128

Schultz und Fedders

Arch. Pharm.

5 ) 2'- und 4'-Hydroxyflavone XVIII. 2 '-Hydroxy-6-carboxyflmon (7) Aus XV nach Fa., Ausbeute 80 %, Schmp. 373-376' (DMF). IR (cm-l): 1630 (CO), 1695 (COO). C16H1005 (282,3) Ber.: C 68,09 H 3 3 7 ; Gef.: C 67,230 H 3,75 Mo1.-Masse 282 (ms). XIX. 4'-Hydroxy-6-carboxyf75von Aus IX und XVI nach F b l . (Ausbeute 80 %) und aus XVI nach Fa. (Ausbeute 65 %), Kristallisation aus DMF, Schmp. 360-364' (durch Aufstreuen auf einen erhitzten Metallblock, die Schmelze erstarrt nach kurzer Zeit und schmilzt auch bei weiterem Erhitzen bis auf 395' nicht mehr). IR (cm-l): 1655 (CO); 2215 (CN); 2300-3400 (OH).C16H1005 (282,3) Ber.: C 68,09 H 3 3 7 ; Gef.: C 67,79 H 3,77 Mo1.-Masse 282 (ms).

XX. 2'.Hydroxy-.5'-carboxyf75von(8) Aus VIII und XV nach Fb2., Ausbeute 80 %, Schmp. 317-318' (DMF). IR (cm-'): 1630 (CO), 1695 (COO), 3450-3550 (HzO). C16H1005 (282,3). 1 / 2 H,O (291,3) Ber.: C 65,98 H 3,231; Gef.: C 65,89 H 3,74 Mo1.-Masse 282 (ms).

Fur die Mitarbeit danke ich D. Ebert, G. Grelbig, K . Hilgenfeld, K . Leitzow, J. Lindemann und R. R oseno w

Anschrift: Prof. Dr. G. Wurm, Konigin-Luise-Str. 2-4, 1000 Berlin 33.

[Ph 6921

Arch. Pharm. (Weinheim) 310,128-136 (1977)

Otto-Erich Schulz und Sonke Fedders*

Synthese von substituierten Bis-(p-hydroxypheny1)-pyridyl-(2')-methanen Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Kiel (Eingegangen am 2. April 1976)

Die Synthese am F'yridin-Ring substituierter Bis-(p-hydroxypheny1)-pyridyl-(2')-methane aus den entsprechenden heterocyclischen Aldehyden wird beschrieben. Synthesis of Substituted 2-[ Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]pyridines

2-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]pyridines substituted at the pyridine nucleus were prepared from the corresponding heterocyclic aldehydes.

* Aus der Dissertations. Fedders, Kiel 19'71.

129

Bis-(p-hydroxypheny 1)-pyridy I- (2 7-methane

310177

In der vorliegenden Arbeit wurden Substitutionen am laxativ wirksamen Bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-(2’)-methan d u r c h g e f ~ r tum , weitere Korrelationen zwischen Wirkung und chemischer Struktur dieser Verbindungen ermitteln zu konnen. Tab. 1: Synthetisierte Verbindungen 5

5

R

R’

a b

H H H COCH3 H COCH3 H COCH3 H H H

H H CH 3 H CH3 H CH3 H H OCH3 H OCH3 H c1 H c1 H OCH,-C,H, OH H H H

C

d e

f g h I

j

k

R2

R3

R4

CH3 H H H H H H H H H H

H H R

-

O

R4

a

H H H H H OCH3

R-0 5

Die Substanzen 5 wurden aus substituierten Pyridin-2-aldehyden 4 und Phenol durch Kondensation mit konz. Schwefelsaure erhalten. Die Darstellung der Picolinaldehyde 4 erfolgte nach bekannten Verfahren’”) : substituierte 2-Picolin-N-oxide 1 wurden durch Boekelheide-Umlagerung mit Acetanhydrid zu 2-Acetoxymethylpyridinen 2 (Tab.: 5) umgelagert, die Ester 2 sauer oder alkalisch zu den 2-Hydroxymethylpyridinen 3 (Tab.: 6) hydrolysiert und diese dann oxidiert. Synthese der Ausgangsverbindungen Die Verbindungen la-d wurden durch Oxidation der entsprechenden Alkylpyridine rnit Wasserstoffperoxid und Eisessig3) erhalten. 1 R’

R2

R3

R4

a CH3 b CH3 c CH3 d CH3

H H H CH3

H H CH3 H

H CH3 H H

R3 R4&2

N

R’

