Rheumatologie

Systemische Sklerose – ein Update Christina Bergmann, Jörg H. W. Distler

Was ist neu? ▶▶ ACR / EULAR-Klassifikation: Die ACR / EULAR-Klassifikationskriterien von 2013 zeichnen sich im Vergleich zu den ACR-Kriterien von 1980 durch eine deutlich verbesserte Sensitivität und Spezifität aus. ▶▶ Sehr frühe systemische Sklerose: Die Symptomkonstellation Raynaud-­ Phänomen, Puffy Fingers und positiver ANA-Status wurde anhand des VEDOSS-Registers als „red flag“ für die Entwicklung einer SSc bestätigt. ▶▶ Neue antifibrotische Therapiestrategien: In der EUSTAR-Kohortenstudie zeigen sich positive Effekte von Rituximab auf Hautfibrose und Lungenfunktion bei SSc-Patienten. Nintendanib und Pirfenidon, die kürzlich für die Behandlung der Idiopathischen pulmonalen Fibrose zugelassen wurden, könnten aufgrund ihres Wirkmechanismus auch für klinische Studien in der SSc interessant sein. ▶▶ Neuer Screening-Algorithmus für die pulmonal-arterielle Hypertonie: Der DETECT-Score ist ein sensitiver Algorithmus zur Erkennung von SSc-Patienten mit dem hohen Risiko einer PAH, die eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung erhalten sollten. ▶▶ Neue Therapiestrategien zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie: 2014 wurden der duale Endothelinrezeptorantagonist Macitentan und Riociguat, ein direkter Stimulator der intrazellulären, löslichen GuanylatZyklase, zugelassen.

Einleitung Die systemische Sklerose (SSc) ist eine heterogene Bindegewebserkrankung und weist unter den rheumatologischen Erkrankungen die höchste Fall-bezogene Mortalität auf [2]. Dies ist wesentlich auf die pulmonalen Manifestationen – die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) und die interstitielle Lungenerkrankung – aber auch auf kardiale und gastrointestinale Manifestationen zurückzuführen. Die frühen Stadien der SSc sind durch mikrovaskuläre Veränderungen und eine Aktivierung des zellulären Immunsystems gekennzeichnet [3–5]. In den späteren Stadien kommt es zu der fortschreitenden Fibrosierung des Bindegewebes, die zu der zunehmenden Strukturveränderung und Funktionseinschränkung des betroffenen Organs führt.

ACR / EULAR-Klassifikation Patienten mit frühen Erkrankungsstadien und Patienten mit limitierter SSc wurden mit den ACRKriterien der SSc von 1980, die bisher als Standardklassifikation für die Erfassung von Patienten in Studien verwendet wurden, oft nicht mit ausreichender Sensitivität erfasst. Vor diesem HinterBergmann C, Distler JHW. Systemische Sklerose ...  Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 504–507

grund hat ein gemeinsames K ­ omitee des American College of Rheumatology (ACR) und der European League Against Rheumatism (EULAR) 2013 ein neues Klassifikationssystem für die SSc entwickelt (▶ Tab.  1), das auch neuere diagnostische Möglichkeiten umfasst: ▶▶ SSc-spezifische Autoantikörper (Anti-Topoisomerase I [Anti-Scl-70-Antikörper], Anti-Zentromer-Antikörper, Anti-RNA-Polymerase-III-Antikörper) ▶▶ Kapillarmikroskopie. Die Klassifikation erfolgt anhand eines additiven Punktsystems mit 8 Haupt- und 9 Unterkriterien, die mit unterschiedlicher Wichtung in den Gesamt-Score eingehen. Ab der Gesamtpunktzahl 9 kann die Erkrankung als SSc klassifiziert werden, vorausgesetzt, die Symptome des Patienten sind nicht durch eine andere, der SSc ähnlichen Erkrankung zu erklären. Das erste Kriterium – Hautfibrose der Finger beider Hände mit Ausdehnung proximal der MCP-Gelenke – ist für die Klassifikation SSc alleine ausreichend. Im Vergleich zu den ACR-Kriterien von 1980 sind die Sensitivität und Spezifität dieser Kriterien auch in frühen Erkrankungsstadien deutlich verbessert (91 % vs. 80 %, 92 % vs. 77 %) [6]. Die Folgen der neuen Kriterien für den Praxisalltag zeigen Andersson et al. [7]. Die Autoren durchsuchten das Gesundheitsregister der Skane-Region nach SSc-Patienten entsprechend der ACR / EULAR-Kriterien von 2013 und der ACR-Kriterien von 1980. Die jährliche Inzidenz der SSc lag bei Erwachsenen mit den ACR / EULAR-Kriterien 2013 um 30– 40 % höher als bei Anwendung der ACR-Kriterien von 1980. Gleichwohl bleibt die SSc eine seltene Erkrankung (orphan disease) und damit eine interessante Indikation für pharmazeutische Firmen zur Entwicklung neuer Therapieansätze.

