Accepted Manuscript Title: Les th´erapies cibl´ees dans les cancers bronchiques non a` petites cellules en 2014 Author: Charlotte Leduc Benjamin Besse PII: DOI: Reference:

S0761-8425(14)01144-9 http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.rmr.2014.08.014 RMR 946

To appear in: Received date: Accepted date:

8-4-2014 6-8-2014

Please cite this article as: Leduc C, Besse B, Les th´erapies cibl´ees dans les cancers bronchiques non a` petites cellules en 2014, Revue des maladies respiratoires (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2014.08.014 This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.

140103 R2 Fascicule rouge

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Série « Thérapies ciblées » coordonnée par T. Berghmans, J. Mazières et M. Duruisseaux

Les thérapies ciblées dans les cancers bronchiques non à petites cellules en 2014

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Targeted therapies in non-small cell lung cancer in 2014

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Charlotte Leduc1, Benjamin Besse2

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1 : Service de Pneumologie, Nouvel Hôpital Civil, CHU de Strasbourg

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2 : Service de Médecine, Institut Gustave Roussy, Villejuif

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Correspondance : Charlotte Leduc,

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Titre court : Thérapies ciblées en oncologie thoracique

Service de Pneumologie, Nouvel Hôpital Civil, CHU de Strasbourg, Strasbourg

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[email protected]

Reçu le : 08.04.14 Accepté le : 06.08.14

Déclaration d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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Résumé

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Depuis quelques années, la perception et la prise en charge du cancer bronchique a considérablement évolué. L’évolution des techniques de séquençage moléculaire a permis l’identification d'anomalies oncogéniques associées à des profils moléculaires particuliers sensibles à certaines thérapies ciblées. Les mutations du gène de l’EGFR ou du gène de fusion ELM4-ALK sont les plus connues et les seules accessibles à un traitement spécifique de nos jours (ayant une autorisation de mise sur le marché), mais de nombreuses autres cibles ont été identifiées, mettant le concept d’une médecine personnalisée au cœur de la prise en charge du patient atteint d’un cancer bronchique. Le développement de plateformes moléculaires facilite considérablement la détection en routine des mutations EGFR, HER2, KRAS, BRAF, PI3KCA et le réarrangement EML4-ALK. Nous développerons dans cet article les différents biomarqueurs existants dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), les molécules disponibles ou en cours d’évaluation ainsi que les principaux axes de recherche clinique dans ce domaine.

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Mots-clés : Cancer bronchique non à petites cellules, Biomarqueurs, Thérapies ciblées

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Summary

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For  several  years  the  identification  of  molecular  sequencing  alterations  has  considerably  changed  the  perception and treatment of non‐small cell lung cancer (NSCLC). These alterations have been defined as  "driver  mutations",  such  as  mutations  in  EGFR  and  EML4‐ALK  fusion  gene,  and  are  highly  sensitive  to  specific therapies. Other targets have also been identified recently. Personalized medicine is now a reality  for patients with advanced NSCLC on the basis of routine screening for EGFR, HER2, KRAS, BRAF, PI3KCA  mutations and EML4‐ALK rearrangement. This article describes identified biomarkers, available targeted  therapies, and the main clinical research approaches in NSCLC.  Keywords: Lung cancer, Biomarkers, Targeted therapy 

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Introduction

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Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer dans le monde avec, en 2010, environ 1,5 million de décès, soit 19 % des décès par cancer [1]. Chaque année 1,2 millions de nouveaux cas sont diagnostiqués. Dans un peu plus de 80 % des cas il s’agit de carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et 65 % de ces patients présentent un cancer à un stade avancé au moment du diagnostic [2, 3]. Depuis le début des années 2000 et l’apparition des cytotoxiques de troisième génération, la prise en charge du CBNPC de stade avancé est orientée selon le type histologique (adénocarcinome, carcinome épidermoïde ou autre) et la survie moyenne atteint désormais 12 mois et plus [4]. Quelques années plus tard, l’évolution des techniques de séquençage moléculaire, de la recherche pharmacologique et des essais cliniques ont permis l’identification d'anomalies oncogéniques, le développement de nouvelles thérapies ciblées et la définition de profils moléculaires particuliers prédictifs de réponse à ces thérapies. Si EGFR et ALK sont les cibles les plus connues et les seules accessibles à une thérapie ciblée en ayant de nos jours une autorisation de mise sur le marché (AMM), d’autres anomalies oncogéniques de plus en plus rares ont été mises en évidence, avec pour conséquence un essor considérable de la recherche dans ce domaine afin de les rendre accessibles à des traitements spécifiques (tableau I) [5].