4

0

1

Aus 2-Picolin-N-oxid (la) wurde nach Berson und Cbhen4) 4-Nitro-2-picolin-Noxid (le) und daraus durch Umsetzung mit Natriummethylat 4-Metkoxy-2-methylpyridin-1-oxid (If) hergestellt. 4-Benzyloxy-2-methyl-pyridin1-oxid (Ig) wurde 1 2 3 4

S. Furukawa und Y. Kuroiwa, Pharm. Bull. 3, 232 (1955); C.A. 50, 10092 (1956). T. Nakashima, Yakugaku Zasshi 78, 661 (1958); C.A. 52, 183931 (1958). E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953). LA. Berson und T. Cohen, J. Org. Chem. 20, 1461 (1955).

130

Schultz und Fedders

Arch. Pharm.

entsprechend durch Reaktion mit Natriumbenzylat erhalten. 4-Chlor-2-methylpyridin1-oxid (lh) wurde nach h f f t und Rolle') durch mehrtagiges Erhitzen der Nitroverbindung le mit Bberschussiger konz. Salzsaure hergestellt. 2-Methoxy-6-methylpyridin6) wurde aus 2-Brom-6-methylpyridin,das nach Adums und Miyano7) aus 2-Amino-6-methylpyridinuber das Diazoniumperbromid erhalten wurde, durch Autoklavieren mit Natriummethylat hergestellt. 2-Brom-6-methylpyridin und 2-Methoxy-6-methylpyridin wurden mit Peressigsaure in die N-oxide l i und lj uberfuhrt.

*n

AcO~R/tiScSsLg

R

(313

0 1

i: R j: R

= =

Br CH3-0

Tab. 2: 2-Picolin-N-oxid-Derivate 1

Ausb. % a

b c d e f g h i j

H 5-CH3 4-CH3 3-CH3 4-N02 4-CH3-0 4-C,jH,-CHz-O 4-CI 6-Br 6-CH3-0

'(Cyclo hexan j

"(Methanol)

90 80 77 42 76 91 29 66 59 79

Sdp?/Torr 66-67/0,08 94-9711 88-90/0,08

118/0,2

18/0,06 95 -96/0,08 94/0,08

Schmp.' n? 54 1,5687 89-91' 154-156" 78-80 159 -16 1+++ 37 70 62

Lit 8 9,10 8 11 12 13 14 5 15 16

+'+(Methanol/Aceton)

5 E. Profft und W. Rolle, Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. Carl Schorlemmer Leuna-Merseburg 2, 187 (1959/60). 6 G.R. Clemo, B.W. Fox und R. Raper, J. G e m . SOC.1954, 2693. 7 R. Adams und S.Miyano, J. Am. Chem. SOC.76, 3170 (1954). 8 V. Boekelheide und W. J. Linn, J . Am. Chem. SOC.76, 1286 (1954). 9 E. Hardegger und E. Nikles, Helv. Chim. Acta 40, 2428 (1957). 10 N. S. Prostakow, N. M. Mikhailova, S. Ya. Ivanova und L. A. Shakhparonova, Khim. Getero sikl. Soedin, Akad. Nauk Latr. SSR I965 (5), 738 (Russ.);C.A. 6 4 , 11168 (1966). 11 S. Ginsberg und J.B. Wilson, J. Am. Chem. SOC.79, 481 (1957). 12 H.J. den Hertog und W.P. Comb&,Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 70, 591 (195 1); C.A. 46, 8655d (1952). 13 1. Suzuki, J. Pharm. SOC.Japan 68, 126 (1948); C.A. 47, 2074b (1953). 14 F. Bohlmann, E. Winterfeldt und H. Brackel, Chem. Ber. 91, 2202 (1958). 15 R. Adams und W. Reifschneider, J. Am. Chem. SOC.79, 2237 (1957). 16 R. Adams und W. Reifschneider, J. Am. Chem. SOC. 8 I , 2541 (1959).

Bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-(2')-methane

310177

131

Darstellung der Picolinaldehyde 4 Zur Darstellung der Methyl-picolinaldehyde 4a-c wurden die entsprechenden Methylpyridyl(2)-carbinole 3a-c zunachst nach Nakashimu') oxidiert, indem die Carbinole in Chloroform mit uberschussigem Mangandioxid so lange bei Raumtemperatur geriihrt wurden, bis sie dunnschichtchromatographisch praktisch nicht mehr nachzuweisen waren. Die Zwischenverbindung 2-Hydroxymethyl-4-methyl-pyridin (3b) lie& sich nach Furuhwa") wie folgt synthetisieren. 2,CLutidin-N-oxid ( l c ) wurde mit Acetanhydrid umgesetzt. Das dabei entstehende Gemisch aus 2-Acetoxymethyl-4-methylpyridin und 4-Acetoxymethyl-2-methyl-pyridin wurde, da die beiden Ester hnliche Siedepunkte aufweisen, nicht getrennt, sondern gleich hydrolysiert. 3b lie8 sich dann vom 4-Hydroxymethyl-2-methyl-pyridin durch Destillation trennen. Furukawa und Kuroiwa') oxidierten 2- bzw. 4-Hydroxymethylpyridine mit der berechneten Menge Selendioxid in Dioxan als Losungsmittel mit guten Ausbeuten zu den entsprechenden Aldehyden. 4a und 4b wurden auch nach dieser Methode hergestellt. Die Umsetzung mit Selendioxid war nach ca. zwei Stunden beendet, ergab hohere Ausbeuten als die Oxidation mit Mangandioxid und b e d den Vorteil, dafi sich das abgeschiedene Selen leicht abfiltrieren lie&, wahrend die Abtrennung des sehr fein verteilten Mangandioxids aus dem Losungsmittel Schwierigkeiten machte.

c

H3

CH,-OAc

0 IC

3b

17 S. Furukawa, Pharm. Bull. 3, 413 (1955), C.A. 50, 13926a (1956).

132

Schultz und Fedders

Arch. Pharm.

Die Darstellung von 4-Methoxy-pyridin-2-aldehyd (4d) aus 2-Hydroxymethyl-4methoxypyridin (3d) und 4-Chlor-pyridin-2-aldehyd(4e) aus 4-Chlor-2-hydroxybeschrieben. Auch methylpyridin (3e) durch Se02-Oxidation war von F~ntkawa'~) 4Benzyloxy-pyridin-2-aldehyd (4f) und 6-Methoxypyridin-2-aldehyd (4g) konnten so hergestellt werden. Tab. 3: Substituierte Picohaldehyde 4

R-2-(OHC)CS H3N Nr. 4

R

Sdp."/Torr

5% Ausb. Methode A

5-CH3 45 4-CH3 45 3-CH3 52 4-CH3-0 4-Cl 4-C,H5 -CH2 0 6-CH3-O Methode A: Mn02-Oxidation Methode B: SeO2-Oxidation

81 17 17 75

20

Lit

"D

B

83 66

Schmp."

87-91 113 82-85/15 80-82/14 109/ 110/20 4610,s 125-128/0,02 103-104/20

35 1,5301 1,5379 35-6 89,5+ 1,5301

10. 2 1, 19, 20 11 18 18

+(Isoprop./Ligroin hochsied.)

Synthese der Bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-(2')-methane5 Die heterocyclischen Aldehyde wurden im stochiometrischen Mengenverhaltnis mit Phenol und konz. Schwefelsaure als Kondensationsmittel umgesetzt. Die Zugabe der Saure wurde so eingerichtet, dab die Reaktionstemperatur bei 30" gehalten werden konnte, da bei hoheren Temperaturen Zersetzung des Reaktionsproduktes beobachtet wurde. Die bei der Reaktion entstehenden harzigen Nebenprodukte*') wurden durch sc Reinigung der Verbindungen abgetrennt. Bis-(p-hydroxyphenyl)-4'-hydroxy-pyridyl-(2')-methan (Sj) wurde aus Bis-(phydroxyphenyl)-4'-benzyloxy-pyridyl-(2')-methan (5i) durch A therspal tung hergestellt. Die Hydrogenolyse") wurde mit Pd/C in absol. Methanol durchgefuhrt.

18 S. Furukawa, J. Pharm. SOC.Japan 77, 11 (1957); C.A. 51, 8745g (1957). 19 N. Nishimoto und T. Nakashima, Yakugaku Zasshi 81, 88 (1961); C.A. 55, 13420 (1961). 2D W. Mathes und W. Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276 (1955). 21 0.-E. Schultz und L. Geller, Arch. Pharm. (Weinheim) 288, 235 (1955). 22 F. Zymalkowski, Katalytische Hydrierungen, S. 134, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart 1965.

