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Sulfonyl-Keton-Mannichbasen

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P. Messinger und J. Gompertz Sulfone als chemische Transportformen germicid wirkender Stoffe'), 6. Mitt.

Darstellung von Sulfonyl-keton-Mannichbasen.

Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Hamburg. (Eingegangen am 27. September 1974). &Amino@sulfonylketone 8 und &Amino-/?-sulfonylketone 10 und 12 lassen sich durch Anlagerung von Sulfinauren 6 an die Sake entsprechender ungesattigter Mannichbasen 7 , 9 und 11 darstellen. 1Oc entsteht auch durch Mannichreaktion des Sulfons 14 mit Formaldehyd und Dialkylammoniumchlorid. 8, 10 und 12 sind als freie Basen unbestandig; die Zersetzungsprodukte 19 und 20 werden isoliert. Synthesis of Sulfonylketone Mannich Basts PAmino-psulfonylketones 8 and &amino-0'-sulfonylketones 10 and 12 are formed by addition of sulfinic acids 6 to the salts of the corresponding unsaturated Mannich bases 7 , 9 and 11. 1Oc also is produced by Mannich reaction of the sulfone 14 with formaldehyde and dialkylammonium chloride. 8 , l O and 12 are unstable as free bases; the decomposition products 19 and 20 are isolated.

Im Hinblick auf eine mogliche antimikrobielle Wirksamkeit interessierten uns p-Amino-0-sulfonylketone 1 und fl-Amino-fl'-sulfonylketone 2: R

-8-C,H

,CHz-SosR' CH~-NR;' 1

Q

R'-SOz-CHz-CHz-C-CHz-CHz-NR~' 2

Diese Verbindungen besitzen die funktionellen Cruppen von Keton-Mannichbasen undY-Ketosulfonen. Aus diesem C m d muBte man damit rechnen, da5 sie nicht sehr stabil sind: 7-Ketosulfone 3 konnen namlich leicht mit sek. Aminen 4 unter Abspaltung von Sulfmsaure 6 m Keton-Mannichbasen 5 kondensieren. Umgekehrt lassen sich diese Mannichbasen mit Sulfinsiiure wieder in Y -Ketosulfone uberfiihren, wobei Amin frei wird2): 0 R$-CH~-CH~-SO~R'

3

+

'i:

HNR;~ e R-C-CH,-CH,-NR;'+ 4

5

HSO~RI 6

1 5. Mitt. P. Messinger und J. Compertz, Arch. Pharmaz 307, 653 (1974). 2 P. Messinger, Pharmazie29, 172 (1974).

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Messinger und Gompertz

Arch. Pharmaz.

Am einfachsten gelangt man zu den Titelverbindungen durch Anlagerung von Sulfmsaure 6 an solche ungedttigten Keton-Mannichbasen, deren Doppelbindung durch die benachbarte Carbonylgruppe aktiviert ist. Mit a,@-ungesattigten Ketonen sind derartige Additionsreaktionen schon fruher durchgeflht worden; es entstehen daraus Y -Ketosulfone3). Ungesiittigte Mannichbasen konnen mit Sulfmsaure a u h r an ihrer Doppelbindung auch an der Aminomethylgruppe durch Kondensation reagieren. Deshalb miissen die Versuchsbedingungen so gewiihlt werden, dai3 diese Reaktion nicht eintritt. Am\ giinstigsten ist es, die ungedttigten Mannichbasen als Salze mit freier Sulfins2ure in alkoholischer Losung umzusetzen. So erhalt man aus a-Morpholinomethyl-acrylophenon-hydrochlorid (7) und Benzolsulfinsaure bereits bei Raumtemperatur das entsprechende 0-Amino-0-sulfonylketonhydrochlorid8. Auch die @-Amino-fl'-sulfonylketone 10 und 12 lassen sich auf ghnliche Weise herstellen. Haufig erhoht sich die Ausbeute, wenn die Sulfmduren im aerschul3 eingesetzt werden.

