Archiv der Pharmazie 312. Band

September 1979

Heft 9 ~

Arch. Pharm. (Weinheim) 312, 721-726 (1979)

Synthese und Pharmakologie von substituierten N-Benzyliden-Derivaten Meera M. Shetty, Yennu S. Sadanandam* und Pralhad B. Sattur

Regional Research Laboratory, Uppal Road, (Tarnaka), Hyderabad-500009, (Indien) Eingegangen am 20. Juli 1978

Es wurde eine Reihe neuer substituierter N-Benzyliden-anthranilsiiure-und N-Benzyliden-4-aminobenzoesaure-Derivate synthetisiert und deren pharmakologische Wirkung auf das Zentralnervensystem im Tierversuch getestet. Neben entziindungshemmenden, blutdrucksenkenden und analgetischen Eigenschaften wurde auch eine Abnahme der motorischen Aktivitat gefunden. Es wurde versucht, Struktur-Wirkungs-Beziehungenin dieser Reihe aufzuzeigen

Synthesis and Pharmacology of N-BenzyUdene Derivatives A series of new derivatives of N-(benzy1idene)anthranilic acid and 4-(benzylideneamino)benzoic acid have been synthesized and tested for their pharmacologic activities in animals. Marked anti-inflarnmatory, hypotensive and analgesic activities were observed. Some compounds also decrease the motorial activity. An attempt has been made to evaluate structure-activity relationships in this series.

Fur N-Benzyliden-Derivate wird in der Literatur ein weites Spektrum biologischer Wirkungen beschrieben, z.B. antimikrobielle’), tuberkulostatische*), kreb~hemmende~), anthelminthi~che~) und analgetkche’) Wirksamkeit. In neuerer Zeit wurde auch uber Verbindungen mit fungizider und herbizider Wirkung berichtet6)’). Die vorliegende Veroffentlichung beschreibt die Synthese einer Vielzahl von N-Benzyliden-Derivaten, die durch die allgemeinen Strukturen I und I1 charakterisiert sind. Ferner wird die pharrnakologische Wirkung dieser Verbindungen auf das zentrale Nervensystem und eine Untersuchung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen beschrieben. Verbindungen, die durch die allgemeinen Strukturen I und I1 charakterisiert sind, eignen sich auch als Zwischenprodukte fur die Darstellungvon N-Benzyl-4-aminobenzoed u r e n IV und N-Benzyl-anthranilsauren III.

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R1, R2, R3, und R2 und

Shetty, Sadanandam und Sattur

Arch. Pharm.

R4 = H, OH, OCH3,OCzH5, OC3H7, OC4H9, C1 und Br R3 = -0-CH2-OR3 = -O-CH2-CH=CH2,-O-CH2COOH = -O-CH2-C6H5 und -NH-COCH3

Die Untersuchungen des pharmakologischen Verhaltens dieser Verbindungen verdeutlichen die Struktur-Wirkungs-Beziehungender hier angefuhrten Verbindungen I und I1 sowie der durch Reduktion erhaltenen Verbindungen 111 und IV. Die reduzierten Verbindungen erhalt man entweder durch Reaktion der Verbindungen I und I1 rnit Natriurnborhydrid in Methanol oder durch Kondensation von in 2-Stellung halogensubstituierten Benzoesauren rnit verschieden substituierten Benzylaminen*) in Gegenwart von wasserfreiem Kaliurncarbonat und Kupferoxid.

Struktur-Wirkungs-Beziehungen(SubstituenteneinfluB) Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy-, 4-Benzyloxy-Gruppen oder Chlor als Substituenten R' und R3 irn N-Benzylidenringverstarken die antiinflarnrnatorische Wirkung, wie z. B. in den Verbindungen 5, 6, 10, 15 und 16. Unter diesen Substanzen zeigte besonders die Verbindung 5 eine ausgepragte antiinflarnmatorische Wirkung urn 50 %. Die Einfiihrung von Halogen-, Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy- und N-Acetyl-Gruppen als Substituenten R', R2, R3 und R4 bewirkte eine starke Abnahme der rnotorischen Aktivitat. Auch die Methylendioxy-Gruppe als R2 und R3 zeigt die gleiche Wirkung. Die Autoren danken Herrn Dr. G.S. Sidhu, Direktor des Regional Research Laboratory, Hyderabad 500009, India, fur seine hilfreichen Vorschlage und sein Interesse.

