118

Fickentscher und Cunther

Hydrochlorid: Schmp. 205-207'

Arch. Pharmaz.

(XthanokXther).

CuHurClN04 (417,9) Ber.: C1 8,48; N 3,35; Gef.: C18,32; N 3,27.

4'-Methoxyj7avon-sulfonsdiure-(3~: 2.1 g 2-Hydroxy-cl)(4'-rnethoxy-benzoyl)acetophenon1) werden in etwa 15 ml eiskalter Schwefelsiiure gelast und die Losung 4 Std. bei 200 stehengelas sen. Die Llisung wird in 50 ml Eiswasser gegossen und die ausfallende Substanz in etwa 10 ml warmer, konzentrierter Salzsaure geliist und langsam abkuhlen gelassen. Die sich als gelbliche, kristalline Substanz abscheidende Sulfonsaure wird mit kalter Salzsiiure gewaschen und a n der Luft gctrocknet. C16H1206S ' 3H20 (386,3) Ber.:

c 49,73; H 4,69; s 8,29; G f . : c 49,65;H

4,50; s 8,19.

Das Narrfurnsalz erhalt man als kristalline Substanz durch Mischung einer konz. w a r . Liisung der S u l f o n s k e und einer konzentrierten Liisuq von Natriumchlorid. Cl6HllO6SNa' 2H20 (390,2) Ber.: C 49,20; H 3,84; s 8,21; Gef.:

c 49,07; H 3,75; S 8,lO.

4'-Methoxy-3-methylflovon-sulfonsdiure-(3'): Herstellung analog der oben beschnebenen Sulfonsaure. Cl7H1306SNa (368,3) Ber.: C 55.43; H 3 3 6 ; S 8,74; Gef.: C 55,20; H 3,42; S 8,70. 7 A. C. Jair, S. K. Mathur und T. R. Seshadri, Indian J. Chem. 3,351 (1965). Anschrift: Prof. Inc. P. Da Re, Via Belmeloro 6, 40126 Bologna, Italien.

[Ph 4401

K. Fickentscher und E. Giinther

Synthese von Pyrimidin-4.5-dicarbondureimid Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn (Eingegangen am 5. Juni 1974)

4.5-Dicarbathoxy-pyrimidin(3) wird mit w a n g e m Ammoniak in 4.5-Dicarb&1oyl-pyrimidin (4) iibergefuhrt, das bei trockenem Erhitzen Ammoniak abspaltet und Pyrimidin-4.5-dicarbonsaureimid (5) liefert. 5 I a t sich mit Formaldehyd/Morpholin zur N-Mannichbase 6 aminomethylieren. Synthesis of Pyrimidine-4.5-dicPimide

4.5-Diethoxycarbonyl-pyrimidine(3) reacts with aqueous ammonia to 4.5-dicarbamoyl-pyrimidine (4). which is converted into pyrimidine-4Sdicarboximide (5) with loss of ammonia by heating. 5 is aminomethylated t o the N-Mannich base 6 with formaldehyde/morpholine.

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Pyrimidirr4. +dicarbon&urefmid

308175

Bei der Darstellung von ha-phthalimiden geht man gewohnlich von den entsprechenden o-Dicarbonduren bzw. deren Anhydriden aus, die zunachst in die Monooder Diamide iiberfiihrt werden. So ist Chinolindureimid durch Erhitzen des Diamids') oder des Ammoniumsalzes von Chinolindurea -amid2) zuganglich. Nach Sucharda') erhilt man dieses Imid aus dem zugehorigen Anhydrid durch Erwarmen mit Acetamid. Chinchomerondureimid ist analog durch Ehitzen des Ammoniumsalzes von Cinchomeronsaure-7-amid bzw. des sauren oder neutralen Ammoniumsalzes der Cinchomerondure d a r z ~ s t e l l e n ~ 'Zum ~ ) . Pyrazin-2.3-dicarbons;iureimid kommt man uber das Diamid durch Erhitzen desselben im Vakuum6). Das Pyrimidin4.5-dicarbondureimid(5) dagegen laat sich auf diesen Wegen nicht darstellen. Dafir ist die Besonderheit des Pyrimidinringes verantwortlich zu machen. Die freie Pyrimidin-4.5-dicarbonsiiure,die durch alkalische Permanganat-Oxidation von Chinazolin') erhalten werden kann, decarboxyliert leicht am C-4 und laBt sich daher nicht in das Anhydrid uberffiren. Das Imid 5 erhielten wir nun Uber das 4.5-Dicarbathoxy-pyrimidin(3)'), das durch basische Kondensation von Formamidin (1) mit dem Ester z9) entsteht; 2 liegt als cis-trans-Isomeren-Gemisch vor.