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Cette prise en charge moléculaire du CBNPC a mis à jour le concept de médecine personnalisée, qui consiste à traiter chaque patient de façon individualisée en fonction des particularités génétiques et biologiques de sa tumeur [6, 7]. La cohorte Biomarqueurs France (NCT01700582, ASCO 2013 Abstract 8000) établit l’état des lieux de sept anomalies moléculaires répertoriées prospectivement chez les malades atteints de CBNPC : mutations activatrices et de résistance de l'EGFR, KRAS, HER2, BRAF, PI3KCA et remaniements d’ALK (ALK+). Sur les 9 911 premiers patients, une anomalie moléculaire a été mise en évidence dans 47 % des cas, dont 9,5 % de mutations EGFR (EGFRm), 0,8 % de mutation de résistance EGFR, 3,7 % de ALK+ et 1,7 % de mutation BRAF (figures 1 et 2). Le profil moléculaire est différent en fonction du tabagisme. Les cliniciens ont tenu compte des résultats dans 57 % des cas pour leur choix de traitement. L’étude sera mise à jour avec un suivi prospectif des patients. La France est le seul pays à avoir mis en place une centralisation nationale des analyses via 28 plateformes pour faciliter la détection en routine des anomalies moléculaires. À partir des caractéristiques de la cellule tumorale [8], nous développerons ci-dessous les différentes molécules ciblées disponibles ou en cours d’évaluation ainsi que la recherche clinique actuelle dans ce domaine. Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer dans le monde (19 % des décès par cancer) et, dans 80 % des cas, il s’agit de carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Depuis quelques années, il est possible d’identifier des anomalies oncogéniques, de développer de nouvelles thérapies ciblées et de définir des profils moléculaires particuliers permettant de prévoir les réponses à ces thérapies. Les cibles les plus connues et pour lesquelles il existe actuellement un traitement sont EGFR et ALK, mais au total, on a pu répertorier sept anomalies oncogéniques au cours des CBNPC. Il devient possible de traiter chaque patient de façon individualisée en fonction des particularités génétiques et biologiques de sa tumeur.

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En France, il existe une centralisation nationale des analyses via 28 plateformes pour faciliter la détection en routine des anomalies moléculaires. Inhibiteurs des tyrosines-kinases

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Les tyrosine-kinases (TK) et leurs récepteurs jouent un rôle majeur dans la signalisation cellulaire des facteurs de croissance et dans la régulation cellulaire. Les inhibiteurs des tyrosines-kinases (ITK) se fixent de manière compétitive sur les sites de liaisons de l’ATP et bloquent ainsi l’activation des sites TK. Par voie de conséquence, la signalisation cellulaire en aval est interrompue, rétablissant ainsi le contrôle de la prolifération de la survie cellulaire.

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Ciblage de l’EGFR

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Les mutations activatrices du domaine TK de l’Epidermal growth factor receptor (EGFRm) sont retrouvées dans 10 à 26 % des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC), avec une prévalence nettement plus élevée dans les carcinomes non-épidermoïdes, chez les femmes, chez les non-fumeurs et dans les populations asiatiques [9-11]. Elles concernent essentiellement les exons 19 (44 %) et 21 (41 %) et confèrent une sensibilité accrue aux ITK spécifiques de ce récepteur (ITK de l’EGFR).

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Les ITK de l’EGFR de première génération, géfitinib (Iressa®) et erlotinib (Tarceva®), sont disponibles en France depuis 2009 et ont prouvé leur efficacité en traitement de première ligne ou plus des tumeurs bronchiques avancées EGFR+. Sept essais de phase III (tableau II) les ont comparé en première ligne à un doublet à base de platine chez des patients atteints de CBNPC EGFRm ou dans des populations asiatiques où les mutations positives de l’EGFR sont plus fréquentes (IPASS et First-Signal) ; ils ont montré de façon homogène une amélioration de la survie sans progression (SSP) en faveur des ITK sans toutefois améliorer la survie globale (SG). L’absence de bénéfice en SG est expliquée en partie par le cross-over : certains patients n’ayant pas reçu l’ITK en première ligne ont pu le recevoir en deuxième ligne. Le géfitinib et l’erlotinib ont été comparé en phase III chez 561 patients EGFRm prétraités. Les critères de non-infériorité du géfitinib n’ont pas été atteints, cependant les différences en termes de SSP (objectif principal), de SG et de temps jusqu’à progression n’étaient pas significatives. (WJOG 5108L, abstract 8041). Cependant, leur efficacité initiale se heurte à l’apparition de résistances expliquées par différents mécanismes : présence d’une mutation de résistance T790M - la plus fréquente - [19, 20], activation en amont des voies de signalisation RAS/RAF/ERK et PI3K/AKT/mTOR via amplification ou mutations de MET [21, 22], amplification ou mutation de PI3KCA [24], activation de la voie de l’IFG-1R, implication d’HER2, transition épithélio-mésenchymateuse et/ou transformation histologique [23], etc. Par ailleurs, il est important de prendre en compte les toxicités cutanées et digestives qui peuvent entraîner une altération significative de la qualité de vie et avoir un impact sur l’observance thérapeutique. L’apparition d’une résistance secondaire aux ITK de première génération a amené au développement d’ITK de deuxième (afatinib et dacomitinib) et de troisième génération (AZD 9291, CO-1686, et plus récemment HM71713), tous inhibant in vitro la mutation T790M. L’afatinib et le dacomitinib sont des inhibiteurs pan-HER qui bloquent de façon

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irréversible la famille des récepteurs ErbB, dont l’EGFR. L’efficacité de l’afatinib n’a pas été avérée en cas de résistance secondaire à l’erlotinib ou au gefitinib. Ainsi, ils ont été développés sur le même modèle que ces deux dernières molécules, soit en première ligne métastatique contre un doublet à base de platine chez des patients EGFRm. Leur efficacité est nette avec une amélioration significative de la SSP [25, 26]. L’AMM a été obtenue dans cette indication, et non en “ rattrapage ” de l’erlotinib ou du gefitinib. Deux essais comparant afatinib et chimiothérapie en 1ère ligne ont fait l’objet d’une analyse poolée de survie globale (ASCO 2014 Abstract 8004) : avec une médiane de suivi de plus de 30 mois, la survie globale était significativement plus longue dans le bras afatinib que dans le bras chimiothérapie (27,3 mois versus 24,3 mois respectivement, p = 0,037). Il semble que le bénéfice soit restreint à la mutation activatrice de l’exon 19 et non de l’exon 21.