Sehr frühe systemische Sklerose Das Raynaud-Phänomen und „puffy fingers“ gehören zu den frühesten klinischen Manifestationen der SSc und wurden bereits als Warnzeichen für die Entwicklung einer SSc vorgeschlagen [8]. Minier et al. haben diese Symptomkonstellation und den Status von antinukleären Antikörpern (ANA) anhand der Daten des VEDOSS-Registers (Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis) untersucht. Diese Kohorte enthält 516 Patienten mit Raynaud-Symptom, die nicht die ACR-Kriterien (1980) erfüllen [9]. 89 % der Patienten mit der

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Konstellation Raynaud-Phänomen, Puffy Fingers und positiver ANA-Titer erfüllten die Kriterien einer sehr frühen SSc (definiert durch ein SSc-typisches Muster in der Kapillarmikroskopie oder ­SSc-spezifische Auto-Antikörper im Serum). 48 % der Patienten mit diesen drei Symptomen erfüllten zudem die ACR / EULAR-Kriterien von 2013. Somit wurde die Trias aus Raynaud-Phänomen, Puffy Fingers und positivem ANA-Status als „red flag“ für die Entwicklung einer SSc bestätigt [8]. Klinische Relevanz Bei Vorliegen der Trias Raynaud-Phänomen, Puffy Fingers und positiver ANA-Status sollte zeitnah die Überweisung zu einem Rheumatologen für eine Kapillarmikroskopie, die Bestimmung der SSc-spezifischen Autoantikörper und ggf. eine weiteres Organscreening auf SSc-typische Manifestationen erfolgen [8].

Neue anti-fibrotische ­Therapiestrate­gien Neben Vaskulopathie und Fibrose gelten Autoimmunphänomene als pathophysiologisches Kennzeichen der SSc [3, 4]. Die Fehlaktivierung von B-Zellen wurde in Mausmodellen der SSc und in Haut- und Lungenbiopsien von SSc-Patienten ­gezeigt. Außerdem hatte die Depletion von BZellen in tight-skin-1-Mäusen, einem klassischen Modell für SSc und das Stiff-Skin-Syndrom, anti-fibrotische Effekte [10]. Rituximab ist ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der zur Therapie bei Non-Hodgkin-Lymphomen, Rheumatoider Arthritis und ANCA-assoziierten Vaskulitiden bereits zugelassen ist. In einer multizentrischen Fall-Kontroll-Studie der EUSTARGruppe wurde der Einsatz von Rituximab in der SSc evaluiert [10]. 63 SSc-Patienten, die Rituxmab (RTX) erhielten, wurden über durchschnittlich 6 Monate beobachtet und mit einer Kohorte von SSc-Patienten ohne RTX-Behandlung verglichen. Besonderes Kennzeichen der Studie ist, dass die Patienten der Behandlungs­ kohorte und der Kontrollkohorte für mehrere Kriterien aufeinander abgestimmt waren, um für den spontanen Krankheitsverlauf und Störvariablen zu kontrollieren (mRSS, diffuse versus limitierte SSc, Dauer der Erkrankung, immunsuppressive Behandlung). Als primärer Endpunkt wurde der Effekt von Rituximab auf den „modified Rodnan Skin-Score“ (mRSS) und als sekundärer Endpunkt die forcierte Vitalkapazität (FVC) bestimmt. Unter RTX war der mRSS signifikant besser als in der Kontrollkohorte. Die größte ­Verbesserung zeigte sich bei diffuser SSc. Die ­forcierte Vitalkapazität war in der Behandlungsgruppe stabil, im Gegensatz zu der Kontroll­ kohorte, in der sich eine Reduktion der Lungenfunktion zeigte. Infektionen als häufigste Nebenwirkung traten in beiden Kohorten etwa gleich