L

L

J

J

7

8

9 9

c 10 10

\

11

I2

Eine weitere Synthese fiir @-Amino-P'-sulfonyl-ketonebesteht darin,Y' -Ketosulfone als CH-acide Komponente in eine Mannichreaktion einzusetzen. Wir haben auf diesem Weg 5-Dimethylamino-1-(2'-thieny1)- 1-ptoluol-sulfonyl-pent anon-(3)hydro3 E. P. Kohler und M. Reimer, Amer. chem. Journ. 31, 163 (1904).

30817.5

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Sulfonyl-Keton-Mannirhbasen

chlorid (1Oc) dargestellt: Durch Anlagerung von pToluolsulfins2ure an 13 erhdt man l-(2'-Thienyl)l-ptoluolsulfonyl-butanon-(3) (14). Bei der anschliefknden Umsetzung mit Formaldehyd und Dimethylammoniumchloridentsteht ein Gemisch, aus dem durch fraktionierte Kristallisation mit Aceton/Ather zwei Verbindungen isoliert werden konnen. Die leichter losliche ist aufgrund von Schmelz- und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe 5-Dimethylamino-l-(2'-thienyl)penten(I)-on43>hydrochlorid (15). Die zweite Fraktion besteht aus 1Oc. Schrnp. und IR-Spektrum sind identisch mit dem durch Anlagerung von p-Toluolsulfinsaure an 9c erhaltenen Produkt. 10c kristallisiert mit einem Mol Xthanol.

14

1oc

Wir haben versucht, das 0-Amino-0-sulfonylketon8 auch auf einem zweiten Weg darzustellen. Durch Kondensation mit Sulfinsaure sollte aus der Bis-Mannichbase 16 nur eine Aminogruppe abgespalten und durch den Sulfonylrest ersetzt werden. Trotz Variation der Reaktionsbedingungen und der eingesetzten Menge Sulfinsslure trat aber stets eine Symmetrisierungzu Bis-(ptoluolsulfonylmethy1)-acetophenon (18) ein:

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Messinger und Gompertz

Arch. Pharmaz.

Die dargestellten Sulfonyl-keton-Mannichbasen sind nur als Salze einigermden bestandig. Aus den freien Basen entstehen unter Aminabspaltung ungedttigte Sulfone. Besonders empfindlich ist a-Benzol-sulfonylmethyl-P-morpholino-propiophenonhydrochlorid (8). Bereits in kaltem Wasser bildet sich daraus a-Benzol-sulfonylmethyl-acrylophenon (1 9). Ahnlich verhdt sich auch 5-Dimethylamino-1-phenyl- 1p-toluolsulfonyl-pentanon-(3>hydrochlorid (lOa). Wenn man seine warige Losung mit der aquivalenten Menge Natriumcarbonat versetzt, f d t eine stickstofffreie Verbindung aus, die sich durch Mischschmp. und Vergleich der IR-Spektren mit authentischem Material als l-Phenyl-5-ptoluolsulfonyl-penten-( 1)-on(3) (20) erweist. In diesem Fall ist also aui3er der Aminabspaltung zusatzlich eine Wanderung des Sulfonylrestes von C-1 nach C-5 eingetreten:

19

Beschreibung der Versuche IR-Spektren: KBr-Prdlinge, Gerkt "Perkin-Elmer 157 NaCI". Schmp. sind unkorrigiert. ~Benzolsulfonylmethyl-~morpholinepropiophenon-hydrochlorid 8.

0,43 g (3 mMol) Benzolsulfinsaure werden zu einer Losung von 0,80 g (3 mMol) 7 in 10 ml Athano1 gegeben. Das sofort ausfallende Produkt wird mit Ather und Aceton gewaschen. Ausbeute: 1,0 g (81 % d. Th), Schmp. 110'. CmHwCIN04S (409,9) Ber.: CI 8,64; N 3,42; S 7,82. Gef.: C18,65; N 3,44; S 8,07. PDimethylamine l-phenyl-I-ptoluolsulfonyEpentanon-(3)-hydrochlorid 10a