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La combinaison de l’afatinib et du cétuximab a elle aussi été évaluée chez les patients mutés pour l’EGFR avec et sans mutation de résistance T790M [28]. Le taux de réponse partielle est de 30 % dont 32 % de T790M, mais la toxicité est importante, en particulier au plan digestif.

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Il n’a pas été rapporté d’étude de phase III randomisée évaluant frontalement les différents ITK permettant d’en préférer un à un autre. Plusieurs études sont en cours : LUX-Lung 7 (NCT01466660), dont les résultats sont très attendus, compare en phase IIb l’afatinib contre le géfitinib, l’étude ARCHER 1050 (NCT01774721) compare en phase III le dacomitinib au géfitinib et l’étude CTONG0901 (NCT01024413) compare l’erlotinib au géfitinib en phase II. En cas de résistance à l’erlotinib ou au géfitinib, les inhibiteurs de seconde génération sont peu efficaces, remettant en question leur valeur réelle en cas de mutation T790M.

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Les ITK de l’EGFR de troisième génération inhibent spécifiquement la forme mutée de l’EGFR, ce qui leur confère une meilleure tolérance avec une très nette diminution de la toxicité cutanée et digestive. Ils sont par ailleurs efficaces sur la mutation T790M. Trois ITK sont actuellement en cours d’évaluation : l’AZD9291, le CO-1686 et le HM61713 (tableau III). Cette nouvelle classe de molécules apparaît clairement comme une solution pour la prise en charge de la résistance aux ITK de l’EGFR de 1ère et 2e génération, lorsqu’elle est rattachée à la mutation T790M. La qualité de vie semble elle aussi améliorée du fait de leur faible toxicité digestive et cutanée. Les principaux effets secondaires rencontrés sont l’hyperglycémie (pour le CO-1686) et l’allongement du QTc, dont les mécanismes sont encore mal compris. Leur place en première ligne restera à préciser. Le nécitumumab est un anticorps monoclonal humanisé IgG1 anti-EGFR qui rentre en compétition avec la liaison du ligand au récepteur et empêche donc son activation. EGFR est détectable chez quasiment 85 % des patients atteints de CBNPC avancés. Un essai randomisé de phase III a comparé son efficacité en association à une chimiothérapie par cisplatine-gemcitabine en première ligne chez 1093 patients atteints d’un carcinome épidermoïde bronchique avancé. Son utilisation améliore significativement la SG, la SSP, et le taux de contrôle de la maladie, avec un profil de toxicité acceptable (NCT00981058, ASCO 2014 : abstract 8008). L’amplitude du bénéfice peut faire débat. Des mutations activatrices du domaine tyrosine kinase de l’epidermal growth factor receptor (EGFRm) sont retrouvées dans 10 à 26 % des CBNPC. On note alors une bonne sensibilité aux inhibiteurs de la tyrosine kinase spécifiques de ce récepteur.

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Les inhibiteurs de première génération, géfitinib et erlotinib sont efficaces sur la survie sans progression (mais non sur la survie globale) dans le traitement de première ligne ou plus des tumeurs bronchiques avancées EGFR+. Leur emploi est limité par l’apparition de résistances et par leurs effets secondaires majeurs. L’afatinib et le dacomitinib (ITK de deuxième génération) induisent une amélioration significative de la survie sans progression et de la survie globale, mais il semble que le bénéfice soit restreint à la mutation activatrice de l’exon 19 et non de l’exon 21. L’association afatinib et cétuximab a donné un taux de réponse partielle de 30 % mais au prix d’une toxicité importante, en particulier digestive. Aucune étude de phase III ne permet de recommander un TKI plus qu’un autre. En cas de résistance à l’erlotinib ou au géfitinib, les inhibiteurs de seconde génération sont peu efficaces, remettant en question leur intérêt en cas de mutation T790M. Les ITK de troisième génération inhibent spécifiquement la forme mutée de l’EGFR, ce qui leur confère une meilleure tolérance cutanée et digestive. Ils sont particulièrement indiqués en cas de résistance aux ITK de 1ère et 2e génération, lorsqu’elle est rattachée à la mutation T790M. Le nécitumumab est un anticorps monoclonal humanisé IgG1 anti-EGFR qui améliore significativement la survie globale, la survie sans progression et le taux de contrôle de la maladie, avec un profil de toxicité acceptable.