310177

133

Bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-(2 ’)-methane

Tab. 4: Su bstituierte Bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl(2’)-methane 5

Verbindung Summenformel (Mol.-Gew.) Bis-(p-hydroxyphenyl)-5’methyl-pyridyl-(2 ’)methan (5a) C i g H i 7 N O z (291,4) Bis-(p-hydroxyphenyl)-4’methyl-pyridyl-(2’)methan (5b)

Schmp.’ C (%?Cub.) Ber.: Gef.: 78,32 230,6* 78,lO

Analyse H

N

5,89 5,86

4,81 4,80

73, 9 73,OO

5,64 5,70

337 3,74

70,85 69,75

5,41 5,42

3,58 3,61

69,34 68,50

4,53 4,82

4,49 4,56

11,37 11,32

66,75 66,42

4,58 4,61

334 3,65

8,96 9,09

78,30 77.83

5,52 5,55

3,66 3,70

73,71 73,55

5,15 5,20

4,77 4,80

74,24 74,OO

5,58 5,71

4,56 4,60

CI

(12) 236,3*

(15) Bis-(p-hydroxyphenyl)-3’- 214,6* methyl-pyridyl-(2’)methan (Sc) C19H17N02 (14) Bis-(p-acetoxyphenyI)-3’- 156,7* methyl-pyridyl-(2’)methan (5d) C z 3 H ~ i N 0 4(375,4) Bis-(p-hydroxyphenyl)4’- 201,1* methoxy-pyridyl-(2’)methan ( 5 e ) c 19 17 O3 (23) Bis-(p-acetoxyphenyl)-4’- 112,2** methoxy-pyridyl-( 2’)methan (5f) C23H21NOS (391,4) Bis-(p-hydroxyphenyl)-4’- 166,5* chlor-pyridyl-(2’)methan (5g) C18H14ClNO2 (311,8) (22) Bis-(p-acetoxyphenyl)-4’- 78,4** chlor-pyridyl-(2’)methan (5h) C ~ HZ18 C l N 0 4 (395,8) Bis-(p-hydroxyphenyl)-4’- 243,7* benzyl-oxy-pyridyl-(2’)methan (Si) CzsHziN03 (3833) (27) Bis-(p-hydroxyphenyl)-4’- 308-3 11* hydroxy-pyridyl-(2’)Zers. methan (Sj) C18H15N03 (293,3) (50) Bis-(p-hydroxyphenyl)-6’- 197,4* methoxy-pyridyl-( 2 ’)methan (Sk) C i g H i 7 N 0 3 (307,4) (45) C19H17N02

* (Methanolmasser)

** (Isopropanol)

-

134

Schultz und Fedders

Arch. Pharm.

Experimenteller Ted Schmp.: Mettler-Schmp.-Automat F P 1 odcr Biichi-Schmelzpunktsapparat (nach Tottoli), unkorr.; SC: 6 0 cm lange Saule mit Kieselgel H ,,Merck" $ 4 cm (Fraktionssammler, Radi-Rac, Fa. LKB Producter); IR-Spektren: Perkin-Elmer-Spektralphotometer Modell 237; NMR-Spektren: VarianA-60A-Spektrometer (TMS als inner. Stand., Angaben nach der 6-Skala); Elementaranalysen: Mikroanalytisches Labor Robert Glier, 8721 Rothlein.

2-Methoxy-6-methylpyridin-I-oxid(1 j) 1 7 g (0,138 mol) 2-Methoxy-6-methylpyridin werden unter Riihren mit 180 ml einer Losung von Peressigsaure in EisessigZ3) 5 h im Olbad von 50' e r w l m t . Danach wird die Badtemp. auf 8090' erhoht und die Reaktionsmischung 2 Tage bei dieser Temp. geriihrt. Dann destilliert man die fliichtigen Anteile i. Vak. ab, verdiinnt mit ca. 100 ml Wasser und engt nochmals i. Vak. so weit wie moglich ein. Zum Riickstand wird in Anteilen wasserfreies Kaliumkarbonat bis zur Bildung einer festen Kristallmasse gegeben. Durch Schiitteln mit Chloroform wird daraus das Aminoxid extrahiert. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und das N-Oxid nach Entfernune; des Chloroforms durch Hochvakuumdestillation gereinigt. lj geht bei Sdp.0 ,m94' iiber (Lit."' S d p . 0 , ~ 109-110') und erstarrt beim Erkalten. Schmp. 62' (Methanol/#ther) (Lit.16) Schmp. 62') Ausbeute: 15,2 g (79 % d. Th.). IR (KBr): 1235 cm-1 (N-0).

Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der 2-Acetoxymethyl-pyridine2

Zu 7 5 ml Acetanhydrid, das mittels eines Olbades auf 100' temperiert wird, tropft man vorsichtig unter Riihren 0,18 mol evtl. geschmolzenes 1. Es findet unter Dunkelf&bung eine heftige Reaktion statt. Nach Beendigung der Zugabe Nhrt man die Mischung noch 1 h bei gleicher Temp.. Dann wird das iiberschiissige Acetanhydrid i. Vak. abdestilliert und 2 i. Hochvak. destilliert. Tab. 5 : Substituierte 2-Acetoxymethyl-pyridine 2 R-~-(AcOCH~)CS H,N Nr. 2

R

a

5CH3 3CH3 4-CH3-0 4-C6H,-CHz-O 4-C1 6-CH3-0

b C

d e f

Ausb. 70

Sdp.'/Torr

Schmp.'

Lit.

n; 72 72 71 84

62 57

75 77/0,1 6 5 68/0,1 84-86/0,06 15 1-1 53/0,06 58 60/0,06 61- 62/0,06

1,4971

67,7*

9,10,2 11 18 14

1,5030

* (Isopropanol/Ligroin hochsied.) Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der 2-Hydroxymethyl-pyridine 3 0,l mo12 werden zur Hydrolyse 2 h mit 130 ml l0proz. Salzsaure unter RiickfluB erhitzt. Die Losung wird i. Vak. cingcengt, mit Kaliumkarbonat alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen iiber Natriumsulfat wird das Losungsmittel abgedampft und der Riickstand i. Vak. destilliert .

23 R. Criegee, in Houben-Weyl8, 4 1 (1952)

310177

135

Bis-(p-hydroxyphenylJ-pyridyl-(2 ')-methane

Tab. 6: Substituierte 2-Hydroxymethyl-pyridine 3 R-2-(HOCHz )C5 H3 N Nr.

R

Ausb. 76

Sdp.'/Torr

3

a b c d e

f* g

Schmp.'

Lit.

:n

5-CH3 4-CH3 3CH3 4-CH3-O 4-C1 4-C6H,-CH2-0 6-CH3-O

77 27 70 65 62 50 69

66-68/0,06 53-55/0,1 53-56/0,08 93-95/0,08 6 3 -66/0,06 72-73/0,06

1,5388 42-44 74-75 40 -4 1 101,7** 1,5329

9, 2 17 18 18 14

* (hergestellt durch Hydrolyse mit methanol. Salzsaure) * * (Isopropanol/Ligroin) 4-Benzyloxypyridin-2-aldehyd( 4 0

3,66 g (17 mmol) 3f werden in 7 0 ml absol. Dioxan mit 1,l g (9,9 mmol) feingepulvertem Selendioxid bei 85O Olbadtemp. 3 h geriihrt. Nach dem Abkiihlen wird das ausgefallene Se abfiltriert und das Losungsmittel i. Vak. enffernt. Der Ruckstand wird i. Hochvak. destilliert. 4f geht bei Sdp.o,oz 125 -128O iiber und ergibt 3,29 g gefiirbtes Produkt. Nach Umkristallisation farblose Kristalle Schmp. 89,5' (Isopropanol/Ligroin hochsied.). Ausbeute: 2,8 g (77,4 % d. Th.).IR (KBr): 1705 cm-l ((30). NMR (CDC13): 5,16 (s, 2H, -CH2); 7,06 (q, l H , Pyridyl H); 7,39 (s, 5H, aromat. H. d. Benzylrestes); 7 3 5 (d, l H , Pyridyl H); 8,59 (d, lH, Pyridyl H); 10,05 (s, lH, Aldehydproton) C13HIlN02 (213,2) Ber.: C 73,24 H 5,20 N 6,57; Gef.: C 73,02 H 5,20 N 6 3 9 .

6-Methoxypyridin-2-aldehyd (4g) 3,5 g (25,2 mmol) 3g in 50 ml absol. Dioxan werden mit 1,8 g (16,2 mmol) SeO2 4 h bei 85' geriihrt. Da sich nach Ablauf dieser Zeit 3g noch nicht vollstandig umgesetzt hat (dc-Kontrolle), werden weitere 1,5 g ( 1 3 3 mmol) SeOz hinzugefugt und die Mischung noch 2 h bei derselben Temp. geriihrt und anschlieBend 20 min unter RiickfluB erhitzt. Aufarbeitung wie 4f. Sdp.20 103-104', n z 1,5301, Ausbeute: 2,6 g (75,4 % d. Th.),, IR (Film): 1720 cm-1 ( G O ) . NMR (CDC13): 4,OO (s, 3H, -OCH3); 6,95 (q, l H , Pyridyl H); 7,32-7,91 (m, 2H, Pyridyl H); 9,95 (s, l H , Aldehydproton) 2,4-DinitrophenylhydrazonSchmp. 179- 180' (Athanol). ThiosemiO S Ber.: C 45,70 H 4,79 carbazon Schmp. 223-224' (Methanol/Wasser). C ~ H ~ O N ~(210,3) N 26,64 S 15,25;Gef.: C 46,lO H 4,83 N 26,24 S 14,90. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung substituierter Bis-(p-hydroxyphenylJ-pyridyl-(2'J-methane 5

