Originalarbeit
Chirurgische Therapie und prognostische Faktoren des Papillenkarzinoms Surgical Therapy and Prognostic Factors for Carcinoma of Vaterʼs Papilla
Autoren
T. O. Vilz 1, J. Funke 1, D. Pantelis 1, P. Lingohr 1, M. Wolff 2, J. C. Kalff 1, N. Schäfer 1
Institute
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Schlüsselwörter " Papillenkarzinom l " Langzeitüberleben l " Prognosefaktoren l " Duodenopankreatektomie l " Pankreatogastrostomie l Key words " carcinoma of Vaterʼs papilla l " long‑term survival l " prognostic factors l " duodenopancreatectomy l " pancreatogastrostomy l
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1383412 Online-publiziert Zentralbl Chir © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044‑409X Korrespondenzadresse Prof. Dr. Nico Schäfer Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thoraxund Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Bonn Sigmund Freud Straße 25 53127 Bonn Deutschland Tel.: 02 28/28 71 51 09 Fax: 02 28/27 81 95 85 [email protected]
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Bonn, Deutschland Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, St. Elisabeth-Krankenhaus Mayen, Deutschland
Zusammenfassung
Abstract
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Hintergrund: Das Papillenkarzinom ist ein seltener Tumor des Gastrointestinaltrakts und unterscheidet sich bezüglich der Prognose von anderen periampullären Tumoren. Die Analyse des Überlebens sowie möglicher Prognosefaktoren ist aufgrund der geringen Inzidenz des Karzinoms schwierig. Ziel dieser Studie war die Analyse des Kurz- und Langzeitüberlebens sowie die Identifikation prognostischer Faktoren bei Patienten mit Papillenkarzinom und Duodenopankreatektomie und Rekonstruktion mittels Pankreatogastrostomie. Patienten und Methoden: Zwischen 1989 und 2008 wurden 76 Patienten mit einem Papillenkarzinom duodenopankreatektomiert, die Rekonstruktion erfolgte mittels Pankreatogastrostomie. Im Rahmen einer retrospektiven Analyse wurden verschiedene Faktoren (Demografie, perioperative Faktoren, Histopathologie) und ihr Einfluss auf das Kurz- und Langzeitüberleben untersucht. Die statistische Analyse erfolgte mittels KaplanMeier-Kurven, mögliche prognostische Parameter wurden einer uni- und multivariaten Analyse mit Cox-Regression unterzogen. Ergebnisse: Die 5-Jahres-Überlebensrate (JÜR) betrug 46%, die 10-JÜR 26 %. In der univariaten Analyse war der einzig relevante Parameter bezüglich des Überlebens der Lymphknotenstatus (LK-Status). In der multivariaten Analyse konnten Geschlecht, Alter, Grading sowie insbesondere der N-Status als signifikante Parameter identifiziert werden. Schlussfolgerung: In dem aktuell untersuchten Patientenkollektiv hat der Lymphknotenstatus die höchste prognostische Vorhersagekraft bezüglich des Langzeitüberlebens bei Patienten mit Papillenkarzinomen.
Background: Carcinoma of ampulla of Vater are rare tumours of the GI-tract with an improved prognosis compared to other periampullary tumours. Analysis of survival and prognostic factors are limited due to the low incidence of the carcinoma. The intention of this study in patients with papillary carcinoma was to evaluate short- and long-term survival and to identify prognostic factors for pancreatectomy and reconstruction using pancreatogastrostomy as treatment of carcinoma of Vaterʼs ampulla. Patients and Methods: Between 1989 and 2008 76 patients with a carcinoma of the ampulla of Vater were treated by oncological resection followed by pancreatogastrostomy. Various factors such as demographics, perioperative factors, histopathological findings as well as short- and long-term survival were evaluated retrospectively. Data were analysed statistically using Kaplan-Meier estimates of survival with log-rank test and uni- and multivariate analysis with Cox regression. Results: The overall 5-year survival was 46 %, the 10-year survival 26 % for resected patients. By univariate analysis we could demonstrate that lymph node metastasis is the only predictor for outcome. In the multivariate analysis, age, sex, grading and especially lymph node status were a significant predictor for the survival of patients. Conclusion: In the current patient cohort lymph node status was the most important independent predictor of outcome after resection of carcinoma of Vaterʼs papilla.