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Ciblage d’ALK

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La protéine ALK (anaplastic lymphoma receptor) est un récepteur à TK de la superfamille des récepteurs à l'insuline [30]. L'altération la plus fréquente est une inversion du bras court du chromosome 2 aboutissant à la formation du gène de fusion EML4-ALK [31, 32]. Il en résulte une activation de certaines voies de signalisation contrôlant la prolifération et la survie cellulaire en aval, telles que MAPk et PI3k [33]. Ce gène est retrouvé dans 3 à 7 % des CBNPC, surtout chez des patients jeunes atteints d’adénocarcinome. Un tiers des patients présentant un remaniement ALK (ALK+) sont fumeurs ou ex-fumeurs [34, 35]. Le crizotinib est un ITK des protéines ALK, ROS et MET qui a pour l’instant son AMM en seconde ligne thérapeutique. Son efficacité a été nettement démontrée en comparaison à une chimiothérapie en seconde ligne chez les patients ALK+[36, 37], et tout récemment en première ligne : les résultats de l’essai PROFILE 1014 qui comparait le crizotinib au doublet cisplatinepémétrexed en première ligne (n = 343) ont été présentés au congrès de l’ASCO 2014 et étaient nettement en faveur du crizotinib en termes de réponse objective (74 % versus 45 %), de survie sans progression (10,9 versus 7 mois). Du fait du cross-over possible, la survie globale était identique, mais 68 % des patients étaient encore en cours de traitement au moment de l’analyse. Ces résultats permettront sans doute au crizotinib d’obtenir son AMM en traitement de première ligne des patients ALK+. De la même façon que chez les patients EGFRm, l’acquisition de mutations secondaires expliquent la diminution de la sensibilité voire la résistance au crizotinib. Les plus fréquentes sont les mutations L1196M et C1156 [38, 39]. Là aussi, plusieurs nouvelles stratégies thérapeutiques visant à les contourner sont en cours d’évaluation [40, 41], comme les ITK de ALK de deuxième génération et les inhibiteurs d’HSP 90. Parmi les ITK de deuxième génération, on distingue notamment le céritinib (LDK378) [43, 44] et l’alectinib, qui viennent d’obtenir leur AMM aux États-Unis, mais aussi l’AP26113.

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Le céritinib a montré une réponse objective de 67 % et 69 % respectivement chez 180 patients ALK+ dont 59 évolutifs sous crizotinib. La durée moyenne de réponse dépassait les 7 mois. A noter que 50 % des patients ont du réduire leur dose de traitement et 9 % l’arrêter dans les dernières analyses du fait des effets secondaires essentielement digestifs et hépatiques (ASCO 2014 Abstract 8003). Ce médicament est disponible en ATU en France.

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Les données de l’étude évaluant l’efficacité de l’alectinib en phase I/II ont été mises à jour à l’ASCO 2014 (Abstract 8042) : sur 38 patients échappant au crizotinib 24 (63 %) ont eu une réponse objective. Par ailleurs, ce traitement semble efficace sur les métastases cérébrales. La toxicité semble supportable, à noter cependant l’existence d’une toxicité pulmonaire inhabituelle (pneumopathies précoces corticosensibles chez 12 % des patients). Les résultats sont superposables avec l’alectinib (RO5424802 et CH5424802) en phase I chez des patients ALK+ en échappement au crizotinib [NCT01801111] : une réponse prolongée est objectivée chez 55 % des patients. Son efficacité avait déjà été prouvée chez des patients naïfs de crizotinib (taux de réponse de 93,5 % dans une étude de phase 2 [42]).

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La deuxième stratégie vise à cibler les protéines chaperonnes, nécessaires à l'acquisition finale des propriétés biologiques de nombreuses protéines qui favorisent la croissance et la dissémination tumorales. Parmi ces chaperonnes, la protéine de choc thermique 90 (heat shock protein, HSP90) est particulièrement importante. Son blocage induirait une désactivation simultanée de plusieurs voies de signalisation, ce qui entraverait la croissance tumorale et permettrait une prolongation de la survie. Après des premiers résultats décevants [45], le ganétespib, inhibiteur d’HSP 90 de deuxième génération, a obtenu des résultats plus intéressants en phase II [46].

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La protéine ALK est un récepteur au tyrosine-kinases de la superfamille des récepteurs à l'insuline. L'altération la plus fréquente de son gène est une inversion du bras court du chromosome 2 aboutissant à la formation du gène de fusion EML4-ALK, avec alors activation de certaines voies de signalisation contrôlant la prolifération et la survie cellulaire. Ce gène est retrouvé dans 3 à 7 % des CBNPC, surtout dans les adénocarcinomes des sujets jeunes d’adénocarcinome, souvent fumeurs ou ex-fumeurs. Le crizotinib est un inhibiteur des protéines ALK qui a pour l’instant son AMM en 2e ligne mais son efficacité a également récemment été démontrée en première ligne. Comme avec l’EGFRm, l’acquisition de mutations secondaires peuvent en réduire l’efficacité. Le céritinib, disponible en ATU en France, a montré une réponse objective de 67 % et 69 % respectivement chez 180 patients ALK+ dont 59 évolutifs sous crizotinib. L’alectinib semble efficace, notamment sur les métastases cérébrales. Ciblage de BRAF BRAF est une protéine kinase ayant un rôle clé dans les processus de division et de prolifération cellulaire. Elle active les protéines MAPK et ERK via la voie de signalisation KRAS. Sa mutation est décrite dans 1 à 3 % des CBNPC [47, 48]. Les mutations les plus fréquentes sont V600E (50 %), G469A (39 %), et D594G (11 %) [49]. L’incidence de la mutation est indépendante du statut tabagique. Le dabrafénib (GSK2118436), inhibiteur de BRAF, est actif dans le mélanome avec

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mutation V600E [50, 51]. Une étude de phase II menée chez 25 patients prétraités atteints d’un adénocarcinome bronchique confirme son activité dans le CBNPC : les résultats intermédiaires retrouvent un taux de réponse de 40 %, un taux de contrôle de la maladie de 60 %, avec des durées de réponse prolongées.

