776
Liu, Chen, Lee und Chern
Arch. Pharm.
Die erhaltenen Phenole 1 kristallisiert man zur Analyse aus der 10-15fachen Menge Ethanol um. 'H-NMR 6 (ppm): 6.75-7.50 (m, arom. H), 1.60-3,80 (m. aliphat. H , N-C%), 1,35-1.40 (s, angul.-CH,) im Verhaltnis 3: 14:3.
Literafur
2
E. Reimann, Justus Liebigs Ann. Chem. 1978. 1963. G. Ehrhart und G. Ruschig, Arzncimittel, Bd. I, S. 103, Verlag Chemie, WeinheMBergstraBe
3
1972. E. Reimann, Justus Liebigs Ann. Chem. 750, 126 (1971).
1
IPh 591
Arch. Pharm. (Wcinheim) 312, 776-780 (1979)
Synthese und anorektische Wirkung einiger kondensierter PerimidinDerivate Kang-Chien Liu*, Hsiu-Ho Chen, Liang-Chu Lee und Ji-Wang Chern
Pharmazeutisches Institut der Nationaldefensiv-Medizinakademie, P.O. Box 7432/8244, Taipeh, Republik China. Eingegangen am 5. Dezember 1978
Es wird die Darstellung einiger kondensierter Perimidin-Derivate und ihre Priifung auf anorektische Wirkung beschrieben. Die wirksamste Substanz 4c zeigte keine ZNS-Wirkung und dies weist darauf hin, daO diese Derivate einen anderen anorektischen Wirkungsmechanismus als die bekannten Weckamine haben miissen. Synthesis and Anorectic Effects of Some Fused Perimidine Derivatives
The synthesis and anorectic evaluation of some fused perimidine derivatives are described. The most effective compound 4c showed no CNS response which suggests that these derivatives have a mode of anorectic action which differs from that of the known psychotonic amines.
Ein uberblick iiber die Literatur zeigt, daB manche neuen heterocyclischen Appetitziigler den allgemeinen Strukturanteil eines fusionierten Pseudothioharnstoffs besitzenl-s). In einer friiheren Mitt.6)berichteten wir uber die Darstellungvon zwei Perirnidin-Derivaten 1 und 2, deren Molekiile aus fusioniertem Pseudothioharnstoff aufgebaut worden sind. 2 l l ? h f . ~ ~ 2 ? 7 : 7 4 / 1 I V I ~ Y - - o 7 $7 hII? 5Ilill
8 VerlagChemie. GmbH. Weinheim
1979
312/79
777
Kondensierte Perimidinderivate
zeigte eine schwach anorektische Wirkung in einem Maus-Screen, und dies veranlaSte uns in Fortsetzung der Arbeit uber antihypertensive fusionierte Pseudothioharnstoffe der Naphtho-thiazolo-imidazolin-’)bzw. -pyrimidin-Reihea) auch zur Darstellung der eine solche Struktureinheit enthaltenden Perimidin-Derivate. Den hergestellten Produkten entsprechen die folgenden allgemeinen Formeln 3 und 4.
X
-coco-CH2CHz-CH~CH~CHZ-CHzCHCHz I OH
Verbindung 1 und 2 wurden neuerdings in vie1 besseren Ausbeuten dargestellt. 3a entstand aus 2 durch Reduktion, 3b aus 1 und Chloressigsaure-ethylester,und die anderen Denvate 4a-d wurden durch Kondensation von 1mit der entsprechenden a,w-Dihalogenverbindung unter Einwirkung von Alkali gewonnen. Die Herstellungsverfahren sowie die analytischen Ergebnisse, physikalischen Eigenschaften und die spektralen Daten werden im Exp. Teil beschrieben. Alle hergestellten Verbindungen wurden in einem modifizierten Verfahren nach Foye und Mitarb.g)auf ihre anorektische Wirkung an Mausen gepriift. Wie die Prufungsergebnisse zeigen besitzen alle Substanzen auBer 4d die erwartete Aktivitat in unterschiedlicher Starke (Tab. 1.).Nur Verbindung4c kann als gut wirksam angesehen werden, jedoch wirkt sie auch vie1 schwacher als die Vergleichsubstanz D-Amphetarnin, die in niedrigerer Tab. 1. Anorektische Wirkung der Perirnidin-Derivate an Mausen Substanz
2 3a
3b 4a
4b 4c 4d D-Amphetamin
Dosis (mg/kg) p. 0.