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Originalarbeit
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Die Papilla Vateri entspricht anatomisch einer Erhebung der medialen Duodenalwand. Sie entsteht durch Glattmuskelfasern des M. sphincter Oddi und stellt die Einmündung des Ductus pancreaticus und des Ductus choledochus in das Duodenum dar. Etwa 5% aller gastrointestinalen Tumoren liegen in der Nähe der Papilla Vateri [1]. Diese können unterteilt werden in Karzinome des Pankreas, des distalen Gallengangs, duodenale Neoplasien oder Papillenkarzinome. Unter allen periampullären Tumoren ist das Papillenkarzinom mit 6% relativ selten [2]. Epidemiologisch manifestiert sich diese Tumorentität am häufigsten zwischen dem 6. und 7. Lebensjahrzehnt, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 62 Jahren. Analysiert man das Geschlechterverhältnis, fällt ein bevorzugtes Auftreten beim männlichen Geschlecht auf (Verhältnis Männer : Frauen 1,5 : 1) [3]. Die genaue Ätiologie des Papillenkarzinoms ist weiterhin unbekannt. Jedoch insbesondere bei familiären Tumorsyndromen wie der familiären Adenomatosis coli (FAP) oder dem hereditären Nicht-Polyposis-Kolorektalkarzinom (HNPCC) zeigt sich ein gehäuftes Auftreten von Papillenkarzinomen [4]. Verglichen mit anderen periampullären Karzinomen, insbesondere dem Pankreaskarzinom, ist die Prognose des Papillenkarzinoms nach kurativer Resektion deutlich besser [5, 6, 8]. Dies liegt u. a. an der anatomischen Lage des Papillenkarzinoms: Durch die lagebedingte frühzeitige Obstruktion der Papille mit konsekutiver Cholestase/Ikterus (Erstsymptom bei bis zu 70 % der Patienten) wird die Erkrankung früher diagnostiziert und kann daher häufiger in kurativer Intention operativ behandelt werden [9]. Die Operation der Wahl ist hierbei die partielle Duodenopankreatektomie mit En-bloc-Resektion des Pankreaskopfs, des Duodenums, des Ductus choledochus, der Gallenblase sowie der lokoregionären Lymphknoten. Die Rekonstruktionsverfahren unterscheiden sich allerdings: Gemäß der Literatur am weitesten verbreitet ist die Durchführung einer antekolischen Gastroenterostomie mit Braun-Fußpunktanastomose, Anlage einer terminolateralen biliodigestiven Anastomose und teleskopartiger Einpflanzung des Restpankreas in die Jejunumschlinge. Eine weitere, ebenfalls verbreitete Rekonstruktionsmöglichkeit ist die Einnaht des Pankreas in die Magenhinterwand im Sinne einer Pankreatogastrostomie [10, 11]. Während viele Studien mit Vergleichen beider Operationsverfahren bei Patienten mit Pankreaskopfkarzinomen existieren, gibt es momentan keine Untersuchung bei Patienten mit Papillenkarzinomen, die mittels einer Kausch-Whipple-Operation und modifizierter Rekonstruktion durch Pankreatogastrostomie operiert wurden. Daher untersuchten wir im Rahmen dieser Studie zunächst, ob die Operationsergebnisse nach Rekonstruktion durch Pankreatogastrostomie mit der in der Literatur präferierten Pankreatojejunostomie vergleichbar sind. Ziel war es zudem, verschiedene klinische, histologische und tumorbiologische Faktoren und deren Einfluss auf das kurzfristige (1- und 3-JahresÜberleben [1-JÜR, 3-JÜR]), das mittelfristige (5-Jahres-Überleben [5-JÜR]) sowie das langfristige Überleben (10-Jahres-Überleben [10-JÜR]) bei Patienten mit Papillenkarzinomen zu identifizieren.
Material und Methoden
ektomie mit En-bloc-Resektion des Pankreaskopfs, des Duodenums, des Ductus choledochus, der Gallenblase und der lokoregionären Lymphknoten sowie einer Rekonstruktion mittels Pankreatogastrostomie unterzogen wurden. Obwohl es sich um einen langen Untersuchungszeitraum mit einer langen Nachbeobachtungszeit handelt, gab es keinerlei Variationen in der Operationstechnik, alle Patienten wurden standardisiert operiert. Die Daten wurden aus den Arztbriefen, Aktennotizen, den Operationsberichten und den Anamnesebögen retrospektiv analysiert. Bezüglich klinisch-anamnestischer Parameter wurden Informationen aus den Anamnesebögen, den Verlegungsbriefen, den Arztberichten und den Einweisungsformularen zusammengestellt. Die Nachuntersuchungen fanden zunächst 3 Monate, 6 Monate sowie 12 Monate postoperativ statt, ab dann jährlich. Sofern die Patienten nicht an die hiesige Ambulanz angebunden waren, wurden die Daten anhand eines standardisierten Telefoninterviews mit Patienten und Hausärzten erhoben.
Operative Technik und Daten zur Operation Alle Patienten wurden nach Kausch-Whipple (nicht pyloruserhaltend) operiert. Die Rekonstruktion erfolgte mittels Pankreatogastrostomie. Operationszeiten, Blutverlust und die Anzahl der transfundierten Erythrozytenkonzentrate (EKs) wurden dem Anästhesieprotokoll entnommen.
Komplikationen Die Anzahl und der Schweregrad wurden anhand von Arztbriefen und Aktennotizen erfasst. Es erfolgte eine Unterteilung in postoperative und allgemeine Komplikationen. Zu den postoperativen Komplikationen gehörten 1. Nachblutungen: Hb-Abfall um mehr als 2 Punkte oder Transfusion von EKs (Grad B und C nach Grützmann) [12] 2. Galleleck: 3-fach erhöhter Bilirubinwert im Drainagesekret ab dem 3. postoperativen Tag, verglichen mit dem Serumwert [13] 3. Pankreasfistel: Drainagesekret über 50 ml/24 h und 3-fach erhöhter Amylasewert im Drainagesekret ab dem 3. postoperativen Tag, verglichen mit der Serumamylase [14] 4. Anastomoseninsuffizienz: Nachweis von Dünndarmstuhl in den Drainagen oder im Rahmen einer Revisionsoperation 5. Lymphfistel: 3-fach erhöhter Triglyceridwert im Drainagesekret ab dem 6. postoperativen Tag, verglichen mit dem Serumwert 6. Magenentleerungsstörung: Postoperatives Erbrechen mindestens 3-mal täglich an mehr als 2 Tagen sowie endoskopisch beschriebene funktionelle Magenausgangsstenose. Die Behandlungen der postoperativen Komplikationen wurde in Anlehnung an die Klassifikation nach Dindo, Demartines und Clavien in 5 Therapiestrategien unterteilt [15]: 1. keine Therapie 2. konservative Therapie: EK-Transfusion, parenterale Ernährung, Somatostatingabe, sonstige medikamentöse Therapieansätze (Erythromycingabe etc.) 3. interventionelle Maßnahmen: CT-gesteuerte Dränagen, Endoskopien (Unterspritzen einer Blutung oder Clipping eines Gefäßes) 4. operative Therapie/Revisionseingriff 5. Tod.
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Patientenkollektiv
Statistische Methoden
Es erfolgte eine Analyse der Patienten der Bonner Universitätsklinik, die zwischen 1989 und 2008 aufgrund eines histologisch gesicherten Papillenkarzinoms einer partiellen Duodenopankreat-
Die statistischen Analysen wurden mit SPSS (Version 17) durchgeführt, die Daten sind als Mittelwerte ± Standardabweichung aufgeführt. Die Überlebenskurven wurden nach der Kaplan-Meier-
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Einleitung
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Methode mit dem Log-Rank-Test errechnet. Bezüglich der prognostischen Parameter wurde zunächst eine univariate Analyse anhand des Cox-Regressionsmodells durchgeführt, um signifikante Prognoseparameter zu identifizieren. Im Anschluss erfolgte eine multivariate Analyse, um eine Rangfolge der Prognoseparameter zu bilden und unabhängige Parameter zu bestimmen.