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Les toxicités sont identiques à celles connues dans les populations de patients atteints de mélanome mutés BRAF V600E (asthénie, lombalgies, induction de carcinomes épidermoïdes cutanés) (NCT01336634). La rareté de cette mutation rendant un essai randomisé très difficile, une extension de l’étude pourrait permettre un enregistrement précoce avec une mise sur le marché rapide.

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Le dabrafénib, inhibiteur du gène codant la protéine kinase BRAF, est efficace dans le mélanome avec mutation V600E et dans le CBNPC, avec un taux de réponse de 40 % et un taux de contrôle de la maladie de 60 %. Ciblage de ROS1

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Les réarrangements de ROS1 sont retrouvées dans 2 % des CBNPC et sont exclusifs des autres mutations [52, 53]. Des patients présentant un CPNPC métastatique et une fusion ROS1 ont répondu au crizotinib [54-57]. Sur 35 patients évaluables, le taux de réponse global était de 60 % (IC 95 % 42 %-76 %) et le taux de contrôle de la maladie (réponses complètes, partielles et stabilisation) de 80 % à 8 semaines, et de 66 % à 16 semaines. Là aussi, des mutations de résistance ont été identifiées, telle que la mutation G2032R au sein du réarrangement CD74– ROS1 [58]. Le programme ACSé (Accès sécurisé à des thérapies ciblées innovantes), mis en place par l’INCa pour permettre à des patients atteint d’un cancer en situation thérapeutique d’accéder à des thérapies ciblant les mutations génétiques présentes dans leur tumeur, solides ou hématologiques, indépendamment de l'organe concerné, permet aux patients avec un réarrangement de ROS1 ou une mutation de c-MET de recevoir du crizotinib hors AMM. Le crizotinib est efficace dans le CPNPC métastatique avec fusion ROS1 mais des mutations de résistance ont été identifiées. Ce médicament peut être utilisé hors AMM chez des patients avec un réarrangement de ROS1 ou une mutation de c-MET, dans le cadre du programme ACSé (Accès sécurisé à des thérapies ciblées innovantes), mis en place par l’INCa.

Ciblage de HER 2 L’amplification de MET est retrouvée dans 2 à 4 % des CPNPC [81] et est corrélée à un mauvais pronostic [82, 83]. Par ailleurs, comme vu précédemment, elle joue un rôle dans la résistance acquise aux TKI de d’EGFR [21, 22, 84]. Les résultats de phase III du tivantinib (ARQ197), inhibiteur sélectif de MET, en association à l’erlotinib, en deuxième ou troisième ligne de traitement chez des patients non squameux surexprimant MET sont décevants [85]. L’onartuzumab, anticorps monoclonal anti-

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MET, a été lui aussi évalué en phase III [86] en association avec l’erlotinib. L’étude a été arrêtée en mars 2014 pour manque d’efficacité, et les résultats ont été présentés à l’ASCO 2014 (Abstract 8000).

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Les essais avec le tivantinib et l’onartuzumab se sont avérés décevants.

Ciblage de DDR2

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DDR2 est une tyrosine kinase agissant sur la migration cellulaire, la prolifération et la survie. Des mutations sont décrites dans 3,8 % des carcinomes épidermoïdes et pourrait rendre les tumeurs sensibles au dasatinib, inhibiteur multi-tyrosine kinase dont DDR2 [64].

Ciblage de FGFR1

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FGFR1 est une tyrosine kinase transmembranaire dont l’amplification est importante dans le développement du CBNPC. Elle est détectée dans 20 % des carcinomes épidermoïdes et seulement 1 à 3 % des adénocarcinomes [66, 67]. Plusieurs inhibiteurs spécifiques du FGFR sont actuellement sur le banc d’essai [68-71].

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Ciblage de la voie de signalisation RAS-RAF-MEK

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Les mutations de KRAS sont fréquentes dans le CBNPC puisqu’elles concernent environ 15-25 % des patients atteints d’un adénocarcinome et sont exclusives dans la plupart des cas. Elles sont rares dans les carcinomes épidermoïdes [72]. À ce jour, on considère qu’elles sont un facteur prédictif négatif de réponse aux TKI de l’EGFR. Elles sont plus rares chez les non-fumeurs, de même que chez les asiatiques par rapport aux nord-américains ou aux européens [73, 74]. KRAS n’apparaît pas avoir de valeur pronostique dans le CPNPC non traité, mais ceci reste débattu en particulier si l’on tient compte du type de mutation KRAS [75]. Dans une étude incluant 17 patients porteurs de mutations KRAS, le ganétespib, inhibiteur d’HSP90, a montré peu d’activité [76]. Le sélumétinib, inhibiteur de MEK1/MEK2, a montré une activité en association au docétaxel en seconde ligne thérapeutique. Dans cette étude randomisée, la PFS était de 5,3 mois dans le groupe sélumétinib/docétaxel contre 2,1 mois dans le groupe placebo/docétaxel (HR 0,58, p = 0,014) [77]. Les mutations de KRAS, fréquentes dans le CBNPC, sont un facteur prédictif négatif de réponse aux TKI de l’EGFR. Le sélumétinib, inhibiteur de MEK1/MEK2, a montré une activité en association au docétaxel en 2e ligne thérapeutique en cas de mutations KRAS, mais non le ganétespib.