Experimenteller Teil Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der substituierten N - Benzyliden-Derivate I und 11 aus Anthranilsaure oder p-Aminobenzoesaure und aromatischen Aldehyden (s. Tab. 1 und 2). Die N-Benzyliden-Derivate wurden aus der entsprechenden Anthranildure oder p-Aminobenzoesaure (0,l mol) und dem substituierten aromatischen Aldehyd (0.1 mol) durch Liisen der Mischung in

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N-Benzyliden-Derivate

50 ml Ethanol und Kochen unter RuckfluB wahrend 1-2 Std. hergestellt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die alkohol. Lasung auf Eis geschiittet und der erhaltene Feststoff getrocknet und aus einem geeigneten Lijsungsmittel umkristallisiert. Einige nach der 0.g. Methode dargestellten Verbindungen sind in Tab. 1 und 2 beschrieben. Die IR-Spektren zeigen die charakteristischen Absorptionsbanden fur C = N zwischen 1610-1618cm-' und diecarboxylgruppe bei 1700cm-'. Die Schmelzpunkte wurden auf Standardapparaturen bestimmt und sind nicht korrigiert. Die synthetisier!en Substanzen ergaben zutreffende Elementaranalysen.

Tab. 1: Substituierte N-Bemyliden-anthranilsaure-Derivateund ihre Eigenschaftcn

124 Nr.

R'

R2

R3

R4

Aus-

beute lo

Schmp' (aus)

Summenformel (Mo1.-Gew.)

IR (KBr) "C = N/crn-'

1610

1

C1

H

CI

H

86

162--163 (Ethanol)

C14HgN02C12 (294.1)

2

BI

H

H

OCH3

80

228- 229 (Ethanol)

C I S H I ~ N O ~ B I 1615 (334.1)

3

H

H

OC3H7

H

75

101-102 (Ethanol)

Cl7H17N03 (283.3)

1610

4

H

H

w4H9

H

78

102- 104 (Ethanol)

C&19N03 (297.3)

1610

5

H

OCH,

OCH3

OCH3

7s

192-193 (Methanol)

Cj7H17N05 (315.3)

1620

6

H

OC2Hs

OCzHs

H

7s

109--110 (Ethanol)

ClsH19N04 (31 3.3)

1610

7

BI

- 0 - CH2-0-

H

80

217-218 (Ethanol)

C I ~ H ~ ~ N O ~ 1618 BI (348.1)

8

R' = R2

75

118-120 (THF)

C ~ ~ H I ~ N O S 1610 (299.2)

9

R' = R2 = R4 = H; R3 = O-CH2-CH=CH2 64

132-134 (Methanol)

C I ~ H I ~ N O ~ 1610 (281.2)

10

R I = R2 = R4 = H; R3 = @CH

128-130 (Ethanol)

C ~ I H I ~ N O ~ 1620 (331.40)

11

R' = R2 = R4 = H; R3 = NH-CO-CH3

274-276 (THF)

C16H14N~03 (282.29)

R4 = H; R3 = 0-CH2-COOH

2

a

82

1620

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Arch. Pharm.

Shetty, Sadanandam und Sattur

Tab. 2: Suhstituierte N-Benzyliden-4-aminohenzoe~ijure-Derivate und ihre Eigenschaften

114 Nr.

R'

R2

R3

R4

Aus-

beute

Schmp.' (aus)

Summenformel (Mol.-Gew.)