50 50 50 50 50
50 bzw. 25 50
5
Anorektische A kt ivjta t
7% 31 2 66 35 68 85 bzw. 58 0 100
778
Liu, Chen, Lee und Chern
Arch. Pharm.
Dosierung eine Aktivitat von 100 % besitzt. 4c wurde auch auf ZNS-Wirkung in einer p.0. Dosis von 100mg/kg an Mausen nach IrWin'O) und auf antihypertensive Wirkung in einer i.p. Dosis von 50mg/kg an Ratten gepruft. In beiden Fallen envies sich diese Substanz als unwirksam. Dieser Befund weist darauf hin, daB die Derivate dieses Typus einen ganz anderen Wirkungsmechanismus als die bekannten Weckamine haben miissen. Eine eingehende Untersuchung des Wirkungsmechanismus ist noch im Gange.
Experimenteller Teil 1H-Perirnidin-2-thio/(l) 1 wurde aus 24 g (0,15 mot) 1,8-Diaminonaphthalin und 10,8 ml (0,18 mot) Schwefelkohlenstoff nach6)hergestellt. Ausb. 28,2g (94 % d.Th.). Schmp. 265" (Zers.).
2-Methoxycarbornethyliden-1H-perirnido[2,1 -b]-3-thiazolidon (2) 2 wurde aus 2.0 g (0,Ol mot) 1und 1,5 ml(O.012 mol) Acetylendicarbonsaure-dimethylester nach 6, dargestellt. Ausb. 2,4 g (77 % d.Th.). Schmp. 215-218".
2-Methoxycarbornethylen-1H-perimido[2,1 -b]-3-thiazolidon (3a) Eine Losung von 1,55 g (0,05 mol) 2 in 36 ml Eisessig wurde auf 100-110" erhitzt und mit 0.4 g Zinkpulver versetzt. Nach dem Verschwinden der dunkelbraunen Farbe wurde die Lijsung filtriert, das Filtrat mit 40 ml Wasser verdiinnt und bei 4' iiber Nacht stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt ergab aus Methanol orange Kristalle, Schmp. 191-192'. Ausb. 1,3 g (83 % d.Th.). Rf0,70 [Kieselgel G; Benzol/Aceton (9:1)]. C,,Hl,N20,S (312,3) Ber.: C 61.5 H 3,87 N 9.0 S 10.3; Gef.: C (log E): 212 (4,32), 233 (4,52), 328 nm (4,04); hi:" (log E): 217 62,O H 3.82 N 9,l S 10,6. (4,29), 281 nm (2,49). IR (KBr): 2940 (=C-H), 1700 (C=O), 1575 (C=C), 1320 (C-N) u. 570
cm-'(C-S).NMR(CDCI,),6(ppm) = 3,18(dd,H,,Jm=17,6Hz),3,30(dd,HA,J,=8,8Hz), 3.76 (s, OCH,), 4.55 (q, H,, J,,=3,9
Hz), 7,26-7,56 (m, 6H, aromat.).