Inhibiteurs de l’angiogenèse

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Les inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor, VEGF) ne sont en fait pas des thérapies ciblées au sens où ils ne ciblent pas une voie d’addiction oncogénique. Le bévacizumab est le premier anticorps monoclonal anti-VEGF qui a démontré une amélioration de la survie chez des patients atteints d’un carcinome bronchique non épidermoïde en association avec une bithérapie à base de platine. Les contre-indications sont claires et doivent être respectées (carcinome épidermoïde, tumeurs excavées, contact avec les vaisseaux) [78]. Il a récemment été évalué en association avec l’erlotinib (EB) en première ligne dans un essai ouvert chez 154 patients atteints d’un CBNPC non-épidermoïde EGFRm de stade IIIb ou IV versus erlotinib seul (E). La SSP médiane était de 16,0 mois pour le groupe EB versus 9,7 mois pour le groupe E (RR = 0,54; IC 95 % [0,36-0,79], p = 0,0015), au prix d’une toxicité cutanée et hémorragique un peu plus importante (JapicCTI-111390, ASCO 2014 abstract 8005).

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Le nintédanib est un triple inhibiteur d’angiokinase qui bloque simultanément trois récepteurs de facteur de croissance impliqués dans l’angiogenèse (VEGFR 1-3, PDGFR alpha et bêta, FGFR 1-3). Son utilisation en seconde ligne dans les adénocarcinomes bronchiques en association au docétaxel a permis une augmentation significative de la survie sans progression chez 1314 patients en échec de chimiothérapie à base de platine (3,4 mois versus 2,7 mois pour le groupe docétaxel et placebo) et un bénéfice de survie globale dans le sous-groupe des adénocarcinomes (12,6 mois versus 10,3 mois) [79].

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Enfin le ramucirumab, anticorps monoclonal anti VEGFR-2, autorisé par la Food and Drug Administration dans le traitement des adénocarcinomes gastriques, a lui aussi été évalué contre placebo dans les CBNPC (n = 1253) en association avec le docétaxel en deuxième ligne (ASCO 2014 Abstract LBA 8006). La réponse objective était significativement augmentée pour le bras ramucirumab (22,3 % versus 13,6 %, p < 0,001), avec une SSP de 4,5 mois versus 3 mois (p < 0,0001) et une SG de 10,5 mois versus 9,1 mois (p = 0,023), quelle que soit l’histologie. En contrepartie, l’ajout de cet anti-angiogénique entraînait une augmentation des toxicités (neutropénies fébriles, thrombopénies, mucites, œdèmes périphériques, larmoiements, épistaxis).

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L’intérêt de l’utilisation des anti-angiogéniques a par ailleurs été confirmé par une métaanalyse récente. Les critères d’évaluation comprenaient la survie globale, la survie sans progression, les taux de réponse et de contrôle de la maladie et la tolérance. Une analyse par sous-groupes a été conduite pour chacun des traitements étudiés (vandétanib, sunitinib, cédiranib, sorafénib, motésanib). Quinze essais de phase II/III ont été retenus impliquant 8 854 patients. Le traitement anti-angiogénique améliore tous les critères de façon significative, sauf la SG (SSP : RR 0,824 ; p < 0,001 - Taux de réponse : RR 1,27 ; p < 0,001 - Contrôle de la maladie RR 1,14 ; p = 0,006 – SG: RR 0,962 ; p = 0,157). Les principaux effets secondaires de ces molécules antiangiogéniques sont des rashs, diarrhées et hypertension [80]. L’intérêt de l’utilisation des anti-angiogéniques a été confirmé par une méta-analyse récente. Le bévacizumab a amélioré la survie chez des patients atteints d’un carcinome bronchique non épidermoïde en association avec une bithérapie à base de platine mais il est contre-indiqué en cas de carcinome épidermoïde, de tumeurs excavées et en contact avec les vaisseaux). Il améliore la survie sans progression en association avec l’erlotinib. Le nintédanib, triple inhibiteur d’angiokinase qui bloque simultanément trois récepteurs de facteur de croissance impliqués dans l’angiogenèse, a significativement augmenté la survie sans progression chez des patients en échec de chimiothérapie à base de platine et la survie globale

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dans un sous-groupe d’adénocarcinomes. Le ramucirumab, anticorps monoclonal anti-VEGFR-2, a augmenté la survie sans progression et la survie globale en association avec le docetaxel en deuxième ligne, quelle que soit l’histologie, mais au prix d’une plus grande toxicité.

Inhibiteurs de HGF/cMET

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L’amplification de MET est retrouvée dans 2 à 4 % des CPNPC [81] et est corrélée à un mauvais pronostic [82, 83]. Par ailleurs, comme vu précédemment, elle joue un rôle dans la résistance acquise aux TKI de d’EGFR [21, 22, 84]. Les résultats de phase III du tivantinib (ARQ197), inhibiteur sélectif de MET, en association à l’erlotinib, en deuxième ou troisième ligne de traitement chez des patients non squameux surexprimant MET sont décevants [85]. L’onartuzumab, anticorps monoclonal antiMET, a été lui aussi évalué en phase III [86] en association avec l’erlotinib. L’étude a été arrêtée en mars 2014 pour manque d’efficacité et les résultats ont été présentés à l’ASCO 2014 (Abstract 8000). L’emploi du tivantinib et de l’onartuzumab, inhibiteurs de HGF/cMET, s’est avéré décevant.