20 mmol Aldehyd und 4 0 mmol Phenol werden bei Raumtemp. zu einer homogenen Fliissigkeit verriihrt. Zur Losung gibt man unter Riihren sehr vorsichtig so langsam (iiber einen Zeitraum von ca. 3 h) tropfenweise ca. 5 ml konz. Schwefelsaure, daB die Temperatur bei max. 30' gehalten werden kann. Nach halbstiindigem Stehen wird die sirupartige Masse in Methanol gelost und die Losung mit wariger Natriumhydrogencarbonatlosung neutralisiert. Die Mischung wird eingeengt, bis die Losung methanolfrei ist. Das dabei ausfallende Rohprodukt wird getrocknet. Nach der sc

136

Eckert und Zander

Arch. Pharm.

Reinigung an Kieselgel H mit Methanol/Chloroform (5 + 95) als Fliefimittel werden die nach dem Eindampfen des Eluats zuriickbleibenden Kristalle zunachst aus Methanol-Chloroform und dann aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Anschrift: Prof. Dr. 0.-E. Schultz, Gutenbergstr, 76-78, 23 Kid.

[Ph 6931

Arch. Pharm. (Weinheim) 310,136-141 (1977)

Theodor Eckert und Michael Zander

Zum Mechanismus der Umesterung des Aspirins mit Polyathylenglykolen Aus dem Institut fur Pharmazeutische Technologie der Universitat Miinster (Eingegangen am 5. April 1976)

Es werden Untcrsuchungen zum Mechanismus der hohen Umesterungsgeschwindigkeit des Aspirins rnit Polyathylenglykolen beschrieben. Die Helixstruktur der Polyathylenglykole fuhrt zu einer hohen Elektronegativitat der Athersauerstoffatome, die katalytisch die Umesterung der Ester-Carbonylgruppe mit den endstandigen Hydroxylgruppen der Polyathylenglykole beschleunigen. Die Reaktion verlauft bimolekular. Dies l a t darauf schlieben, dab eine besondere sterische Anordnung f~ die Umesterung erforderlich ist, etwa derart, dab Hydroxylgruppe und basenkatalytisch wirksame Athersauerstoffatome in Nachbarstellung zueinander stehen. Mechanism of Transesterification of Aspirin with Polyethyleneglycols The helix structure of polyethyleneglycols results in a high electronegativity of the ether oxygen, which catalytically accelerates transesterification between the ester group of aspirin and the terminal hydroxy groups of polyethyleneglycols. The reaction is bimolecular. This suggests that special steric relations are necessary for rapid transesterification, such as the neighbourhood of the catalytically active ether oxygen atoms and the terminal hydroxy group.

Es ist seit langem bekannt, da8 Aspirin mit Polyathylenglykolen leicht ~ r n e s t e r t ' ~ ~ ) . Die im pH-Bereich von 5-8 ebenfalls leicht erfolgende H y d r o 1 y s e des Aspirins verlauft nach Untersuchungen von Garrett4) uber eine aktivierte Zwischenstufe. 1 2 3 4

H.W. Jun, C.W. Whitworth und L.A. Luzzi, J. Pharm. Sci. 61, 1160 (1572). C.W. Whitworth, H.W. Jun und L.A. Luzzi, J. Pharm. Sci. 62, 1184 (1973). H.W. Jun, C.W. Whitworth und L.A. Luzzi, J. Pharm. Sci. 63, 133 (1974). E.R. Garrett, J.Am. Chem. SOC.79, 3401 (1957).

[Synthesis of substituted 2-(bis(4-hydroxyphenyl)methyl)pyridines (author's transl)].

128 Schultz und Fedders Arch. Pharm. 5 ) 2'- und 4'-Hydroxyflavone XVIII. 2 '-Hydroxy-6-carboxyflmon (7) Aus XV nach Fa., Ausbeute 80 %, Schmp. 373...
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