1H-Perimido[2,l-b]-3-thiazolidon (3b) Zu einer Lkung von 5,O g (0,025 mol) 1 und 3,12 g (0,038 mol) Natriumacetat in 75 ml Eisessig wurden unter Riihren 3 ml(O,O28 mol) Chloressigdure-ethylester zugetropft und 8 Std. riickflieBend erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemischin 200 ml Wasser gegossen und nach 12-stg. Stehen bei4" das ausgeschiedene Rohprodukt mit Wasser gewaschen und aus 95 proz. Ethanol umkristallisiert. Braune Kristalle, Schmp. 153" (Zers.). Ausb. 2,2 g (37 % d.Th.). Rf 0.85 (Kieselgel G ; Benzol/Ethanol(4:1)]. C,,H,N,OS (240.3) Ber.: C 65,O H 3,36 N 11.7 S 13,3; Gef.: C64,7 H 3.52 N 11.8 S 13,l. (log E): 214 (4,36), 233 (4.45). 337 nm '(4,02); : : A (log E): 227 (4,28), 281 nm (3,08). IR (KBr): 2920 (=C-H), 1705 (C=O), 1575 (C=C), 1320 (C-N) u. 665 cm-' (C-S). lH-Perimid0[2,1 -b]-2,3-thiazolidindion (4a) Eine Lijsung von 2,O g (0.01 mol) 1 in 100 ml 1.2-Dichlorethan wurde unter Eiskuhlung mit 1 ml (0,011 mol) Oxalylchlorid versetzt, 1 h geruhrt und dann 3 h auf 84-86"erhitzt. Aus 1,2-Dichlorethan dunkelbraune Nadeln, Schmp. 207-209". Ausb. 2,3 g (90% d.Th.). Rf 0 3 4 [Kieselgel G ;
312/79
Kondensierte Perimidinderivate
779
Benzol/Aceton(9:1)]. C13H6NzOzS (254,3) Ber.: C61.4 H 2.38 N 11.0s 12,6;Gef.:C61,4H2,67 N 10.7 S 13,O. kE'(log~):231 (4,60),280(4,42),320nm(4,08);~~~H(1~g~):215(4,26),247,(3,71), 301 nm (3,95). IR (KBr): 3060 (=C-H), 1720 (C=O), 1615 (C=C), 1330 (C-N) u. 660cm-I (C-S). 1 H-Perimido[Z,l -b]thiazolidin (4b)
Zu einer Losung von 6.0 g (0,03 mot) 1und 4.8 g (0,07 mot) Natriumethylat in 60 ml absol. Ethanol wurden 2.6 ml (0,033 mol) 1,2-Dichlorethan unter gelindem Erwtkrnen getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Std. unter Riihren riickflieSend erhitzt und dann eingedampft. Der Riickstand wurde mit Wasser gewaschen, mi1 IOproz. Salzsaure angesauert und filtriert. Das Filtrat wurde alkalisch gestellt und der Niederschlag aus Essigester umkristallisiert. Gelbgriinliche Nadeln, Schmp. 139-140'. Ausb. 0,8 g (12 % d. Th.). Rf 0,70 [Kieselgel G ; Benzol/Aceton (9:1)]. C13Hl,,N2S(226,3) Ber.: C 69.0 H 4.45 N 12,4 S 14.2; Gef.: C 69.3 H 4.36 N 12,4 S 14.4. kEgH (log E): 214 (4,40), 233 (4,61), 326 nm (4,17); (log E ) : 218 (4,39), 273 nm (2.96). IR (KBr): 3040 (=C-H), 1660 (C=C), 1370 (C-N) u. 660 ern-' (C-S). lH-Perimido[2,I -b]perhydro-1,3-thiazin (4c)
Zu einer siedenden Losung von 6,7 g (0,033 mot) 1,3-Dibrompropan und 6,4 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml 2-Propanol wurden 4,O g (0,02 mot) 1 gegeben. Das Gemisch wurde 12 Std. riickfliel3end erhitzt, eingedampft und analog 4b gereinigt. Gelbgriinliche Nadeln, Schmp. 153-154". Ausb. 1,2 g (25 % d.Th.). Rf 0,68 [Kieselgel G; BenzoVAceton (9:1)]. CI4HI2N2S(240,3) Ber.: C 70,O H 5,03 N 11,7 S 13,3; Gef.: C69,8 H5,29N 1 1 3 S 13.6. J.:gH(log~): 210(4,41), 234 (4,58), 330 nm (4.21); (log E ) : 220 (4,34), 275 nm (3,08). IR (KBr): 2930( =C-H), 1310(C-N) u. 655 cm-' (C-S). NMR (CDCI,), 6 (ppm) = 2.29 (m, 2H-3). 2,99 (1, 2H-4,5=5,3/6,4 Hz),3,30 (t, 2H-2, J=5,8/5,8 Hz), 7,05-7.11 (m,6H,aromat.).
k&tH
3-Hydroxy-1 H-perimidol2,I -b]perhydro- 1,3-thiazin (4d)
4d wurde analog 4c aus 4,O g (0.02 mot) 1 und 4 ml(O,O4 mot) 1,3-Dibrom-2-propanoI in Ethanol dargestellt und nacheinander aus BenzoKyclohexan und Aceton umkristallisiert. Hellviolettes kristallines Pulver, Schmp. 208-210". Ausb. 1,0 g(20 % d. Th.).Rf 0,76 (Kieselgel G; BenzoUEthano1 (4:1)]. CI4Hl2N20S (256,3) Ber.: C 65,6 H 4,72 N 10.9 S 12,5;Gef.: C 65.6 H4,98 N 10,7 S 123. hgg" (log E): 211 (4,28), 230 (4,53), 323 nm (4.00); (log E ) : 215 (2,28), 258 nm (1,ll). IR (KBr): 3050 (=C-H), 1660,1585 (C=C), 1370 (C-N), 1085 ( C - 0 ) u. 680cm-I (C-S).