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Conclusion

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Quelques années seulement après la mise sur le marché des premières thérapies ciblées, les molécules de deuxième voire de troisième génération, pour certaines actives chez les patients qui ont développé des résistances, laissent présager une diminution de l’utilisation des chimiothérapies systémiques classiques à leur profit. La sélection adéquate des patients, l’identification d’altérations génétiques accessibles à un traitement et l’accélération du développement des drogues avec haute activité spécifique ont mené à une amélioration considérable de la prise en charge du CBNPC. À ce jour, la recherche clinique reste très active sur les cibles connues (EGFR, ALK) mais aussi sur des cibles plus rares, prometteuses (BRAF, HER2…). Pour beaucoup d’agents thérapeutiques (antiangiogéniques, inhibiteurs de mTOR...), la problématique de la mesure de la cible est complexe. Son développement devrait être intégré aussi précocement que possible (phase I) mais la réalité est confrontée à différents problèmes : difficulté de développer des études chez des populations restreintes, coût, identification de la bonne cible… La France reste néanmoins très privilégiée grâce à l’accès facilité aux tests moléculaires (plateformes INCa). Ces tests seront probablement beaucoup plus nombreux demain, avec d’autres médicaments enregistrés. De nouvelles stratégies doivent être étudiées pour utiliser au mieux les nouveaux médicaments et prendre en charge les mécanismes de résistance.

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Points forts Les plus fréquentes des anomalies oncogéniques associées à des profils moléculaires particuliers et sensibles à certaines thérapies ciblées sont les mutations du gène de l’EGFR ou du gène de fusion ELM4-ALK. Les thérapies ciblées devraient permettre de diminuer le recours aux chimiothérapies dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules. Les inhibiteurs des tyrosine-kinases agissent en bloquant l’activation des sites tyrosine-kinases qui jouent un rôle majeur dans la signalisation cellulaire des facteurs de croissance et dans la régulation cellulaire, permettant de rétablir le contrôle de la prolifération de la survie cellulaire. Les inhibiteurs de l’angiogenèse, qui inhibent la prolifération des vaisseaux sanguins tumoraux sont actuellement de deux types : inhibiteurs du VEGF, facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (bevacizumab et ramucirumab) et inhibiteur d’angiokinase qui bloque simultanément trois récepteurs de facteur de croissance impliqués dans l’angiogenèse (nintedanib). Le développement de ces thérapeutiques est confronté à la difficulté de développer des études chez des populations restreintes, au coût et à l’identification de la cible adéquate. En France, les plateformes de détection de ces anomalies sont en développement. Références

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Kris MG, Zakowski MF, Ladanyi M. Molecular epidemiology of EGFR and KRAS mutations in 3,026 lung adenocarcinomas: higher susceptibility of women to smoking-related KRASmutant cancers. Clin Cancer Res 2012;18:6169-77. 75. Shepherd FA, Domerg C, Hainaut P, Jänne PA, Pignon JP, Graziano S, Douillard JY, Brambilla E, Le Chevalier T, Seymour L, Bourredjem A, Le Teuff G, Pirker R, Filipits M, Rosell R, Kratzke R, Bandarchi B, Ma X, Capelletti M, Soria JC, Tsao MS. Pooled analysis of the prognostic and predictive effects of KRAS mutation status and KRAS mutation subtype in early-stage resected non-small-cell lung cancer in four trials of adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2013 ;31:2173-81. 76. Socinski MA, Goldman J, El-Hariry I, Koczywas M, Vukovic V, Horn L, Paschold E, Salgia R, West H, Sequist LV, Bonomi P, Brahmer J, Chen LC, Sandler A, Belani CP, Webb T, Harper H, Huberman M, Ramalingam S, Wong KK, Teofilovici F, Guo W, Shapiro GI. A multicenter phase II study of ganetespib monotherapy in patients with genotypically defined advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2013 ;19:3068-77. 77. Janne PA, Shaw AT, Pereira JR, et al. Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:38-47. 78. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, Lilenbaum R, Johnson DH. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-50. 79. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, Douillard JY, Orlov S, Krzakowski M, von Pawel J, Gottfried M, Bondarenko I, Liao M, Gann CN, Barrueco J, Gaschler-Markefski B, Novello S; LUME-Lung 1 Study Group. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014 ;15:143-55. 80. Liang W, Zhang L, Yat-sen S. Multitargeted antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors in advanced non-small cell lung cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. ASCO annual meeting 2013. Abstract 8089. 81. Bean J, Brennan C, Shih JY, Riely G, Viale A, Wang L, Chitale D, Motoi N, Szoke J, Broderick S, Balak M, Chang WC, Yu CJ, Gazdar A, Pass H, Rusch V, Gerald W, Huang SF, Yang PC, Miller V, Ladanyi M, Yang CH, Pao W. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:20932-7. 82. Okuda K, Sasaki H, Yukiue H, Yano M, Fujii Y. Met gene copy number predicts the prognosis for completely resected non-small cell lung cancer. Cancer Sci 2008 ;99:2280-5. 83. Go H, Jeon YK, Park HJ, Sung SW, Seo JW, Chung DH. High MET gene copy number leads to shorter survival in patients with non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010 ;5:305-13. 84. K ubo T, Yamamoto H, Lockwood WW, Valencia I, Soh J, Peyton M, Jida M, Otani H, Fujii T, Ouchida M, Takigawa N, Kiura K, Shimizu K, Date H, Minna JD, Varella-Garcia M, Lam WL, Gazdar AF, Toyooka S. MET gene amplification or EGFR mutation activate MET in lung cancers untreated with EGFR tyrosine kinase inhibitors. Int J Cancer 2009 ;124:1778-84. 85. Scagliotti GV, Novello S, Schiller JH, Hirsh V, Sequist LV, Soria JC, von Pawel J, Schwartz B, Von Roemeling R, Sandler AB. Rationale and design of MARQUEE: a phase III, randomized, double-blind study of tivantinib plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in previously treated patients with locally advanced or metastatic, nonsquamous, non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2012;13:391-5. 86. Spigel DR, Ervin TJ, Ramlau RA, Daniel DB, Goldschmidt JH Jr, Blumenschein GR Jr,