Kriterium

Subkriterium

Punkte

Hautverdickung der Finger beider Hände proximal der MCP-Gelenke (als Diagnosekriterium ausreichend)



9

Hautverdickung der Finger (nur den höheren Punktwert addieren)

Fingerödeme

2

Sklerodaktylie (distal der MCP-Gelenke, proximal der PIP-Gelenke)

4

Läsionen der Fingerspitze (nur den höheren Punktwert addieren)

Ulzera der Fingerspitze

2

Grübchenförmige Narben an der Fingerspitze

3

Teleangiektasien



2

Raynaud-Phänomen



3

SSc-Muster in der Kapillarmikroskopie



2

Pulmonal-arterielle Hypertonie oder interstitielle Lungenerkrankung (maximal 2 Punkte)

Pulmonal-arterielle Hypertonie

2

Interstitielle Lungenerkrankung

2

SSc-assoziierte Autoantikörper (maximal 3 Punkte)

Anti-Zentromer-Antikörper

3

Anti–Topoisomerase I (Anti-Scl70Antikörper)

3

Anti–RNA Polymerase III

3

Diagnose SSc: ≥ 9 Punkte (sofern die Symptome durch keine andere Erkrankung zu erklären sind [4])

häufig auf. Auch wenn aus diesen ­Daten noch keine Schlüsse zur Wirksamkeit abgeleitet werden können, so ermutigen diese Ergebnisse doch zur Durchführung von randomisierten, kontrollierten Studien zur anti-fibrotischen Wirksamkeit von Rituximab in der SSc.

Tab. 1 Klassifikationskriterien Systemische Sklerose 2013 nach ACR / EULAR.

Nintendanib und Pirfenidon wurden kürzlich in Phase-III-Studien in der idiopathischen Lungen­ fibrose (IPF) untersucht [11, 12] und sind aufgrund ihres molekularen Wirkmechanismus auch für die SSc interessant. Nintendanib ist ein Multikinase-Inhibitor, der mehrere profibrotische Signalwege inhibiert, die auch bei der SSc wichtige Rollen spielen (VEGF-, PDGF-, c-abl- und FGF-abhängige Signalkaskaden). In Phase-III-Studien (IMPULSIS-Studien) wurde eine Reduktion der FVC-Abnahme in Nintendanib-behandelten IPF-Patienten im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen gezeigt. Zudem zeigen präklinische Daten, dass Nintendanib auch die Haut- und Lungenfibrose in Mausmodellen der SSc reduziert. Der Wirkmechanismus von Pirfenidon ist nicht vollständig geklärt, es scheint jedoch die TGF-βSignalkaskade als zentralen profibrotischen Mechanismus zu hemmen. Auch für Pirfenidon wurde in Phase-III-Studien ein signifikant geringerer Abfall der FVC in der Pirfenidongruppe im VerBergmann C, Distler JHW. Systemische Sklerose ...  Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 504–507

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Abb. 1 Zweistufiger Algorithmus zur Auswahl der Patienten, bei denen eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung durchgeführt werden sollte.

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gleich zur Kontrollgruppe in IPF-Patienten gezeigt. Klinische Relevanz Die vorliegenden Daten zu Rituximab bei SSc-Patienten und die Ergebnisse der Studien zu Nintendanib und Pirfenidon bei IPF-Patienten könnten die Durchführung von Phase-III-Studien bei SSc-Patienten stimulieren.