Priifung auf anorektische Wirkung Gesunde Mause von gleichem Gewicht wurden in Gruppen geteilt und eine Woche trainiert, ihre tagliche Portion Futter von 2,8 Kcal/g*) einzunehmen. Die zu priifenden Verbindungen wurden in waOr. Suspension p.0. durch einen Magenschlauch appliziert. Eine halbe Std. nach der Verabfolgung wurde den Tieren eine Portion Futter in gewogenen Schalen zu fressen gegeben, und nach 1 h Zufuhr wurden die Schalen wiedergewogen. Wasser war verfiigbar ad libitum. Die anorektische Aktivitat (A) wurde aus dem mittleren Futterverbrauch (mg/kg) von Mausen der Kontrollgruppe (k) und der behandelten Gruppe (b) nach der Formel A = (k-b) . lOO/k (%) berechnet. a)
Hergestellt und standardisiert von ,,Taiwan Sugar Corporation", Hsinchu, Taiwan, China.
780
Kovar und Schmid
Arch. Pharm.
Litentur W. J. Houlihan und R. E. Manning, Ger. Off. 1924769 (1970); C. A. 7 2 , 3 1 8 3 2 ~(1970). R. E. Manning, U. S. Pat. 3507868 (1970); C. A. 7 3 , 2 5 4 4 5 ~(1970). R. E. Manning, U. S. Pat. 3763143 (1973); C. A. 79, 1 3 7 2 0 7 ~(1973). F. Debarre, C. Jeanmart und P. E. Simon, Ger. Off. 2359864 (1974); C.A. 82,91520f (1974). 5 H. V. Maulding und M.A. Zoglio, J. Pharm. Sci. 66, 1175 (1977). 6 K.-C. Liu, J. Y. Tuan und B.-J. Shih, Arch. Pharm. (Weinheim) 309,928 (1976). 7 K.-C. Liu, C.-Y. Shih, J. Y. Tuan und S.-F. Chen, Arch. Pharm. (Weinheim) 311,267 (1978). 8 K.-C. Liu. S.-Y. Chow. T.-M. Tao und L.-C. Lee. Arch. Pharm. (Weinheim) .?/?, hlY (lY7Y). 9 W. 0. Foye und J. N. Sane, J. Pharm. Sci. 66,923 (1977). 10 R. A. Turner, Screening Methods in Pharmacology, S. 26, Academic Press, New York 1965. [Ph 60)
1 2 3 4
Arch. Pharm. (Weinheim) 3 / 2 . 780-79 1 (1979)
Die Bestimmung von Kreatinin im Serum mit einem neuentwickelten enzymatischen Farbtest Karl-Artur Kovar' und Michael Schrnid')
Pharmazeutisches Institut der Universitat Tiibingen, Auf der Morgenstelle 8, D-7400 Tiibingen 1 Eingegangen am 6. Dezember 1978
Die Methode beruht auf der Kombination einer aufgrund des Reaktionsmechanismus verbesserten Jaffe-Farbreaktion mit dem Kreatininabbau durch Creatinin-Amidohydrolase. Die Berechnung der Kreatininkonzentration ergibt sich aus der Extinktionsdifferenz eines Ansatzes mit (Probenleerwert) und ohne Enzyme (Probe). Die Spezifitat und die hohe Zuverlassigkeit der Methode wird dargelegt und ein Vergleich zu anderen Methoden gezogen. A New Enzymatic Colour Test for the Determination of Creatinine in Serum The proposed method combines an improved Juffe reaction with an enzymatic reaction. Creatinine amidohydrolase is used to decompose the creatinine in one half of the sample. The second half is used to measure the total amount of reactants with picric acid. The difference in colour intensity measures the creatinine content of the sample. The method is specific and accurate. Advantages over other methods are discussed. O . l h Z - h ~ . 1 ~ / 7 9 / I ) Y ( l ~ ) 7 Xs((Iz.zo:o I
8 Verlag Chemie. GmbH. Weinheim 1979
Liu, Chen, Lee und Chern
Arch. Pharm.