Ergebnisse !
Patientenkollektiv
Gesamtüberleben Von den insgesamt 76 Patienten verstarben bislang 51 der Patienten. Dies entspricht einer 1-JÜR von 86,4 %, einer 3-JÜR von 54,2 %, " Abb. 1 a). einer 5-JÜR von 46,8 % und einer 10-JÜR von 26,3 % (l
Abb. 1 a Kaplan-Meier-Überlebenskurve der Patienten mit Papillenkarzi" Abb. 1 a–c). nom: Gesamtkollektiv (n = 76) (in l
Operation Die mittlere Operationsdauer betrug 388 Minuten. Bei einem durchschnittlichen Blutverlust von 734 ml (min. 100 ml, max. 3000 ml) erhielten die Patienten durchschnittlich 2,1 EKs. Jedoch war bei über 40% der Patienten keine Transfusion nötig, nur ein Viertel der Patienten benötigte intraoperativ mehr als 4 EKs.
Operationsbedingte Komplikationen und deren Therapie Die 30-Tage-Krankenhausletalität im Rahmen der Untersuchung lag bei 0%, die Krankenhausletalität bei 1,3 %. Bei 36 der 76 Patienten (47,4%) traten im postoperativen Verlauf Komplikationen auf, die mit der Operation in Zusammenhang gebracht werden konnten. Kam es im postoperativen Verlauf zu Komplikationen, war nur in den wenigsten Fällen (11,8 %) eine erneute Operation notwendig. Sofern überhaupt eine Behandlung notwendig wurde, erfolgte diese meist konservativ (19,7%) oder interventionell (10,5 %). Die häufigste Komplikation war hierbei die Pankreasfistel (14,8 %; n = 11). In den allermeisten Fällen führte eine konservative Therapie mit Nahrungskarenz und Gabe von Sandostatin (n = 7) oder eine interventionelle Therapie (Dränageneinlage, n = 3) zur Ausheilung. Lediglich in 1 Fall wurde bei zeitgleicher Arrosionsblutung der A. lienalis eine Operation erforderlich. Bei 11,8 % der Patienten (n = 9) war eine postoperative Magenentleerungsstörung zu beobachten. Innerhalb dieses Kollektivs war in 2 Fällen eine Reoperation erforderlich: Dies waren eine Adhäsiolyse mit Bridenlösung und ein Revisionseingriff bei ausgedehntem Bauchdeckeninfekt. Alle anderen Patienten erhielten entweder keine Therapie (n = 3) oder eine konservative Behandlung (n = 4). In 6,6% der Fälle (n = 5) trat eine Nachblutung auf. Zwei Patienten konnten durch die Gabe von 4 EKs und 4 Einheiten Fresh frozen Plasma (FFPs) ohne weitere Maßnahmen stabilisiert werden. Ein weiterer Patient konnte endoskopisch-interventionell bei Blutung aus der Pankreasabsetzungsfläche therapiert werden, 2malig musste nach frustraner endoskopischer Therapie auf ein operatives Vorgehen mit Eröffnung der ventralen Gastrotomie und Spraykoagulation der Pankreasabsetzungsfläche umgestiegen werden.
Weitere häufige Komplikationen waren Anastomoseninsuffizienzen der Gastroenterostomie (n = 3, 2-malig interventionelle Therapie, 1-malig OP), Lymphfisteln (n = 2, keine Therapie und konservative Therapie) sowie „sonstige Komplikationen“. Hierunter fielen je 1 Patient mit einem ausgeprägten postoperativen Ileus (konservativ), 1 Patient mit einer passageren Dialysepflicht bei Niereninsuffizienz (interventionell), 1 Patient mit einem Anastomosenulkus (interventionell), 1 Patient mit einem Platzbauch (OP), 1 Patient mit Unterbauchabszess und enterokutaner Fistel (OP) sowie 1 Patient mit massiver Blutung im Bereich der RouxY-Anastomosen (OP) auf.
Auswirkungen der Komplikationen auf das Gesamtüberleben Bezogen auf die Überlebenszeit der Patienten mit und ohne Komplikationen, zeigt sich ein signifikanter Unterschied: Die Patienten mit einem komplikationsträchtigen postoperativen Verlauf haben in unserer Kohorte interessanterweise ein besseres Langzeitüberleben (10-JÜR ohne Komplikationen: 12,5 % vs. mit Komplikationen: 47,5 %; p = 0,009) als die Patienten nach komplikationslosem Verlauf. Jedoch musste keiner der Patienten mit einem Langzeitüberleben im Rahmen des Komplikationsmanagements erneut operiert werden, eine konservative Behandlung war stets ausreichend (Grade I und II nach Dindo/Clavien). Bezüglich des kurz- und mittelfristigen Überlebens ergaben sich keine Unterschiede in den beiden Gruppen.
Pathologie Tumorstadien des Papillenkarzinoms und dessen Einfluss auf das Überleben Bei 4% der Patienten (n = 3) konnte noch kein invasives Wachstum nachgewiesen werden (pTis), weitere 14 % (n = 11) wurden im pT1-Stadium operiert. Bei nahezu der Hälfte der Patienten (45%, n = 34) erfolgte Diagnose und Therapie im Stadium pT2. Etwa ein Drittel der Patienten (32 %, n = 24) befand sich im Stadium pT3, lediglich 5 % (n = 4) im Stadium pT4. Bezüglich der 1‑Jahres-Überlebensrate (1-JÜR) ergibt sich folgende Verteilung " Abb. 1 b): pTis und pT1 100% 1-JÜR, pT2 88 % 1-JÜR, pT3 73,4 % (l
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Von 1989 bis 2008 wurden an der Bonner Universitätsklinik 76 Patienten aufgrund eines Papillenkarzinoms in kurativer Intention operiert. Hiervon waren 33 (43,4 %) weiblichen Geschlechts und 43 (56,6 %) männlichen Geschlechts. Der älteste Patient war 83 Jahre, der jüngste 39 Jahre. Das Durchschnittsalter lag bei 63,6 ± 10,5 Jahren (Männer) bzw. 68,9 ± 9,6 Jahren (Frauen).