Screening-Algorithmus für die ­pulmonal-arterielle Hypertonie Die pulmonalen Manifestationen der SSc – im Besonderen die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) – sind Hauptfaktoren der krankheitsspezifischen Mortalität der SSc [2–4]. Die Bedeutung der frühen Erkennung der PAH bei SSc-Patienten zeigt eine Kohortenstudie anhand des französischen PAH-Registers [13]. Eine Patientenkohorte, bei der die PAH im Rahmen der klinischen Routine ohne gezieltes Screening-Programm diagnostiziert wurde, wurde mit einer Patientenkohorte mit gezieltem PAH-Screening durch eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung verglichen. Die Überlebensrate in der Kohorte von gescreenten Patienten war deutlich besser als bei den Patienten der „routine clinical practice“-Kohorte (64 % vs. 17 % nach 8 Jahren). Diese Daten zeigen, dass die frühe Erkennung und gezielte Behandlung der PAH in SSc-Patienten essenziell ist. Die bisherigen Empfehlungen für die Auswahl der Patienten für eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung (RHK) als PAH-Screening sind an Konsensus-Empfehlungen orientiert. Sie stützen sich vor allem auf echokardiographische Kriterien, welche die invasiven Druckverhältnisse nicht immer adäquat repräsentieren. Mit dem Ziel, die Rate an falsch negativen PAH-Befunden möglichst gering zu halten, haben Coghlan et al. in der DETECT-­Studie ­einen neuen zweistufigen Algorithmus zur Auswahl von SSc-Patienten für eine RHK vorgeschlagen [14] (▶ Abb. 1). Den einzelnen Variablen der Stufe 1 wird je nach Ausprägung ein Punktwert zugeordnet (siehe auch Bergmann C, Distler JHW. Systemische Sklerose ...  Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 504–507

­ iagramm auf www.detect-pah.com). Ist eine D kumulative Punktzahl von mindestens 300 Punkten erreicht, sollte eine Echokardiografie ergänzt werden (Stufe 2) und die Fläche des rechten Vorhofs und der Fluss über die Trikuspidalklappe bestimmt werden. Ergibt sich hierbei ein kumulativer Punktwert > 35 wird ein Rechtsherzkatheter-Untersuchung empfohlen. Dieser Algorithmus wurde intern validiert und eine Sensitivität von 96 % bestätigt. Im Vergleich zu den ECR / ERS-Richtlinien lag die Rate an falsch-­ negativen Untersuchungen deutlich niedriger (4 % vs. 29 %). Der DETECT-Algorithmus ist ein sensitives Stufenverfahren zur Auswahl von SScPatienten mit erhöhtem Risiko einer PAH für eine RHK. Für andere Patientenpopulationen ist der Algorithmus dagegen formell nicht validiert. Klinische Relevanz Die frühe Erkennung und gezielte Behandlung der PAH in Patienten mit SSc ist für das Überleben essentiell. Der DETECT-Algorithmus ist ein sensitiver und in der klinischen Praxis gut anwendbarer Stufenalgorithmus zur Auswahl von SSc-Patienten mit erhöhtem PAH-Risiko, bei denen eine Rechtsherzkatheteruntersuchung indiziert ist.

Neue Therapiestrategien für die PAH Mit Macitentan und Riociguat wurden 2014 zwei neue Medikamente für die Behandlung der PAH zugelassen wurden. Macitentan ist ein dualer Endothelinrezeptorant­ agonist, der basierend auf der Struktur von Bosentan entwickelt wurde. Er zeichnet sich durch eine längere Rezeptorbindung und eine höhere Gewebepenetranz aus. Folglich muss es nur einmal täglich eingenommen werden. In einer Phase-III-Studie [1] erhielten 742 Patienten mit PAH entweder Macitentan (3 oder 10 mg / d) oder Placebo. Bei einem Drittel der ­Patienten bestand die PAH im Rahmen einer Bindegewebserkrankung, der überwiegende Anteil dieser Patienten war dabei an SSc erkrankt. Patienten, die zusätzlich Phosphodiesterase-5-Inhibitoren oder orale oder inhalative Prostanoide einnahmen, konnten in die Studie eingeschlossen werden (ca. 63 % der Patienten). In den Macitentan-behandelten Gruppen war die Hazard Ratio für den primären Endpunkt (Verschlechterung der PAH, Beginn einer Therapie mit Prostanoiden, Lungentransplantation oder atriale Septostomie) dosisabhängig signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Auch das Risiko für das Eintreten des sekundären kombinierten Endpunkts aus Tod oder Hospitalisierung als Folge der PAH war im Vergleich zur Kontrollgruppe niedriger. Außer einer etwas höheren Rate an Infektionen der oberen Atemwege zeigten sich keine Unterschiede im Nebenwir-