1

2

3

Das Prinzip dieser Reaktion ist bereits fxiiher beschrieben worden"), wobei 2 offenbar als Intermediarprodukt bei der Reaktion von Oxalessigsiiurediathylestermit Orthoameisenduretriathylester in Acetanhydrid auftritt. Das schwer kristallisierbare 3 reagiert mit waBrigem Ammoniak bereits bei Raumtemperatur in sehr guter Ausbeute zum Diamid 4. Dieses spaltet bei trockenem Erhitzen Ammoniak ab und geht in das Imid 5 iiber: C. Engler, Ber. dtsch. chem. Ces. 27, 1784 (1894). A. Philips, Liebigs Ann,Chem. 288, 253 (1895). E. Sucharda, Ber. dtsch. chem. Ges. 58, 1727 (1925). H. Strache, Mh. Chem. 11, 133 (1891). S. Gabriel und J. Colman, Ber. dtsch. chem. Ges. 35, 1359, 2831 (1902). S. Gabriel und A. Sonn, Ber. dtsch. chem. Ges. 40, 4850 (1908). S. Gabriel und J. Colman, Ber. dtsch. chem. Ces. 37, 3643 (1904). S. Yurugi, M. Hieda, T. Fushimi, Y. Kawamatsu, H. Sugihara und M. Tomimoto, Chem. pharmac. Bull. (Tokyo) 20, 1513 (1972). 9 R. G. Jones, J. Amer. chem. Soc. 78, 159 (1956). 10 Amer. Pat. 2.774.760 (1956);ref.: C. A. 51, 7741 (1957).

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Fickentscher und Gunther

Arch. Pharmaz.

5 bildet mit Formaldehyd/Morpholin die N-Mannichbase 6 , die sich - im Gegensatz zur analogen Verbindung aus Phthalimid") - bei Versuchen zum Umkristallisieren zersetzt. Der Deutschen Forschungsgemeinschaft danken wu fb Sachbeihilfen.

Beschreibung der Versuche Gerute: Schmp. (unkorrigiert): Kofler-Schmp.-Mikroskop; IR-Suektren: Beckman IR-20A; H-NMR-Spektren: Varian T-60A.

4.5-Dkarbdthoxy-pyrimidin (3)

3 erhalt man nach der Lit. 'I;die Ausbeuten werden bestatigt. Die Verbindung wird als oliges Rohprodukt weiter verarbeitet. IR (Fliissigkeitsfilm des Rohprodukts): 2970,2920, 2890 und 2860 (vCHZ bzw. CHJ), 1720 cm-' (vC=O Ester). NMR ((334): 6 = 1.42 (m, 2 CHB), 4.35 (rn, 2 CH,), 9.31 (s, 1 Pyrimidinproton) und 9.37 9.37 pprn (s, 1 F'yrimidinproton). 4.5-Dicarbamoy l-pyrimidin (4) 2.0 g (ca. 8.9 mmol) Rohprodukt 3 werden mit 15 ml konz. NH3 iibergossen und bei Raumtemp. 3 h kraftig geriihrt. Der feinkristalline Niederschlag von 4 wird i. Vak. iiber P z 0 5 getrocknet. Rohausb. an 4: 1.16 g (ca 78 % d. Th.). Farblose Nadeln (Methanol), Schrnp. 224-225' (Sublimation ab 190').

C6H6N402 (166.1) Ber.: C 43.38, H 3.64, N 33.72; Gef.: C 43.36, H 3.73, N 33.70. 1R (KBr): 3420 (v NH frei), 3280 und 3180 (vNH assoz.), 1680 und 1655 (vC=O, Amidbande I), 1600 und 1540 cm-' (wahrsch. 6 NHz, Amidbande 11). NMR (DMSO-d6): 6 = 7.9 (m, 2 NH,), 9.0 (s, 1 Pyrimidinproton) und 9.3 ppm (s, 1 Pyrimidinproton).