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In Abhängigkeit vom lokalen Tumorsta-
1-JÜR und pT4 100% 1-JÜR. Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) betrug bei Patienten im pTis-Stadium ebenfalls 100 %. Die weiteren 5-JÜR betrugen im Stadium pT1 79 %, im pT2 51 % und im pT3-Stadium 22 %. Handelte es sich um ein pT4-Papillenkarzinom, betrug die längste Überlebenszeit 4 Jahre und 4 Monate (5-JÜR 0 %). Die 10-Jahres-Überlebensrate (10-JÜR) lag bei den pT1-Karzinomen bei 66 %, bei den pT2-Karzinomen bei 26 %. Der Test auf Gleichheit der Überlebensverteilung für die verschiedenen T-Stadien war signifikant (p = 0,003).
Lymphknotenstatus, Lymphknotenquotient und dessen Einfluss auf das Überleben Bei den 76 operierten Patienten mit einem Papillenkarzinom wurden zwischen 0 und 32 Lymphknoten (LKs) pro Patient entfernt, insgesamt handelte es sich um 1108 LKs, im Mittel 15 (± 6) LKs pro Patient. Hierbei waren insgesamt 143 LKs positiv (Range: 0–12), im Mittel 1,8 (± 2,6). Von den 76 operierten Patienten konnte bei 54 % ein N1-Stadium festgestellt werden. Dies hatte einen direkten Einfluss auf das " Abb. 1 c): Die nodal negativen PatienÜberleben der Patienten (l ten hatten eine 1-JÜR von 94 %, eine 3-JÜR von 77% und eine 5-JÜR von 73 %. Konnte in der Aufarbeitung des histologischen Präparats jedoch eine lymphogene Metastasierung nachgewiesen werden, erniedrigte sich die 1-JÜR auf 79 %, die 3-JÜR auf 33 % und die 5JÜR auf 23 %. Nach 10 Jahren beträgt die Überlebensrate in der nodal negativen Gruppe 42 %, in der nodal positiven Gruppe nur noch 13 %. Auch hier zeigt sich ein signifikanter Unterschied (p < 0,001). In einer weiteren Untersuchung wurde die Anzahl der entfernten Lymphknoten (≥ 10 LKs sowie ≥ 12 LKs) mit den verschiedenen Überlebensraten korreliert. Ein Zusammenhang zwischen der Mindestmenge an entfernten LKs und einem verbesserten Überleben war im Gesamtkollektiv jedoch nicht nachweisbar. Um einen eventuellen Einfluss befallener LKs im Verhältnis zur Gesamtzahl entfernter LKs zu untersuchen, wurde der Lymphknotenquotient (LNR) pro Patient bestimmt und mit dem Überleben korreliert. Interessanterweise konnte bei einem LNR von ≤ 0,2 kein signifikanter Einfluss auf das kurzfristige (1- bis 3-JÜR), das mittelfristige (5-JÜR) oder das Langzeitüberleben (10-JÜR) nachgewiesen werden.
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Abb. 1 c In Abhängigkeit vom Nodalstatus.
Häufigkeit der R0/R1-Resektion Letztlich wurde im gesamten Kollektiv nur 1 Patient (1,3%) einer R1-Resektion unterzogen. Der Patient verstarb 16 Monate nach der Operation aufgrund eines Lokalrezidivs und Tumorprogresses.
Differenzierungsgrade des Papillenkarzinoms und dessen Einfluss auf das Überleben Bei der Analyse des Differenzierungsgrads der Papillenkarzinome zeigten 37 der 76 Tumoren (49 %) eine mäßige Differenzierung (G2), weitere 43 % (n = 33) hatten einen gering differenzierten Tumor (G3/G4). Nur 8 % (n = 6) der Patienten hatten einen gut differenzierten Tumor (G1). Die Patienten mit einem G1-Karzinom zeigten allerdings eine 1-JÜR, 3-JÜR und 5-JÜR von 100%. Die 10-JÜR war aufgrund der Zeitspanne nicht ermittelbar. Bei Patienten mit mäßig differenzierten Tumoren (G2) war bereits eine
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Abb. 1 b dium.
Erniedrigung der Überlebensrate nachweisbar: Während die 1JÜR noch bei 86 % lag, fielen die 3-JÜR (55 %) und die 5-JÜR (52%) weiter ab. Die 10-JÜR betrug schließlich noch 38%. Ein ähnliches Ergebnis zeigt sich bei den gering differenzierten Papillenkarzinomen: Die 1-JÜR lag noch bei 84 %, um dann auf 56% (3-JÜR) und 33% (5-JÜR) weiter abzufallen. Die 10-JÜR lag bei 0 %. Das Ergebnis war ebenfalls signifikant (p = 0,033).
Vergleich der prognostischen Einzelfaktoren Im Rahmen einer univariaten Cox-Regressionsanalyse wurde der jeweilige prognostische Wert für die Einzelparameter Alter, Geschlecht, Auftreten postoperativer Komplikationen, Tumorgröße, T-Stadium, N-Stadium, LNR und Grading errechnet. Der einzig signifikante Wert war hierbei das N-Stadium (p = 0,009). In einem nächsten Schritt wurde eine multivariate Cox-Regressionsanalyse mit den genannten Parametern durchgeführt. In der untersuchten Kohorte waren die Parameter „Geschlecht“ (p = 0,05), „Alter“ (p = 0,038) und „Grading“ (p = 0,022) signifikant, das N-Stadium hoch signifikant (p < 0,001). T-Stadium, Tumorgröße, Auftreten postoperativer Komplikationen und LNR zeigten keinen Einfluss auf das Überleben.
Diskussion !