Die erhaltenen Phenole 1 kristallisiert man zur Analyse aus der 10-15fachen Menge Ethanol um. 'H-NMR 6 (ppm): 6.75-7.50 (m, arom. H), 1.60-3,80 (m. aliphat. H , N-C%), 1,35-1.40 (s, angul.-CH,) im Verhaltnis 3: 14:3.
Literafur
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E. Reimann, Justus Liebigs Ann. Chem. 1978. 1963. G. Ehrhart und G. Ruschig, Arzncimittel, Bd. I, S. 103, Verlag Chemie, WeinheMBergstraBe
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1972. E. Reimann, Justus Liebigs Ann. Chem. 750, 126 (1971).
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IPh 591
Arch. Pharm. (Wcinheim) 312, 776-780 (1979)
Synthese und anorektische Wirkung einiger kondensierter PerimidinDerivate Kang-Chien Liu*, Hsiu-Ho Chen, Liang-Chu Lee und Ji-Wang Chern
Pharmazeutisches Institut der Nationaldefensiv-Medizinakademie, P.O. Box 7432/8244, Taipeh, Republik China. Eingegangen am 5. Dezember 1978
Es wird die Darstellung einiger kondensierter Perimidin-Derivate und ihre Priifung auf anorektische Wirkung beschrieben. Die wirksamste Substanz 4c zeigte keine ZNS-Wirkung und dies weist darauf hin, daO diese Derivate einen anderen anorektischen Wirkungsmechanismus als die bekannten Weckamine haben miissen. Synthesis and Anorectic Effects of Some Fused Perimidine Derivatives
The synthesis and anorectic evaluation of some fused perimidine derivatives are described. The most effective compound 4c showed no CNS response which suggests that these derivatives have a mode of anorectic action which differs from that of the known psychotonic amines.
Ein uberblick iiber die Literatur zeigt, daB manche neuen heterocyclischen Appetitziigler den allgemeinen Strukturanteil eines fusionierten Pseudothioharnstoffs besitzenl-s). In einer friiheren Mitt.6)berichteten wir uber die Darstellungvon zwei Perirnidin-Derivaten 1 und 2, deren Molekiile aus fusioniertem Pseudothioharnstoff aufgebaut worden sind. 2 l l ? h f . ~ ~ 2 ? 7 : 7 4 / 1 I V I ~ Y - - o 7 $7 hII? 5Ilill
8 VerlagChemie. GmbH. Weinheim
1979
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Kondensierte Perimidinderivate
zeigte eine schwach anorektische Wirkung in einem Maus-Screen, und dies veranlaSte uns in Fortsetzung der Arbeit uber antihypertensive fusionierte Pseudothioharnstoffe der Naphtho-thiazolo-imidazolin-’)bzw. -pyrimidin-Reihea) auch zur Darstellung der eine solche Struktureinheit enthaltenden Perimidin-Derivate. Den hergestellten Produkten entsprechen die folgenden allgemeinen Formeln 3 und 4.
X
-coco-CH2CHz-CH~CH~CHZ-CHzCHCHz I OH
Verbindung 1 und 2 wurden neuerdings in vie1 besseren Ausbeuten dargestellt. 3a entstand aus 2 durch Reduktion, 3b aus 1 und Chloressigsaure-ethylester,und die anderen Denvate 4a-d wurden durch Kondensation von 1mit der entsprechenden a,w-Dihalogenverbindung unter Einwirkung von Alkali gewonnen. Die Herstellungsverfahren sowie die analytischen Ergebnisse, physikalischen Eigenschaften und die spektralen Daten werden im Exp. Teil beschrieben. Alle hergestellten Verbindungen wurden in einem modifizierten Verfahren nach Foye und Mitarb.g)auf ihre anorektische Wirkung an Mausen gepriift. Wie die Prufungsergebnisse zeigen besitzen alle Substanzen auBer 4d die erwartete Aktivitat in unterschiedlicher Starke (Tab. 1.).Nur Verbindung4c kann als gut wirksam angesehen werden, jedoch wirkt sie auch vie1 schwacher als die Vergleichsubstanz D-Amphetarnin, die in niedrigerer Tab. 1. Anorektische Wirkung der Perirnidin-Derivate an Mausen Substanz
2 3a
3b 4a
4b 4c 4d D-Amphetamin
Dosis (mg/kg) p. 0.