1R (KBr) YC = N/cm-'

%

12

CI

H

II

H

82

213-214 (Ethanol)

1610

13

CI

H

CI

H

80

231-232 (Ethanol)

1620

14

Rr

H

H

OCH3

70

122- 1 2 3 (Ethanol)

1610

I5

OH

H

H

H

US

261 -262 (Ethanol)

1618

16

OH

I1

n

('I

82

230-232

1618

( E t ha no])

17

OCHa H

H

H

7s

220 221 (Methanol)

1618

18

OCH3

n

H

75

174- 175 (Methanol)

1618

19

11

OC2H S

H

80

205- 206 (Ethanol)

1618

20

OCH 3

OH

H

78

105 - 106 (Ethanol)

1610

21

OCH,

OCH 3

H

70

1618

22

OCH 3

OCH3

ocn ,

231- 233 (Ethanol)

75

145 146 (Ethanol)

1620

23

OC2HS

OC2HS

H

78

214-216 (Ethanol)

1615

24

0

0-

H

80

237-239 (THF)

C15HllN04 (269.2)

1618

- - 0 CHI - 0 -

H

80

256-258 (Ethanol)

C1~HloN04Br (348.1)

1615

R 3 = O-CH2Q

75

221 -222 (THF) 165 167 (Methanol)

CziH17N03 (331.3)

1610

Cl7Hl~N03 (281.3)

1620

25

CHz

26

RI = RZ = R4 = H;

21

RI = RZ = R4 = H; R3 = 0-CH 2' CH=CH 2 72

28

R' = RZ = R4 = H; R3 = 0-CH2-COOH

70

255 - 25 7 (Zers.)

C ~ ~ H ~ J N O1615 ~ (299.2)

29

R' = RZ = R4 = H; R3 = NH-CO-CHj

80

262-263 (Ethanol)

C16H14NzOj (282.0)

1620

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N-Benzyliden-Derivate

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Pharmakologisches Screening Die N-Benzyliden-Verbindungen aus Anthranil- bzw. p- Aminobenzoedure wurden in Tierversuchen auf ihre biologische Wirkung im Department of Pharmacology, Sheth G.S. Medical College, Bombay (India) getestet. 1. LD,,-Untersuchungen Die LD,-Werte wurden auf dem i.p.-Weg an Mausen bestimmt. Die LD,,-Werte der N-BenzylidenDerivate waren groRer als 800 mglkg i.p. an Mausen, ausgenommen die Verbindungen 10 und 15,die LD,-Werte um 700 mg/kg i.p. an Mausen aufweisen. 2. Untersuchung des Gesamtverhaltens Verhaltenseffekte wurden an Mausen getestet. Verschiedene Dosierungen der Testverbindungen wurden in Form einer mit Gummi arabicum stabilisierten Suspension intraperitoneal injiziert. Das Verhalten der Tiere wurde in unterschiedlichen Zeitraumen nach Verabreichung dieser Verbindungen beobachtet. Folgende allgemeine Effekte wurden erzielt: Abnahme der motorischen Aktivitat, Erniedrigung des Muskeltonus, Verlust des Stellreflexes, schwache Analgesie, Reduzierung des Blutdrucks, Beeinflussung der glatten Muskulatur, schwache bis starke Sedierung und deutliche entzundungshemmende Wirkung. 3. Untersuchungen der motorischen Aktivitat

Geringe bis starke Abnahme der motorischen Aktivitat wurde bei einer Reihe von N-Benzyliden-Derivaten beobachtet. Die Verbindungen Nr. 6,7,10,11,12,15,16,19,20,21,22,24,25,27,28 und 29 bewirkten eine Abnahme der motorischen Aktivitat um mehr als 30 %. Unter diesen Verbindungen zeigten Verbindung 11und 24 bei einer Dosierungvon 100mglkgi.p. ander Mauseine Abnahme um 52 bzw. 54 %. Die daraufhin im ,,conditioned avoidance response (C.A.R.)" test an Ratten untersuchte Verbindung 24 zeigte bei einer Dosierung von 100 mg/kg 50 % lnhibierung innerhalb 1 Std. 4. Untersuchungen der entzundungshemmenden Wirkung

Antiinflammatorische Wirkung wurde zum ersten Ma1 bei N-Benzyliden-Derivaten beobachtet. Viele Verbindungen in dieser Serie zeigten diesbezuglich geringe bis betrachtliche Aktivitat. Die Verbindungen 1,3,4,5,6,7,10,11,15,16,17,19,20,21,22,24,25,27,28 und 29zeigten mehr als 30 % Hemmung bei Carragenin induzierten Oedemen ander Albinorattenpfote. Ihre Wirkungwurde mit der Standardsubstanz Phenylbutazon verglichen, welche 33 % Hemmwirkung nach der Carragenin-Methode zeigte. Die Hemmung wurde ausgedruckt in Prozent kontrollierter Tiere. Einige dieser Verbindungen werden z. Zt. genauer untersucht.

5. Tests zur blutdrucksenkenden Wirkung Blutdrucksenkende Tests wurden an Katzen und Hunden durchgefuhrt. Dabei zeigten die Verbindungen 1,3,4,5, 11.13, 15, 19,22,23,25 und 27 eine blutdrucksenkende Wirkung.

6. Analgetixhe Wirkung Geringe bis starke analgetische Wirkung wurde bei folgenden Verbindungen beobachtet: 4,5,6,7,10, 11, 15,17,19,21,25,27 und 28.

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Ram

Arch. Pharm.

Literatur A.E. Lipkin, I.S. Chichkanova und T.A. Degtyareva, Khim. Farm. Zh. 4(9), 18 (1970);C.A. 74, 12725 (1971). H.H.Fox, J. Org. Chem. 17,542(1 952). E.M. Hodnett und W.J. Dunn, J. Med. Chem. 13,768 (1970). P. Ramanujam und J.G. Asthana, Indian J. Pharm. 35,177 (1973). 0.Hans, Sandoz Ltd., Ger. Pat. 1,952,896(1970);C.A. 73,76881 (1970). Pechineyprogil Societe Pour le Development et la Vente de Specialites Chimiques Fr. Addn. 92, 106 (1968);C.A. 71,69660(1969). A. Fischer, A. Miiller und G. Hansen, Badische Anilin und Soda-Fabrik AG, Ger. Pat. 2,028,170 (1972);C.A. 76,72287(1972). M.M. Shetty, Y.S. Sadanandam und P.B. Sattur, unveroffentlichte Versuche. [Ph 281

Arch. Pharm. (Weinheim) 3 / 2 , 726-733 (1979)

Thiophenes, Pyrazolothiophenes and Pyrimidinoth-aphenes as Pesticides Vishnu Ji Ram Department of Chemistry, S. C. College, Ballia (U. P.) India Eingegangen am 7.November 1978 Several derivatives of 2-amino-3-ethoxycarbonylthiophenesare prepared, of which 3,6 and 8act as a precursor for syntheses of the pyrazolothiophenes 5, 7 and 9. The structures of these compounds are confirmed by spectral studies and the indirect synthesis of 1Oc by diazotisation of lcandcoupling with I-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone. The condensation of 1with 3H-methyl-5-nitro-6-chlorouracil gave 20, b, c. Reaction of l c with various acid chlorides and of lb, c with rnethyl/phenylisothioyanate yielded l l c and 12b, c respectively.

Thiophene, Pyrnzolothiophene und Pyrimidinothiophene nls Pestizide Einige 2-Amino-3-carbethoxythiophenderivatewerden hergestellt, von denen 3, 6 und 8 als Ausgangsprodukte fur die Synthese der Pyrazolothiophene 5,7 und 9 dienen. Die Strukturen dieser Verbindungen werden bestatigt durch spektrale Untersuchungen und die indirekte Synthese von 1Oc durch Diazotierung von l c und Kupplung mit l-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon. Die Kondensation von 1 mit 3H-Methyl-5-nitro-6-chloruracilergab 241, b, c. Die Reaktion von l c mit verschiedenen Saurechloriden und von lb, c mi1 Methyl/Phenylisocyanat fiihrte in die l l c - und 12b, c-Reihe.

03654,?33/79/09094726$02.50/0 Q Verlag Chemie. GmbH. Weinheim 1979