Beim Papillenkarzinom handelt es sich um einen seltenen Tumor des Gastrointestinaltrakts, aufgrund der geringen Inzidenz sind die Fallzahlen in den meisten Studien eher klein. Daraus resultierend, unterscheiden sich prognostische Faktoren und die jeweils angegebene 5-JÜR enorm und liegen in der Literatur zwischen 36,8 % und 75,2 % [16, 17]. Die Therapie der Wahl des Papillenkarzinoms ist die Pankreatoduodenektomie. Während es viele, auch prospektiv randomisierte Studien bez. der Rekonstruktion (Pankreatogastrostomie vs. Pankreatojejunostomie) beim Pankreaskarzinom gibt, existieren für das Papillenkarzinom keine vergleichbaren Daten. Wir untersuchten daher zunächst, ob die Operationsergebnisse nach Rekonstruktion durch Pankreatogastrostomie mit der in der Literatur präferierten Pankreatojejunostomie vergleichbar sind. Weiterhin wurden verschiedene klinische, demografische und histologische Faktoren und ihr Einfluss auf das Kurz-, Mittel- und Langzeitüberleben sowie ihre Wertigkeit als Prognoseparameter bei Patienten mit Papillenkarzinomen untersucht. Verglichen mit der Literatur, wird mit 76 Patienten ein eher großes Kollektiv im Rahmen der retrospektiven Analyse untersucht. Bezüglich der Geschlechterverteilung zeigt sich kein Unterschied zu den vorangegangenen Studien [1, 18, 19]. Interessanterweise ist das mittlere Alter der Patienten in der Bonn-Kohorte durchschnittlich 4 Jahre älter als das anderer Studien [1, 9, 18, 20], verglichen mit älteren Analysen [21] sogar 13 Jahre älter. Dies liegt neben dem demografischen Wandel sicherlich auch an einer sinkenden Mortalität nach Pankreaskopfresektionen, wodurch die Indikation zur Resektion auch in höherem Alter gestellt wird und auch komplikationsarm durchgeführt werden kann [22]. Da es bezüglich der Rekonstruktion (Pankreatojejunostomie vs. Pankreatogastrostomie) nach Pankreatoduodenektomie beim Papillenkarzinom aktuell keine eindeutigen Empfehlungen gibt, untersuchten wir zunächst den intraoperativen Blutverlust und die postoperativen Komplikationen, um sie mit den Literaturangaben zur Pankreatojejunostomie bei Papillenkarzinomen zu vergleichen. Der durchschnittliche Blutverlust betrug 734 ml (± 493 ml), in knapp der Hälfte der Fälle war keine EK-Gabe nötig.
Dies entspricht in etwa den Angaben zur Pankratojejunostomie anderer Studien zur Operation des Papillenkarzinoms [9, 23]. Ähnlich verhält es sich mit der Rate an postoperativen Komplikationen: Während die Gesamtmorbidität nach Pankreatogastrostomie in der Bonn-Kohorte bei 47,4 % lag, erreichten andere retrospektive Analysen nach Resektion eines Papillenkarzinoms und Pankreatojejunostomie Komplikationsraten zwischen 35,5 % [21] und 47% [24]. Die häufigste postoperative Komplikation im untersuchten Kollektiv war die Pankreasfistel (14,4 %). Allerdings trat sie, verglichen mit anderen Studien zur operativen Therapie des Papillenkarzinoms und Rekonstruktion mittels Pankreatojejunostomie, seltener auf (14,4 vs. 24,1 % [9, 21]). Diese Beobachtung lässt sich auch in den meisten anderen Studien zur Rekonstruktion nach Pankreatoduodenektomie und gemischten Kollektiven (Pankreaskarzinom, benigne Erkrankungen des Pankreas, Papillenkarzinomen) nachvollziehen [10, 25, 26]. Dies liegt vermutlich an der fehlenden Exposition der Pankreasanastomose mit den aktiven Formen der sezernierten proteolytischen Enzyme [11]. Weitere häufige Komplikationen waren die Magenentleerungsstörungen (11,8 %) und Nachblutungen (6,6 %). Bezüglich der Studien zum Papillenkarzinom und Rekonstruktion mittels Pankreatojejunostomie ließ sich jedoch kein Unterschied beobachten (Magenentleerungsstörung 14,5 % [9], Nachblutung 5,6 % [9], 6,5% [21]). Somit erscheint nach Daten dieser retrospektiven Analyse die Rekonstruktion mittels Pankreatogastrostomie nach Pankreatoduodenektomie bei Papillenkarzinomen als die sichere und empfehlenswerte Variante. Limitierend ist hier jedoch die retrospektive Analyse der Daten. Analysiert man den Einfluss der postoperativen Komplikationsrate auf das Langzeitüberleben, zeigt sich unerwarteterweise eine verbesserte 10-JÜR nach komplikativem postoperativen Verlauf (47,5 vs. 12,5 %), 1-JÜR, 3-JÜR und 5-JÜR waren interessanterweise ohne signifikanten Unterschied. Dies entspricht nicht den bisherigen Publikationen mit ähnlicher Fragestellung. Hier wird immer ein schlechteres Überleben nach Pankreatoduodenektomie und postoperativen Komplikationen beobachtet [19, 27]. Jedoch handelte es sich beim untersuchten Patientengut nicht um Papillenkarzinome, sondern um Duodenalkarzinome und periampulläre Tumoren. Eine naheliegende Erklärung für diese interessante Beobachtung könnte die Radikalität der Lymphadendektomie und die damit erhöhte Morbidität sein: So zeigte sich in der Gruppe der Patienten mit Komplikationen eine höhere Anzahl resezierter Lymphknoten (17 ± 6 vs. 12 ± 5 LKs). Eine Beobachtung, die diese These untermauern könnte, wurde 2013 von Partelli et al. beschrieben [24]: In einer multivariaten Analyse konnte gezeigt werden, dass eine Lymphadenektomie mit mehr als 12 entfernten Lymphknoten bei Patienten mit einem Papillenkarzinom mit einem verbesserten Überleben assoziiert ist und als unabhängiger Prognoseparameter bezeichnet werden kann. Über die Komplikationsrate in den einzelnen Gruppen wird allerdings keine Aussage getroffen. Wir untersuchten daher die Patienten mit einem komplikationslosen postoperativen Verlauf bez. der Anzahl der entfernten Lymphknoten. Hier war überraschenderweise nachweisbar, dass bei insgesamt 16 der 40 Patienten mit regelhaftem postoperativem Verlauf weniger als 12 Lymphknoten entfernt wurden. Nahezu alle diese Operationen wurden vor dem Jahr 2000 durchgeführt. In der Gruppe, die postoperativ Komplikationen entwickelte und eine bessere 10-JÜR zeigte, waren nur 4 Patienten mit weniger als 12 resezierten Lymphknoten. Jedoch zeigte sich, dass es bez. der durchschnittlich entfernten Lymphknoten in den vor dem Jahr 2000 operierten Patienten (13 ± 5 LKs) und den nach dem Jahr 2000 operierten Patienten
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Schlussfolgerung !