50 50 50 50 50
50 bzw. 25 50
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Anorektische A kt ivjta t
7% 31 2 66 35 68 85 bzw. 58 0 100
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Liu, Chen, Lee und Chern
Arch. Pharm.
Dosierung eine Aktivitat von 100 % besitzt. 4c wurde auch auf ZNS-Wirkung in einer p.0. Dosis von 100mg/kg an Mausen nach IrWin'O) und auf antihypertensive Wirkung in einer i.p. Dosis von 50mg/kg an Ratten gepruft. In beiden Fallen envies sich diese Substanz als unwirksam. Dieser Befund weist darauf hin, daB die Derivate dieses Typus einen ganz anderen Wirkungsmechanismus als die bekannten Weckamine haben miissen. Eine eingehende Untersuchung des Wirkungsmechanismus ist noch im Gange.
Experimenteller Teil 1H-Perirnidin-2-thio/(l) 1 wurde aus 24 g (0,15 mot) 1,8-Diaminonaphthalin und 10,8 ml (0,18 mot) Schwefelkohlenstoff nach6)hergestellt. Ausb. 28,2g (94 % d.Th.). Schmp. 265" (Zers.).
2-Methoxycarbornethyliden-1H-perirnido[2,1 -b]-3-thiazolidon (2) 2 wurde aus 2.0 g (0,Ol mot) 1und 1,5 ml(O.012 mol) Acetylendicarbonsaure-dimethylester nach 6, dargestellt. Ausb. 2,4 g (77 % d.Th.). Schmp. 215-218".
2-Methoxycarbornethylen-1H-perimido[2,1 -b]-3-thiazolidon (3a) Eine Losung von 1,55 g (0,05 mol) 2 in 36 ml Eisessig wurde auf 100-110" erhitzt und mit 0.4 g Zinkpulver versetzt. Nach dem Verschwinden der dunkelbraunen Farbe wurde die Lijsung filtriert, das Filtrat mit 40 ml Wasser verdiinnt und bei 4' iiber Nacht stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt ergab aus Methanol orange Kristalle, Schmp. 191-192'. Ausb. 1,3 g (83 % d.Th.). Rf0,70 [Kieselgel G; Benzol/Aceton (9:1)]. C,,Hl,N20,S (312,3) Ber.: C 61.5 H 3,87 N 9.0 S 10.3; Gef.: C (log E): 212 (4,32), 233 (4,52), 328 nm (4,04); hi:" (log E): 217 62,O H 3.82 N 9,l S 10,6. (4,29), 281 nm (2,49). IR (KBr): 2940 (=C-H), 1700 (C=O), 1575 (C=C), 1320 (C-N) u. 570
cm-'(C-S).NMR(CDCI,),6(ppm) = 3,18(dd,H,,Jm=17,6Hz),3,30(dd,HA,J,=8,8Hz), 3.76 (s, OCH,), 4.55 (q, H,, J,,=3,9
Hz), 7,26-7,56 (m, 6H, aromat.).