0,72 g (3 mMol) 9a und 0,47 g (3 mMol) pToluolsulfins5ure werden in moglichst wen@ Athano1 gelost. Nach 12stdg. Stehen bei Raumtemp. fallen Kristalle aus, die mit Aceton gewaschen und aus bithanol umkristallisiert werden. Ausbeute: 0,s g (42 % d. Th.), Schmp. 158'. 1R: CO 1724 cm-', SO2 1149,1290 cm-',HNR3+2273 - 2703 cm-'. CmHzClN03S (396,O) Ber.: c18,95; N 3,54; S 8,lO. Gef.: CI 8,97; N 3,36; S 7,85. 5-Dimethy lamine I - (Z'-firyl)-I -p toluolsulfonyl-pen tanon- (3)-hydrochlorid 1Oh

1.15 g (5 mMol) 9b und 1,57 g (10 mMol) pToluolsulfinsaure werden mit 10 ml Athano12 Std. zum Sieden erhitzt. Nach 18 Std. wird bither bis zur deutlichen Triibung hinzugefiigt und das

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Sulfonyl-Keton-Mannichbasen

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ausgefallene Salz aus Athanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,8 g (42 % d. Th.),Schmp. 175C l s H ~ C l N 0 4 S(385,9) Ber.: Cl9,19; N 3,64; S 8,31. Gef.: C18,82; N 3,43; S 8,32. 5-Dimethylamino-I-(2'-thieny1)-I-ptoluolsulfonyl-pentanon-(3)-hydmchlorid 1Oc

a) Analog lob aus 1,23 g (5 mMol) 9c und 1,57 g (10 mMol) pToluolsulfinsaure. 1Oc enthalt ein Mol Kristallathanol. Ausbeute: 1,l g (49 % d. Th.), Schmp. 1455148'. IR: SO2 1149,1295 cm-', CO 1727 cm-', HNR3'2273 - 2703 m-', OH 3448 cm-'. C%HaCINO4S2 (448,l) Ber.: C1 7,91; N 3.13; S 14,31. Gef.: C1 7,94; N 3,OO; S 14,40. Durch 18stdg. Trocknen iiber PzO5 i, Vak. bei 100' kann das alkoholfreie Salz erhalten werden. C18HmClN03S2 (402,O) Ber.: C18,82; N 3,48; S 15,95. Gef.: CI 8,90; N 3,24;S 15,74.

b) 1.54 g (SmMol) 14, 0,41 g (5 mMol) Dimethylammoniumchlorid, 0,30g (10 mMol) Paraformaldehyd, 10 ml Athanol und 2 Tropfen konz Salzsiiure werden 2 Std. zum Riickflufi erhitzt. Nach Zugabe von je 20 ml Aceton und Ather kiihlt man in Eis. Durch fraktionierte Kristallisation werden zwei Rodukte erhalten. 1. Fraktion: 5-Dimethylamin? 1-.(2'-thienyl)-pente~(l>on-(3)-hydrochlorid (15 ). Ausbeute: 0,3 g, Schmp. 168'. Mischschmp. mit authentischer Substanz4) keine Depression. 2. Fraktion: besteht aus 1Oc mit einem Mol KristallathanoL Ausbeute: 0,15 g (6,7 % d. Th.). Schmp. 145'. Aufgrund von Elementaranalyse, Mischschmp. und IR-Spektrum identisch mit dem unter a) dargestellten Produkt. CmHmClN04S (448,l) Ber.: C17,91; N 3,13; S 14,31. Gef.: C17,88; N 2,96; S 14,16. 2-DimethylnminomethyCS-ptoluolsulfonyCcyclohexanon-hydrochlo~ 12 Analog 10b aus 1,89 g (10 mMol) 11 und 2,34 g (15 mMol) pToluolsulfinsaure. Ausbeute: 0,7 g (20 % d. Th), Schmp. 154'. C 1 6 H ~ a N 0 3 S(345.9) Ber.: C1 10,25; N 4,05; s 9,27. Gef.:

c1 10,77; N 3,96; s 937.