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Krzakowski MJ, Robinet G, Godbert B, Barlesi F, Govindan R, Patel T, Orlov SV, Wertheim MS, Yu W, Zha J, Yauch RL, Patel PH, Phan SC, Peterson AC. Randomized phase II trial of Onartuzumab in combination with erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013;31:4105-14.

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Légendes des figures Figure 1 : Épidémiologie moléculaire en France, données de 9911 patients inclus dans la cohorte de Biomarqueurs France.

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Figure 2 : Évolution de la survie des cancers bronchiques au cours du temps, adapté d’après [4].

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Tableau I : résumé des cibles thérapeutiques dans le CBNPC, d’après [5].

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adénocarcinomes rare 1-3% 1% 2-7% 10-15% 1% 2-5% 5-9% 15-30% 20-34% < 5% 2-5% < 5% 6% 2% 1-2% rare 35-70%

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anomalie génétique locus épidermoïdes 14q32 1% mut AKT1 7p34 1-3% mut BRAF 1q23,3 4% mut DDR2 2p21, 2p23 < 5% fusion ELM4-ALK 7p12 < 5% mut EGFR 8p12 22% ampl FGFR1 17q11,2 1% mut HER2 3-5% ampl HER2 12p12,1 < 6% mut KRAS 19p13,3 5% mut LKB1 7q31,1 < 5% mut MET 2-5% ampl MET 3q26,3 16% mut PI3KCA 33% ampl PI3KCA 10q23,3 8% mut PTEN 6q22 < 1% réarrangement ROS1 3q26,3 23% ampl SOX2 17p13,1 50-81% TP53 Abréviations : mut = mutation, ampl = amplification

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Tableau II : essais de phase III avec EGFR-TKI de première et deuxième générations chez les CBNPC EGFR+ ou dans des populations enrichies en mutations EGFR. Patients (n)

Traitement

Taux de réponse (%)

SSP médiane (mois)

SG (mois)

IPASS [12]

261

Géfitinib vs paclitaxel + carboplatine

71 vs 47

9,8 vs 6.4

21,6 vs 21,9

FIRSTSIGNAL[13]

42

Géfitinib vs gemcitabine + cisplatine

84 vs 38

8,4 vs 6,7

30,6 vs 26,5

WJTOG 3405 [14]

86

Géfitinib vs docétaxel + cisplatine

62 vs 32

NEJ 002 [15]

114

Géfitinib vs paclitaxel + carboplatine

74 vs 30

OPTIMAL [16]

154

Erlotinib vs gemcitabine + carboplatine

EURTAC [17]

175

Erlotinib vs doublet platine

ENSURE [18]*

Pas de donnée

LUX-LUNG 3 [24]

345

LUX-LUNG 6 [25]

364

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ip t

Étude

35,5 vs 38,8

10,8 vs 5,4

27,7 vs 26,6

13,1 vs 4,6

Pas de donnée

55 vs 11

10,4 vs 5,1

20,8 vs 22,9

Erlotinib vs gemcitabine + cisplatine

Pas de donnée

11 vs 5,5

Pas de donnée

Afatinib vs pémétrexed + cisplatine

56 vs 23

11,1 vs 6,9

Pas de donnée

Afatinib vs gemcitabine + cisplatine

67 vs 23

11,0 vs 5,6

Pas de donnée

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9,6 vs 6,6

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83 vs 36

*résultats intermédiaires, SSP = survie sans progression, SG = survie globale

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Tableau III : essais de phase I et II en cours évaluant les ITK de 3ème génération chez des patients atteints d’un CBNPC et prétraités par au moins un ITK de 1ère génération. Phas e

Patients (n)

Traitement

Taux de réponse

SSP (mois)

NCT01526928

I/II

40 T790M+

CO-1686

58 %

Non atteinte, estimée > 12 mois

I

35

AZD 9291

43%

NCT01802632

cr

Sequist et coll. abstract 8010 ASCO 2014

ip t

Étude

II

T790M+

CO-1686

NCT01588145

I

83

HM71713

Ouverture prochaine

27.8% (T790M+)

18.9 (T790M+)

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NCT02094261

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(9/18 T790M+)

Kim et coll. abstract 8011 ASCO 2014

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SSP = survie sans progression

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