Verglichen mit anderen Studien bezüglich der prognostischen Faktoren des Papillenkarzinoms, spielen in unserer Untersuchung Tumorgröße, T-Stadium und LNR keine Rolle. Während Alter, Geschlecht und Grading einen Einfluss auf die Prognose zu haben scheinen, ist der Lymphknotenbefall der wichtigste unabhängige Parameter und besitzt die größte prognostische Bedeutung.
Interessenkonflikt: Nein Literatur 1 Beger HG, Treitschke F, Gansauge F et al. Tumor of the ampulla of Vater: experience with local or radical resection in 171 consecutively treated patients. Arch Surg 1999; 134: 526–532 2 Howe JR, Klimstra DS, Moccia RD et al. Factors predictive of survival in ampullary carcinoma. Ann Surg 1998; 228: 87–94 3 Albores-Saavedra J, Schwartz AM, Batich K et al. Cancers of the ampulla of vater: demographics, morphology, and survival based on 5,625 cases from the SEER program. J Surg Oncol 2009; 100: 598–605 4 Fischer HP, Zhou H. Pathogenesis of carcinoma of the papilla of Vater. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2004; 11: 301–309 5 Fischer HP, Zhou H. [Pathogenesis and histomorphology of ampullary carcinomas and their precursor lesions. Review and individual findings]. Pathologe 2003; 24: 196–203 6 Zhou H, Schaefer N, Wolff M et al. Carcinoma of the ampulla of Vater: comparative histologic/immunohistochemical classification and follow-up. Am J Surg Pathol 2004; 28: 875–882 7 Wittekind C, Tannapfel A. Adenoma of the papilla and ampulla–premalignant lesions? Langenbecks Arch Surg 2001; 386: 172–175 8 Sommerville CA, Limongelli P, Pai M et al. Survival analysis after pancreatic resection for ampullary and pancreatic head carcinoma: an analysis of clinicopathological factors. J Surg Oncol 2009; 100: 651–656 9 Qiao QL, Zhao YG, Ye ML et al. Carcinoma of the ampulla of Vater: factors influencing long-term survival of 127 patients with resection. World J Surg 2007; 31: 137–143 10 McKay A, Mackenzie S, Sutherland FR et al. Meta-analysis of pancreaticojejunostomy versus pancreaticogastrostomy reconstruction after pancreaticoduodenectomy. Br J Surg 2006; 93: 929–936 11 Standop J, Overhaus M, Schaefer N et al. Pancreatogastrostomy after pancreatoduodenectomy: a safe, feasible reconstruction method? World J Surg 2005; 29: 505–512 12 Grutzmann R, Ruckert F, Hippe-Davies N et al. Evaluation of the International Study Group of Pancreatic Surgery definition of post-pancreatectomy hemorrhage in a high-volume center. Surgery 2012; 151: 612–620 13 Koch M, Garden OJ, Padbury R et al. Bile leakage after hepatobiliary and pancreatic surgery: a definition and grading of severity by the International Study Group of Liver Surgery. Surgery 2011; 149: 680–688 14 Bassi C, Dervenis C, Butturini G et al. Postoperative pancreatic fistula: an international study group (ISGPF) definition. Surgery 2005; 138: 8–13 15 Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004; 240: 205–213 16 Barauskas G, Gulbinas A, Pranys D et al. Tumor-related factors and patientʼs age influence survival after resection for ampullary adenocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2008; 15: 423–428 17 Di GA, Alfieri S, Rotondi F et al. Pancreatoduodenectomy for tumors of Vaterʼs ampulla: report on 94 consecutive patients. World J Surg 2005; 29: 513–518 18 Kim RD, Kundhal PS, McGilvray ID et al. Predictors of failure after pancreaticoduodenectomy for ampullary carcinoma. J Am Coll Surg 2006; 202: 112–119 19 Cho JY, Han HS, Yoon YS et al. Postoperative complications influence prognosis and recurrence patterns in periampullary cancer. World J Surg 2013; 37: 2234–2241 20 Mizuno T, Ishizaki Y, Ogura K et al. Clinical significance of immunohistochemically detectable lymph node metastasis in adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Br J Surg 2006; 93: 221–225
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(16 ± 5 LKs) zwar eine Tendenz, jedoch keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Anzahl gab. Die LNR war in den beiden Gruppen ebenfalls ohne signifikanten Unterschied. Im Unterschied zu Partelli et al. konnten wir in unserer Kohorte auch keinen Zusammenhang zwischen einer besseren Überlebensrate und einer Lymphadenektomie mit mehr als 12 entfernten Lymphknoten nachweisen. Somit verbleibt es fraglich, ob ein Zusammenhang zwischen einer erhöhten Anzahl an entfernten Lymphknoten, einer höheren Komplikationsrate und einem verbesserten Überleben besteht. Aufgrund der kleinen Fallzahl von Patienten mit einem Langzeitüberleben wird dies nicht abschließend bewertet werden können. In einem nächsten Schritt analysierten wir den Einfluss verschiedener histopathologischer Befunde auf das Überleben. Wie bereits in anderen Studien gezeigt werden konnte, wird das Papillenkarzinom aufgrund der frühzeitigen Symptome durch Obstruktion der Papille häufig in einem frühen Stadium entdeckt (Bonn-Kohorte: 63 % pTis-pT2, Quiao et al.: 72 % [9]). Dies ist für das Gesamtüberleben von essenzieller Bedeutung, wie bereits verschiedene Untersuchungen zeigen konnten [18, 28, 29]: Während im pTis-Stadium die 5-JÜR noch bei 100% lag, kommt es mit Zunahme des T-Stadiums zu einem Abfall des Gesamtüberlebens (pT1: 79 %, pT2: 51%, pT3: 22 %, pT4: 0 %). Durchschnittlich wurden in der Bonn-Kohorte 14,6 LKs reseziert, dies entspricht dem Mittelwert der meisten vorangegangenen Studien [1, 20, 21]. Insgesamt waren bei 54 % der Patienten (n = 41) ein N1-Stadium nachweisbar. Dieser Wert liegt, verglichen mit dem Durchschnittswert vorangegangener Studien (45,5 %, [1, 9, 18, 20, 21]), deutlich höher. Dies könnte durch die fast doppelt so hohe Rate an undifferenzierten Karzinomen (43 vs. 23,3 % [1, 9, 18, 21] begründet sein, die bekanntlich zu einer raschen lymphogenen und hämatogenen Metastasierung neigen und somit zu einem schlechteren Überleben führen. Dies und die hohe Rate an nodal positiven Präparaten könnte auch das tendenziell schlechtere 5-JÜR unseres Kollektivs, verglichen mit den aus der Literatur bekannten Daten, erklären (47 vs. 57% [28, 29]. Zusätzlich könnte hier noch das tendenziell um 4 Jahre höhere Alter unserer Kohorte eine Rolle spielen. Durch eine univariate Cox-Regressionsanalyse wurde im Anschluss der prognostische Wert für die jeweiligen Einzelparameter (Alter, Geschlecht, Komplikationen, Tumorgröße, T-Stadium, N-Stadium und LK-Quotient) berechnet. Der einzig signifikante Wert war das N-Stadium. Diese Beobachtung unterscheidet sich interessanterweise von den Angaben der Literatur. Hier konnten in der univariaten Analyse zusätzlich Tumorgröße, T-Stadium sowie geringerer Differenzierungsgrad als prognostisch relevant herausgearbeitet werden [28, 29]. In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse zeigten sich Alter, Grading, Geschlecht und insbesondere der Nodalstatus als signifikant. Somit hat das N-Stadium die größte prognostische Bedeutung und kann als unabhängiger Vorhersageparameter angesehen werden. Dies entspricht der gängigen Meinung [28, 30, 31]. Interessanterweise scheinen gemäß unserer Analyse weder das T-Stadium noch die Tumorgröße oder der LK-Quotient einen Einfluss auf die Prognose des Papillenkarzinoms zu haben. Während es bezüglich des LK-Quotienten divergente Meinungen in der Literatur gibt [32, 33], sehen andere Autoren in der multivariaten Analyse ebenfalls keine prognostische Vorhersagekraft bezüglich des T-Stadiums oder der Tumorgröße [29].
Originalarbeit
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Vilz TO et al. Chirurgische Therapie und …
Zentralbl Chir
Chirurgische Therapie und prognostische Faktoren des Papillenkarzinoms Surgical Therapy and Prognostic Factors for Carcinoma of Vaterʼs Papilla
Autoren
T. O. Vilz 1, J. Funke 1, D. Pantelis 1, P. Lingohr 1, M. Wolff 2, J. C. Kalff 1, N. Schäfer 1
Institute
1
Schlüsselwörter " Papillenkarzinom l " Langzeitüberleben l " Prognosefaktoren l " Duodenopankreatektomie l " Pankreatogastrostomie l Key words " carcinoma of Vaterʼs papilla l " long‑term survival l " prognostic factors l " duodenopancreatectomy l " pancreatogastrostomy l
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1383412 Online-publiziert Zentralbl Chir © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044‑409X Korrespondenzadresse Prof. Dr. Nico Schäfer Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thoraxund Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Bonn Sigmund Freud Straße 25 53127 Bonn Deutschland Tel.: 02 28/28 71 51 09 Fax: 02 28/27 81 95 85 [email protected]
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Bonn, Deutschland Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, St. Elisabeth-Krankenhaus Mayen, Deutschland
Zusammenfassung
Abstract
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Hintergrund: Das Papillenkarzinom ist ein seltener Tumor des Gastrointestinaltrakts und unterscheidet sich bezüglich der Prognose von anderen periampullären Tumoren. Die Analyse des Überlebens sowie möglicher Prognosefaktoren ist aufgrund der geringen Inzidenz des Karzinoms schwierig. Ziel dieser Studie war die Analyse des Kurz- und Langzeitüberlebens sowie die Identifikation prognostischer Faktoren bei Patienten mit Papillenkarzinom und Duodenopankreatektomie und Rekonstruktion mittels Pankreatogastrostomie. Patienten und Methoden: Zwischen 1989 und 2008 wurden 76 Patienten mit einem Papillenkarzinom duodenopankreatektomiert, die Rekonstruktion erfolgte mittels Pankreatogastrostomie. Im Rahmen einer retrospektiven Analyse wurden verschiedene Faktoren (Demografie, perioperative Faktoren, Histopathologie) und ihr Einfluss auf das Kurz- und Langzeitüberleben untersucht. Die statistische Analyse erfolgte mittels KaplanMeier-Kurven, mögliche prognostische Parameter wurden einer uni- und multivariaten Analyse mit Cox-Regression unterzogen. Ergebnisse: Die 5-Jahres-Überlebensrate (JÜR) betrug 46%, die 10-JÜR 26 %. In der univariaten Analyse war der einzig relevante Parameter bezüglich des Überlebens der Lymphknotenstatus (LK-Status). In der multivariaten Analyse konnten Geschlecht, Alter, Grading sowie insbesondere der N-Status als signifikante Parameter identifiziert werden. Schlussfolgerung: In dem aktuell untersuchten Patientenkollektiv hat der Lymphknotenstatus die höchste prognostische Vorhersagekraft bezüglich des Langzeitüberlebens bei Patienten mit Papillenkarzinomen.
