy D, Frederickson HL, Falkson CI, et al. A phase II trial of interleukin-12 in patients with advanced cervical cancer: clinical and immunologic correlates. Eastern cooperative oncology group study E1E96. Gynecol Oncol 2004 ; 92 : 957-64. 46. Vanneman M, Dranoff G. Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment. Nat Rev Cancer 2012 ; 12 : 237-51. 47. Candelaria M, Arias-Bonfill D, Chavez-Blanco A, et al. Lack in efficacy for imatinib mesylate as second-line treatment of recurrent or metastatic cervical cancer expressing platelet-derived growth factor receptor alpha. Int J Gynecol Cancer 2009 ; 19 : 1632-7. 48. Pohlmann P, DiLeone LP, Cancella AI, et al. Phase II trial of cisplatin plus decitabine, a new DNA hypomethylating agent, in patients with advanced squamous cell carcinoma of the cervix. Am J Clin Oncol 2002 ; 25 : 496-501. 49. Ray-Coquard I, Chauvin F, Leblanc E, et al. [PAIR-gynaecology: multi/interdisciplinary for gynecologic cancer research. Problems needed to be resolved]. Bull Cancer 2012 ; 99 : 479-98.
755