Bis-( ptolu olsulfonyh e thy1)-acetophenon 18.

0,23 g (1 mMol) 16 und 0,47 g (3 mMol) pToluol-sulfinsaure werden in 10 ml Athano1 10 Min. auf dem Wasserbad erhitzt. Die beim Erkalten ausfallenden Kristalle werden aus k h a n o l umkristallisiert. Ausbeute: 0.24 g (53 % d. Th. ,Schmp. 154-155'. 1R: CO 1695 an-', SO2 1290,1136 cm- .

r'

C m H ~ 0 5 S z(456,6) Ber.: S 14,04. Gef.: S 14,16. &Benzolsulfonylmethyl-acrylophenon 19. 0,20 g (0,s mMol) 8185t man in 20ml Wasser gelost 12 Std. bei Raumtemp. stehen. Das ausgefallene Produkt wird aus Athano1 umkristallisiert. Ausbeute: 0,09 g (63 % d. Th.), Schmp. 105'. IR: SO2 1149,1299 cm-', CO 1639 cm-'.

C16H1403S (286,4) Ber.:

s 11,20. Gef.: s 11,44.

4 S. B. Britton, H. C. Caldwell und W. L. Nobles, J. Amer. pharmac Assoc sci. Edit. 43, 641 (1954); C. A. 49, 11650a (1955).

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Kallmayer

Arch. Pharmaz.

I-Phenyl-5-ptoluolsulfonyl-penterr(I)-on-(3)20. Eine Losung von 1,98 g (5 mMol) 1Oa und 0,31 g ((2,s mMol) Natriumcarbonat Monohydrat in 15 ml Wasser wird 6 Std. bei Raumtemp. stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden aus AthanollWasser umkristalliisiert. Ausbeute: 0,8 g (51 % d. Th.), Schmp. 168O. Aufgrund von Mischschmp. und IR-Spektrum identisch mit authentischer Probe'). 5 P. Messinger, Arch Pharmaz 306, 603 (1973).

Anschrift: Dr. P. Messinger, 2 Hamburg 13, Laufgraben 28

[Ph 5001

H.J.Kallmayer Substituierte Isatinphenylimine Aus dem lnstitut flir Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Wlirzburg (Eingegangen am 2. Oktober 1974). 5-Brom- und 5-Nitro-isatin kondensieren mit substituierten Anilinen zu Isatin-3-(phenyl>iminen. 5-Brom-isatin-3-(phenyl und naphthylkimin werden auch dutch Bromieren von Isatin3-(phenyl und naphthy1)-imin erhalten. Bei Einsatz von o-Phenylendiamin erfolgt Ringschluf3 zu 5-Brombzw. 5-Nitro-6,ll-diaza-5 H-benzo[b]carbazol, wobei als Zwischenprodukt wahrscheinlich die entsprechenden Isatin-3-(o-amino-phenyl)-imineauftreten. Substituted Isatin Phenylimines 5-Bromo- and 5-nitro-isatin condense with substituted anilines to isatin-3-@henyl)-imines. 5Bromo-isatin-34phenyl- and' naphthyltimine are obtained also by bromination of isatin-3(phenyl- and naphthyl>imine. The reaction with 0-phenylenediamine gives ring closed 5-brome and 5-nitro-6,l ldiaza-5 H-benzo-[b]carbazoles. The isatin-3-(o-aminophenyl)-iminesmay act as intermediates in this reaction.

Im Rahmen analytischer Arbeiten waren Derivate des 5-Brom- und 5-Nitroisatins von Interesse, deren reaktive Carbonylfunktion in 3-Stellung blockiert ist. Zu diesem Z w c k wurden die in Tab. 1 zusammengefaBten 5-Brom- bzw. 5-Nitro-isatin-3(phenylgimine hergestellt, die diesen Anforderungen entsprechen. (la) dargestellt Wie in Schema 1 am Beispiel des 5-Brom-isatin-3-(phenyl)-imins ist, bieten sich fiu die Synthese dieser Verbindungen formal zwei komplementare Wege an: