3081 75

203

Thienyl-, Pyrrolyl- und Furyl-carbamidstiure-twt.-burylester

J. Reisch und H. Labitzke

Synthesen und Massenspektren einiger Thienyl-, Pyrrolyl- und Furylcarbamiddure-tert.-butylester * )**) Aus dem Institut fk Pharmazeutische Chemie der Westfalischen Wilhelms-Universitat, Minster (Eingegangen am 4. Juli 1974).

Durch Umsetzung mit Phosphorsaurediphenylesterazid(DPPA) konnten aus den korrespondierenden Carbonsiiuren folgende Carbamidsiure-tert.-butylestersynthetisiert werden: Thienyl-2 u. -3; N-Methyl-Pyrrolyl-2; Furyl-2 u. -3 sowie -3,4. In den Massenspektren dieser Verbindungen treten in hohen Ausbeuten Ionen auf (rel. Int. 80 %), deren Massen den freien Aminen entsprechen. Das weist auf die Moglichkeit einer thermolytischen Darstellullg der freien Amine aus den zugehorigen Carbamidsaure-tert.-but ylestern hin.

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Synthesis and Mass Spectroscopic Analysis of some tert.-Butyl Thienyl-, Pyndyl- and Furylcarbamates The synthesis of tert.-butyl 2-thienyl, Sthienyl, 2-N-methylpyrrolyl, 2-furyl, Zfuryl and 3,4fury1 wbamates has been achieved by treating the corresponding carboxylic acids with diphenylphosphate azide (DPPA). The MS of these esters exhibited the ions whose mass corresponds to the free amines in high yields (rel. abundance 80 %). This fact indicates that the amines could be prepared by thermal decomposition of the corresponding tert-butyl-carbamates.

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Ein Vergleich der physiologischen Eigenschaften von Derivaten des Benzols, Thiophens, Pyrrols und Furans zeigt, dai3 Benzol- und Thiophenabkommlinge ahnlich wirken und meist die entsprechenden Pyrrole und Furane an Wirksamkeit ubertreffen. Der Benzol- und der Thiophenring gelten als klassisches Beispiel fur Bioisostere, da die Gruppen C=C- und 4-Ringaquivalente darstellen. Im Gegensatz zum Sauerstoff im Furan und zum

Stickstoff im Pyrrol werden beim Schwefel im Thiophen auch die 3d-Orbitale mit in die Besetzung der Elektronenschale einbezogen'). Durch Hybridisierung entstehen drei neue pdzOrbitale, von denen zwei entlang der Kohlenstoff-Schwefel-Bindung lokalisiert sind. Daraus ergibt sich eine auffallende Ahnlichkeit mit den n-Elektronenpaaren des Benzolrings2 In dieser isoelektronischen Struktur wird der Grund &fur gesehen, dai3 Thiophenderivate an

'.

+ 9. Mitt.: Zur Synthese und Wirkung potentieller Arzneistoffe; 8. Mitt.:I. Reisch u. H. Labitzke, Pharmazie 29, 146 (1974). ++ Aus der Dissertation H. Labitzke (in Vorbereitung). 1 J. W.Rabalais, I. M. McDonals, V. Scherr u. S. P. McGlynn, Chem. Rev. 71, 73 (1971). 2 A. Burger, Medicinal Chemistry, 3. Auflage, Wiley-Interscience New York, London, Sydney, Toronto 1970, S. 77.

204

Reisch und Labitzke

Arch. Pharmaz.

Biorezeptoren angrcifcn konnen, die normalerweise von Benzolabkomrnlingen besetzt werden’). In Ubereinstirnmung damit verringert sich die pharmakologische Wirksamkeit von Derivaten dcs Benzols, Thiophens, Pyrrols und Furans mit Abnahme des aromatischen Charakters der Stammkerne.

Arninoderivate des Benzols sind in zahlreichen Arzneistoffen fur die Wirksamkeit verantwortliche Strukturelemente. Biologische Eigenschaften und Metabolismus dieser Stoffgruppe sind ausgiebig studiert worden. Dem gegenuber sind die derzeitigen Kenntnisse uber die Aminoderivate des Thiophens, Pyrrols und Furans diirftig. Vor allem ihre Instabilitat und schlechte Zuganglichkeit erschweren diesbezugliche Untersuchungen. So z.B. ist von den 2-Aminoverbindungen bisher nur das 2-Aminothiophen in freier Form erhalten worden3). Ursache fur ihre Unbestandigkeit ist ein zwischen den Aminoderivaten I und den korrespondierenden nicht aromatischen Iminen I1 vorhandenes tautomeres Gleichgewicht, das sich mit abnehmender Aromatizitat des Heterocyclus in I auf die Seite der Imine verlagert4).

Von den bisher dargestellten Ankommlingen des 2-Amino-Thiophens,-Pyrrols und -Furanss -’) bieten sich besonders die Carbamidsaureester als Vorstufen fur die Gewinnung der freien Amine an. Bis heute schlugen jedoch Versuche fehl, uber eine Spaltung dieser Ester zu den gewiinschten 2-Amino-Heterocyclen zu gelangen, da vermutlich unter den gewahlten Bedingungen die Imine durch Hydrolyse dem Tautomeriegleichgewicht entzogen werden. Ein Anstod, Bemiihungen mit dem genannten Ziel wieder aufzunehmen, war eine von Shioiri u. Mitarb.’) beschriebene Modifikation des Curtiuhchen Abbaus, welche die Darstellung sonst schwer zuganglicher Amine in einem Ein-Stufen-Verfahren ermoglicht.

D. L. Eck u. G . W. Stacy, 1. Heterocyclic Chem. 6, 147 (1969). A. R. Katritzky u. J. M. Lagowski, Chemie der Heterocyclen, Springer Verlag, Heidelberg 1968. A. P. Dunlop u. F. N. Peters, The Furans, Reinhold Publishing Corporation, New York 1953

S. 183- 192. K. Schofield, Heteroaromatic Nitrogen Compounds: Pyrrols and Pyridines, Butterworth, London 1967,S. 97-99. S.Cronowitz, Adv. Heterocyclic Chem. 1 , 1-124 (1963). T.Shioiri, K. Ninomiya u. S. Yamada, J. Amer. chem. SOC.94, 6203 (1972).

308/ 75

Thienyl-,Pyrrolyl-und Furyl-carbamidsaure-tert.-butylester

(X = S , NCH,, 0)

205

Reaktionsscherna 1

Wie die Versuche ergaben, eignet sich dieses Verfahren zur Synthese der 2- und 3Aminoderivate aromatischer 5-RingHeterocyclen. Die auf diesem Wege (Reaktionsschema 1) hergestellten Carbamidsiure-tert.-butylestersind in der Tab. 1 zusammengefdt. Eine Freisetzung der Amine aus den Carbamidsaureestem mit Hilfe von Reagenzien ist nach den bisherigen Erfahrungen anderer Autoren weniger erfolg versprechend (s.o.), wenn auch tert.-Butylester in salzsaurer h u n g besonders ubersichtlich zerfallen: Neben dem Aminhydrochlorid bilden sich Kohlendioxid und Methylpropen'). Aussichtsreich scheint eine thermolytische Darstellung, da tert.Butylester besonders leicht der Thermolyse unterliegen, wobei sie in die zugehorigen Sauren und Methylpropen gespalten werden. Im speziellen Fall der Carbamidsiureester wird die entstehende Carbamidsaure zum Amin decarboxylieren. Zwischen der Thermolyse und den elektronenstofi-induzierten Reaktionen im Massenspektrometer bestehen gewisse Analogien"). Beide Prozesse lassen sich manchmal im Massenspektrometer nur schwer gegeneinander abgrenzen, da die Substanzen bereits im Einlafisystem thermisch bedingt Umwandlungen erleiden konnen"). Unabhangig davon lassen sich in vielen Fallen aus den Hauptfragmentionen (Intensitat > 70 %) des Massenspektrums relevante Informationen uber die Thermolyse einer Substanz und den zugmndeliegenden Fragmentiemngsmechanismus erhalten. Wie die in Tab. 2 aufgefuhrten Hauptfragment-ionen der dargestellten Carbarniddureester erkennen lassen, ist der Angriffspunkt bei massenspektrometrischem Abbau die Estergruppierung. Im Hauptabbauweg (Reaktionsschema 2) entsteht durch int ramolekulare Wasserstoffverschiebung (McLufferfy-Umlagerung) die Carbamidsaure, die unter Abspaltung von Kohlendioxid in das Amin ubergeht. Weiterhin treten in einigen Fallen Peaks fur ein Isocyanat Bruchstuck auf, deren Bildung uber einen viergliedrigen mergangszustand (analog Nom'sh-Typ 111) diskutiert werden kann"). 9 G. W. Anderson u. A. C. McCregor, J. Amer. chem. SOC.79, 6180 (1957). 10 R.C. Dougherty, Fortschr. Chem. Forsch. 45, 9 3 (1974). 11 H. Budzikiewicz,Z. analyt. Chem. 224, 1 (1969). 12 H. Budzikiewicz,C. Djerassi u. D. H. Williams, Mass Spectrometry of Organic Compounds, Holden-Day, Inc., San Francisco 1967, S. 501.

0

0

0

S

S

“333

la

Ib

IC

Id

le

If

Z

H

z

H

Z

Z

H

R2

H

Z

H

H

Z

R1

H

H

H

Z

H

H

R3

C10H16NZ02

CgH13NOzS

C9HlsN02S

C14HzN205

C9HuN03

CqH13N03

Summenforme’

Tab. 1: Synthetisierte Carbamidsaureester

7,03 16.06 7,03 15,82

54,24 6,57 54,45 6,55

61,19 8,22 14.27 61,25 8,18 1 4 , ~

7,03 16,06 6,93 15,87

9,39 8,92

56,36 7,43 56,86 7,39

54,24 6,57 53,67 6,50

7,65 7,46

59,OO 7,15 59.40 7.20

Ber. Gef.

7,65 7,40

Ber. Gef.

59,OO 7,15 58,77 7,13

Ber. Ber. Gef. Gef.

137-139

154

171-173

136-138

87-90

Schmp.O

l N V 2 136-138

196

199,3 199

199,3 199

298’3 298

183’2 183

183’2 183

Ber. Gef. (ms)

45

65

95

45

40

50

Ausb. 7% d. Th.

3081 75

Thienyl-, Pyrrolyl- und Furyl-carbamidsdure-(err.-butylester

207

208

Reisch und Labitzke

;OH C ? + - C , ' 0

+

Arch. Pharmaz.

EHa H,C'

Reaktionsschema 2

Ionen, die aus der Abspaltung eines - NHCOOC(CH3)3- Restes oder aus der Spaltung der CO-NH Bindung resultieren und die im Massenspektrum des 1,3-Dimethyl-pyrrolylcarbamiddure-athylesters bzw. -benzylesters in Erscheinung treten13), waren in den Spektren der hier untersuchten Ester nicht oder nur in untergeordneten Intensitaten vorhanden. Carbamidsaureester gehoren, da sie sich in das allgemeine Schema (Reaktionsschema 3) einordnen lassen, zu den Verbindungen, die bei energetisch vergleichbarer Anregung durch Photonen, Elektronen oder Warmezufuhr einen weitgehend ahnlichen Reaktionsprozess durchlaufen. Eine Darstellung aromatischer Amine durch Photolyse der Carbamidsaureester, die nach den bisherigen Beobachtungen moglich ist, scheitert im vorliegenden Fall an der mangelnden Photostabilitat des heterocyclischen Kerns und den zu erwartenden Nebenprodukten der P h ~ t o l y s e ' ~ ) . X=C'\

HX-$'

Y -

'1,

z-c 7 z.

Y

/

z=c:

R.: X

= -0- oder -SY = - C l l z - o d e r -0L = - C H z - oder - N A P

I

Reaktionsschema 3

Beschreibung der Versuche Herstellung der Carbamidsaureester

0,05 Mol der heterocyclischen Carbonsaure wurden i n 20 ml Dioxan gelost und nachein nder mit aquimolaren Mengen t-Butanol, Triathylamin und Phosphorsaurediphenylesteraid'~ versetzt. Das Gemisch wurde unter FeuchtigkeitsausschluD allmahlich erhitzt und nach Abklingen der Gasentwicklung 6 Std. am Sieden gehalten. Nach Beendigung der Reaktion (douberpriifung in Ather-Petrolather 1 : 1) wurde das Dioxan i. Vak. abdestilliert und der verbleibende dunkle Ruckstand mit 15 g Kieselgel (Kieselgel60 Merck KomgroBe 0,063-0,200 mm) vermengt und

13 A. Treibs u. D. Grimm, Liebigs Ann. Chem. 752, 44 (1971). 14 H.Schultze, Z. Naturforsch. 28 b, 339 (1973). 15 A. Cornu u. R. Massot, Compilation of Mass Spectral Data, Heyden & Son Limited, London 1966.

308175

3-(&ridylrnethyl)- urtd 3-(Piperidylrnethyl)-S-hydroxyindole

209

bis ZUT Rieselfahigkeit getrocknet. Anschlieaend wurde der Carbamidsaureester mit Peb; (Sdp. 30-40') kontinuierlich aus einer Soxhiethulse extrahiert und erforderlichenfalls aus Ather/ Petrolather umkristallisiert (Ausb. und Eigenschaften siehe Tab. 1.) Aufnahrne der Massenspektren Die Spektren wurden bei Temp. von 150-200' (direkt geheiztes Einlahystem; 70 eV) in einem Hitachi-Perkin Elmer Massenspektrometer RMUdD aufgenommen.

Dem Fonds der Chemischen lndustrie und der Deutschen Forschungsgemeinschaft danken wir fur Sachbeihilfen. Anschrift: Prof. Dr. Dr. med. J. Reisch, 4400 Munster, Hittorfstrak 5 8 / 6 2

[Ph 4591

E. Friderichs+, W. Back und E. Mutschler

Uber Serotoninderivatemit cyclisierter Seitenkette, 1. Mitt. Darstellung der isomeren 3-(Pyridylmethy1)- und 3-(Piperidylmethyl)5-h ydrox yindole Aus dem Fachbereich Pharmazie der 1ohannes Cutenberg-Universitat Mainz (Eingegangen am 8.Juli 1974)

Es wird die Synthese der drei isomeren 3-(Pyridylmethyl)- und 3-(Piperidylmethyl)-5-hydroxy indole beschrieben. Die 3-(PyridiImehtyl)-J-benzyloxyindolewurden durch Kondensation von 5-Benzyloxyindolylmagnesiumbromidmit den drei isomeren Chlormethyl-pyridinbasen dargestellt. Katalytische Reduktion ihrer quararen Sake fuhrte zu den entsprechenden Piperidinverbindungen. Die 5-Benzyloxyindole wurden durch hydrierende DebenzyLierung in die 5Hydroxyindolverbindungen iibergefuhrt. 3-(Pyridylmethyl)- and 3-(Piperidylmethyl)-S-hydroxyindoles The synthesis of the three isomeric 3-(pyridylmethyl)- and the 3-(piperidylmethyl)-5-hydroxyindoles is described. To obtain the 3-(pyridylmethyl>5-benzyloxyindoles,the three chloromethylpyridines are condensed with 5-benzyloxyindolyl magnesium bromide. They are converted into corresponding piperidyl derivatives by catalytic reduction of their quaternized salts. The 5-hydroxyindole-compounds are prepared by catalytic debenzylation of the 5-benzyloxyindole-derivatives.