1H-Perimido[2,l-b]-3-thiazolidon (3b) Zu einer Lkung von 5,O g (0,025 mol) 1 und 3,12 g (0,038 mol) Natriumacetat in 75 ml Eisessig wurden unter Riihren 3 ml(O,O28 mol) Chloressigdure-ethylester zugetropft und 8 Std. riickflieBend erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemischin 200 ml Wasser gegossen und nach 12-stg. Stehen bei4" das ausgeschiedene Rohprodukt mit Wasser gewaschen und aus 95 proz. Ethanol umkristallisiert. Braune Kristalle, Schmp. 153" (Zers.). Ausb. 2,2 g (37 % d.Th.). Rf 0.85 (Kieselgel G ; Benzol/Ethanol(4:1)]. C,,H,N,OS (240.3) Ber.: C 65,O H 3,36 N 11.7 S 13,3; Gef.: C64,7 H 3.52 N 11.8 S 13,l. (log E): 214 (4,36), 233 (4.45). 337 nm '(4,02); : : A (log E): 227 (4,28), 281 nm (3,08). IR (KBr): 2920 (=C-H), 1705 (C=O), 1575 (C=C), 1320 (C-N) u. 665 cm-' (C-S). lH-Perimid0[2,1 -b]-2,3-thiazolidindion (4a) Eine Lijsung von 2,O g (0.01 mol) 1 in 100 ml 1.2-Dichlorethan wurde unter Eiskuhlung mit 1 ml (0,011 mol) Oxalylchlorid versetzt, 1 h geruhrt und dann 3 h auf 84-86"erhitzt. Aus 1,2-Dichlorethan dunkelbraune Nadeln, Schmp. 207-209". Ausb. 2,3 g (90% d.Th.). Rf 0 3 4 [Kieselgel G ;
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Kondensierte Perimidinderivate
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Benzol/Aceton(9:1)]. C13H6NzOzS (254,3) Ber.: C61.4 H 2.38 N 11.0s 12,6;Gef.:C61,4H2,67 N 10.7 S 13,O. kE'(log~):231 (4,60),280(4,42),320nm(4,08);~~~H(1~g~):215(4,26),247,(3,71), 301 nm (3,95). IR (KBr): 3060 (=C-H), 1720 (C=O), 1615 (C=C), 1330 (C-N) u. 660cm-I (C-S). 1 H-Perimido[Z,l -b]thiazolidin (4b)
Zu einer Losung von 6.0 g (0,03 mot) 1und 4.8 g (0,07 mot) Natriumethylat in 60 ml absol. Ethanol wurden 2.6 ml (0,033 mol) 1,2-Dichlorethan unter gelindem Erwtkrnen getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Std. unter Riihren riickflieSend erhitzt und dann eingedampft. Der Riickstand wurde mit Wasser gewaschen, mi1 IOproz. Salzsaure angesauert und filtriert. Das Filtrat wurde alkalisch gestellt und der Niederschlag aus Essigester umkristallisiert. Gelbgriinliche Nadeln, Schmp. 139-140'. Ausb. 0,8 g (12 % d. Th.). Rf 0,70 [Kieselgel G ; Benzol/Aceton (9:1)]. C13Hl,,N2S(226,3) Ber.: C 69.0 H 4.45 N 12,4 S 14.2; Gef.: C 69.3 H 4.36 N 12,4 S 14.4. kEgH (log E): 214 (4,40), 233 (4,61), 326 nm (4,17); (log E ) : 218 (4,39), 273 nm (2.96). IR (KBr): 3040 (=C-H), 1660 (C=C), 1370 (C-N) u. 660 ern-' (C-S). lH-Perimido[2,I -b]perhydro-1,3-thiazin (4c)
Zu einer siedenden Losung von 6,7 g (0,033 mot) 1,3-Dibrompropan und 6,4 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml 2-Propanol wurden 4,O g (0,02 mot) 1 gegeben. Das Gemisch wurde 12 Std. riickfliel3end erhitzt, eingedampft und analog 4b gereinigt. Gelbgriinliche Nadeln, Schmp. 153-154". Ausb. 1,2 g (25 % d.Th.). Rf 0,68 [Kieselgel G; BenzoVAceton (9:1)]. CI4HI2N2S(240,3) Ber.: C 70,O H 5,03 N 11,7 S 13,3; Gef.: C69,8 H5,29N 1 1 3 S 13.6. J.:gH(log~): 210(4,41), 234 (4,58), 330 nm (4.21); (log E ) : 220 (4,34), 275 nm (3,08). IR (KBr): 2930( =C-H), 1310(C-N) u. 655 cm-' (C-S). NMR (CDCI,), 6 (ppm) = 2.29 (m, 2H-3). 2,99 (1, 2H-4,5=5,3/6,4 Hz),3,30 (t, 2H-2, J=5,8/5,8 Hz), 7,05-7.11 (m,6H,aromat.).
k&tH
3-Hydroxy-1 H-perimidol2,I -b]perhydro- 1,3-thiazin (4d)
4d wurde analog 4c aus 4,O g (0.02 mot) 1 und 4 ml(O,O4 mot) 1,3-Dibrom-2-propanoI in Ethanol dargestellt und nacheinander aus BenzoKyclohexan und Aceton umkristallisiert. Hellviolettes kristallines Pulver, Schmp. 208-210". Ausb. 1,0 g(20 % d. Th.).Rf 0,76 (Kieselgel G; BenzoUEthano1 (4:1)]. CI4Hl2N20S (256,3) Ber.: C 65,6 H 4,72 N 10.9 S 12,5;Gef.: C 65.6 H4,98 N 10,7 S 123. hgg" (log E): 211 (4,28), 230 (4,53), 323 nm (4.00); (log E ) : 215 (2,28), 258 nm (1,ll). IR (KBr): 3050 (=C-H), 1660,1585 (C=C), 1370 (C-N), 1085 ( C - 0 ) u. 680cm-I (C-S).
Priifung auf anorektische Wirkung Gesunde Mause von gleichem Gewicht wurden in Gruppen geteilt und eine Woche trainiert, ihre tagliche Portion Futter von 2,8 Kcal/g*) einzunehmen. Die zu priifenden Verbindungen wurden in waOr. Suspension p.0. durch einen Magenschlauch appliziert. Eine halbe Std. nach der Verabfolgung wurde den Tieren eine Portion Futter in gewogenen Schalen zu fressen gegeben, und nach 1 h Zufuhr wurden die Schalen wiedergewogen. Wasser war verfiigbar ad libitum. Die anorektische Aktivitat (A) wurde aus dem mittleren Futterverbrauch (mg/kg) von Mausen der Kontrollgruppe (k) und der behandelten Gruppe (b) nach der Formel A = (k-b) . lOO/k (%) berechnet. a)
Hergestellt und standardisiert von ,,Taiwan Sugar Corporation", Hsinchu, Taiwan, China.
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Kovar und Schmid
Arch. Pharm.
Litentur W. J. Houlihan und R. E. Manning, Ger. Off. 1924769 (1970); C. A. 7 2 , 3 1 8 3 2 ~(1970). R. E. Manning, U. S. Pat. 3507868 (1970); C. A. 7 3 , 2 5 4 4 5 ~(1970). R. E. Manning, U. S. Pat. 3763143 (1973); C. A. 79, 1 3 7 2 0 7 ~(1973). F. Debarre, C. Jeanmart und P. E. Simon, Ger. Off. 2359864 (1974); C.A. 82,91520f (1974). 5 H. V. Maulding und M.A. Zoglio, J. Pharm. Sci. 66, 1175 (1977). 6 K.-C. Liu, J. Y. Tuan und B.-J. Shih, Arch. Pharm. (Weinheim) 309,928 (1976). 7 K.-C. Liu, C.-Y. Shih, J. Y. Tuan und S.-F. Chen, Arch. Pharm. (Weinheim) 311,267 (1978). 8 K.-C. Liu. S.-Y. Chow. T.-M. Tao und L.-C. Lee. Arch. Pharm. (Weinheim) .?/?, hlY (lY7Y). 9 W. 0. Foye und J. N. Sane, J. Pharm. Sci. 66,923 (1977). 10 R. A. Turner, Screening Methods in Pharmacology, S. 26, Academic Press, New York 1965. [Ph 60)
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Arch. Pharm. (Weinheim) 3 / 2 . 780-79 1 (1979)
Die Bestimmung von Kreatinin im Serum mit einem neuentwickelten enzymatischen Farbtest Karl-Artur Kovar' und Michael Schrnid')
Pharmazeutisches Institut der Universitat Tiibingen, Auf der Morgenstelle 8, D-7400 Tiibingen 1 Eingegangen am 6. Dezember 1978
Die Methode beruht auf der Kombination einer aufgrund des Reaktionsmechanismus verbesserten Jaffe-Farbreaktion mit dem Kreatininabbau durch Creatinin-Amidohydrolase. Die Berechnung der Kreatininkonzentration ergibt sich aus der Extinktionsdifferenz eines Ansatzes mit (Probenleerwert) und ohne Enzyme (Probe). Die Spezifitat und die hohe Zuverlassigkeit der Methode wird dargelegt und ein Vergleich zu anderen Methoden gezogen. A New Enzymatic Colour Test for the Determination of Creatinine in Serum The proposed method combines an improved Juffe reaction with an enzymatic reaction. Creatinine amidohydrolase is used to decompose the creatinine in one half of the sample. The second half is used to measure the total amount of reactants with picric acid. The difference in colour intensity measures the creatinine content of the sample. The method is specific and accurate. Advantages over other methods are discussed. O . l h Z - h ~ . 1 ~ / 7 9 / I ) Y ( l ~ ) 7 Xs((Iz.zo:o I
8 Verlag Chemie. GmbH. Weinheim 1979