Pyrimidin-4.5-dicarbonsGureimid(5) 1.5 g (0.9 mmol) feingepukertes 4 werden 2 h im &bad auf 190-210° erhitzt. Die braunschwarze Masse wird gepulvert und mit 20 ml Athylacetat unter RiickfluB erhitzt. Nach Filtration zieht man das Liisungsmittel i. Vak. ab und trocknet den kristallinen Ruckstand uber PzO5. Rohausb. an 5; 240 mg (17.8 % d. Th.). Hellgelbe Nadeln (Xthanol), Schmp. 255" (Sublimation ab 238'). 11 H. Hellmann und I. Loschmann, Chem. Ber. 87,1687 (1954).

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Synthese yon Psoralen

C6H3N302 (149.1)Ber.: C 4 8 . 3 3 , H 2 . 0 2 , N 2 8 . 1 8 ; G e f . : C 4 8 . 5 4 , H 2 . 3 2 , N 2 8 . 7 3 . IR (KBr): 3160 und 3000 (UNH Imid), 2780 (mogl. VN"H@Imid,verurs. durch Pyrimidinring), 1780,1750 und 1730 ( u G 0 Imid), 1600 cm-' (wahrsch. 6 NH Imid). NMR (DMSed6): 6 = 9.37 (s, 1 Pyrimidinproton), 9.67 (s, 1 Pyrimidinproton) und 11.93 ppm (s, 1 Imidproton).

N-MorpholinomethyI-pyrimidin-4.S-dicmbonsiiureimid (6) 300 mg (2.0 mmol) 5 werden unter starkem Riihren mit 5 ml Athanol und anschlieflend mit 0.15 ml 35proz. Formaldehydlosung (2.0 mmol) und 0.17 ml (2.0 mmol) Morpholin versetzt. Nach dem Auflosen von 5 riihrt man noch 2 h und zieht das Losungsmittel unterhalb 40° i. Vak. ab. Den oligen Riickstand 1 s t man 1 h bei 0' stehen und versetzt ihn anschlie5end mit wenigen Tropfen Methanol, wobei Kristallisation erfolgt. Die kristalline Masse wird mit H i r e weniger ml Methanol von -70° abgenutscht und i. Vak. iiber P 2 0 5 getrocknet. Ausb. an 6: 110 mg (21.8 % d. Th.).Kristalline Masse, Schmp. 157'. Bei Versuchen zum Umkristallisieren tritt Zersetzung ein. CllH12N403 (248.2) Ber.: C 53.22, H 4.87, N 22.57; Gef.: C 53.78, H 4.93, N 22.28. 1R (KBr): 3070, 3000,2970,2940,2880 und 2840 (VCH bzw. CH2), 1690,1670 und 1635 cm-' (VC=O Imid). [Ph 4431

Anschrift: Prof. Dr. K. Fickentscher, 5 3 Bonn-Endenich, An der Immenburg.

0.Dann und G . Volz

Eine weitere Synthese von Psoralen*) Aus dem lnstitut fur Angewandte Chemie der Universitat Erlangen-Niirnberg (Eingegangen am 5 . Juni 1974) ~~~~~

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Die a m Resorcin und Acrylnitril herstellbare, bekannte Saure 3a wird als Isopropylester 3c mittels Chloracetonitril in 10 iiberfuhrt; anschlieflende Lactonisierung und Acetylierung gibt 12, das zu Tetrahydropsoralen (2) hydrierbar ist, dessen Dehydrierung bekanntlich Psoralen (1) gibt. - Bei einer Gattermann'schen Aldehydsynthese wird mit dem Ester 3c die lineare Aldehydd u r e 5a und daraus 6 erhalten.

A New Synthesis of Pmralene The known carboxylic acid 3a obtained from resorcinol and acrylonitrile is reacted as isopropyl ester 3c with chloroacetonitrile to 10, subsequent lactonisation and acetylation leads t o 12, which can be hydrogenated to tetrahydropsoralene (2), known to be dehydrogenated to psoralene (1). - Gattermann synthesis with the ester 3c produces the linear aldehyde 5a easily lactonised to 6.

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Chromane, XIX; Chromane XVIII: 0. Dam, K.-W.Hagedorn und H. Hofmann, Chem. Ber. 104, 3313 (1971).