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Riociguat stimuliert direkt die intrazelluläre, lösliche Guanylatzyklase, die durch eine Erhöhung der intrazellulären cGMP-Spiegel die Kontraktion und Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen hemmt. In der PATENT-1-Studie wurde die Wirksamkeit von Riociguat bei PAH in einer randomisierten, doppelt-verblindeten Phase-III-Studie ­untersucht [1, 15]. 443 Patienten erhielten entweder Riociguat (Maximaldosis 7,5 mg / d oder Maximaldosis 4,5 mg / d; jeweils in drei Einzeldosen) oder Placebo. Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Endothelinrezeptorantagonisten oder nicht-intravenösen Prostanoiden konnten ebenfalls in die Studie eingeschlossen werden. In der Behandlungsgruppe nahm die Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um durchschnittlich 30 m zu, im Gegensatz zur Placebogruppe, in der die Gehstrecke um durchschnittlich 6 m abnahm. In der Subgruppenanalyse profitierten besonders Patienten mit höhergra­diger PAH (WHO-Grad III oder IV) von der Therapie mit Riociguat. Auch sämtliche sekundäre Endpunkte (z. B. pulmonaler Gefäßwiderstand, NT-proBNP-Spiegel) verbesserten sich in den Riociguat-behandelten Gruppen. Die meisten schwerwiegenden Ereignisse in Behandlungs- und Placebogruppe waren auf die Verschlechterung der PAH zurückzuführen. Nebenwirkungen infolge von Blutdruckdysregulation (Synkopen) waren in beiden Behandlungsgruppen zu beobachten. Ergänzend zu der PATENT-1-Studie wurden die Patienten nach Erreichen der Beurteilung nach 12 Wochen in die PATENT-2-Studie, eine Verlängerungsstudie mit einem längeren Beobachtungsintervall, eingeschlossen. Neben den gezeigten positiven Effekten von Riociguat in der pulmonal-arteriellen Hypertonie wurde zusätzlich eine anti-fibrotische Wirkung von Riociguat in experimentellen Fibrosemodellen der SSc gezeigt [5]. Riociguat könnte somit ­einen dualen Therapieansatz für vaskuläre und fibrotische Manifestationen der SSc darstellen. Eine große, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zur Evaluation der anti-fibrotischen Wirkung von Riociguat in der SSc ist für Anfang 2015 geplant. Klinische Relevanz Mit Macitentan und Riociguat stehen neue therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung der PAH zur Verfügung. Riociguat könnte aufgrund der präklinischen Datenlage außerdem ein dualer Therapieansatz für die Behandlung fibrotischer und vaskulärer Manifestationen bei SSc-Patienten sein.

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Dr. Christina Bergmann ist Assistenzärztin an der Medizinischen Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie am Universitätsklinikum Erlangen christina.bergmann@ uk-erlangen.de

Prof. Dr. Jörg H. W. Distler ist Oberarzt an der Medizinischen Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie am Universitätsklinikum Erlangen [email protected]

Interessenkonflikt C. B. gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. J. H. W. D. gibt an, dass er Honorare der Firmen UCB, Bayer Pharma, BoehringerIngelheim, Karo Bio, GSK, Actelion, Pfizer, Sanofi, Celgene, Novartis, Active Biotech erhalten hat. DOI 10.1055/s-0041-100929 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 504–507 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472

Bergmann C, Distler JHW. Systemische Sklerose ...  Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 504–507

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kungsprofil von Macitentan im Vergleich zur Placebogruppe.

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