Background: Carcinoma of ampulla of Vater are rare tumours of the GI-tract with an improved prognosis compared to other periampullary tumours. Analysis of survival and prognostic factors are limited due to the low incidence of the carcinoma. The intention of this study in patients with papillary carcinoma was to evaluate short- and long-term survival and to identify prognostic factors for pancreatectomy and reconstruction using pancreatogastrostomy as treatment of carcinoma of Vaterʼs ampulla. Patients and Methods: Between 1989 and 2008 76 patients with a carcinoma of the ampulla of Vater were treated by oncological resection followed by pancreatogastrostomy. Various factors such as demographics, perioperative factors, histopathological findings as well as short- and long-term survival were evaluated retrospectively. Data were analysed statistically using Kaplan-Meier estimates of survival with log-rank test and uni- and multivariate analysis with Cox regression. Results: The overall 5-year survival was 46 %, the 10-year survival 26 % for resected patients. By univariate analysis we could demonstrate that lymph node metastasis is the only predictor for outcome. In the multivariate analysis, age, sex, grading and especially lymph node status were a significant predictor for the survival of patients. Conclusion: In the current patient cohort lymph node status was the most important independent predictor of outcome after resection of carcinoma of Vaterʼs papilla.
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Originalarbeit
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Die Papilla Vateri entspricht anatomisch einer Erhebung der medialen Duodenalwand. Sie entsteht durch Glattmuskelfasern des M. sphincter Oddi und stellt die Einmündung des Ductus pancreaticus und des Ductus choledochus in das Duodenum dar. Etwa 5% aller gastrointestinalen Tumoren liegen in der Nähe der Papilla Vateri [1]. Diese können unterteilt werden in Karzinome des Pankreas, des distalen Gallengangs, duodenale Neoplasien oder Papillenkarzinome. Unter allen periampullären Tumoren ist das Papillenkarzinom mit 6% relativ selten [2]. Epidemiologisch manifestiert sich diese Tumorentität am häufigsten zwischen dem 6. und 7. Lebensjahrzehnt, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 62 Jahren. Analysiert man das Geschlechterverhältnis, fällt ein bevorzugtes Auftreten beim männlichen Geschlecht auf (Verhältnis Männer : Frauen 1,5 : 1) [3]. Die genaue Ätiologie des Papillenkarzinoms ist weiterhin unbekannt. Jedoch insbesondere bei familiären Tumorsyndromen wie der familiären Adenomatosis coli (FAP) oder dem hereditären Nicht-Polyposis-Kolorektalkarzinom (HNPCC) zeigt sich ein gehäuftes Auftreten von Papillenkarzinomen [4]. Verglichen mit anderen periampullären Karzinomen, insbesondere dem Pankreaskarzinom, ist die Prognose des Papillenkarzinoms nach kurativer Resektion deutlich besser [5, 6, 8]. Dies liegt u. a. an der anatomischen Lage des Papillenkarzinoms: Durch die lagebedingte frühzeitige Obstruktion der Papille mit konsekutiver Cholestase/Ikterus (Erstsymptom bei bis zu 70 % der Patienten) wird die Erkrankung früher diagnostiziert und kann daher häufiger in kurativer Intention operativ behandelt werden [9]. Die Operation der Wahl ist hierbei die partielle Duodenopankreatektomie mit En-bloc-Resektion des Pankreaskopfs, des Duodenums, des Ductus choledochus, der Gallenblase sowie der lokoregionären Lymphknoten. Die Rekonstruktionsverfahren unterscheiden sich allerdings: Gemäß der Literatur am weitesten verbreitet ist die Durchführung einer antekolischen Gastroenterostomie mit Braun-Fußpunktanastomose, Anlage einer terminolateralen biliodigestiven Anastomose und teleskopartiger Einpflanzung des Restpankreas in die Jejunumschlinge. Eine weitere, ebenfalls verbreitete Rekonstruktionsmöglichkeit ist die Einnaht des Pankreas in die Magenhinterwand im Sinne einer Pankreatogastrostomie [10, 11]. Während viele Studien mit Vergleichen beider Operationsverfahren bei Patienten mit Pankreaskopfkarzinomen existieren, gibt es momentan keine Untersuchung bei Patienten mit Papillenkarzinomen, die mittels einer Kausch-Whipple-Operation und modifizierter Rekonstruktion durch Pankreatogastrostomie operiert wurden. Daher untersuchten wir im Rahmen dieser Studie zunächst, ob die Operationsergebnisse nach Rekonstruktion durch Pankreatogastrostomie mit der in der Literatur präferierten Pankreatojejunostomie vergleichbar sind. Ziel war es zudem, verschiedene klinische, histologische und tumorbiologische Faktoren und deren Einfluss auf das kurzfristige (1- und 3-JahresÜberleben [1-JÜR, 3-JÜR]), das mittelfristige (5-Jahres-Überleben [5-JÜR]) sowie das langfristige Überleben (10-Jahres-Überleben [10-JÜR]) bei Patienten mit Papillenkarzinomen zu identifizieren.
Material und Methoden
ektomie mit En-bloc-Resektion des Pankreaskopfs, des Duodenums, des Ductus choledochus, der Gallenblase und der lokoregionären Lymphknoten sowie einer Rekonstruktion mittels Pankreatogastrostomie unterzogen wurden. Obwohl es sich um einen langen Untersuchungszeitraum mit einer langen Nachbeobachtungszeit handelt, gab es keinerlei Variationen in der Operationstechnik, alle Patienten wurden standardisiert operiert. Die Daten wurden aus den Arztbriefen, Aktennotizen, den Operationsberichten und den Anamnesebögen retrospektiv analysiert. Bezüglich klinisch-anamnestischer Parameter wurden Informationen aus den Anamnesebögen, den Verlegungsbriefen, den Arztberichten und den Einweisungsformularen zusammengestellt. Die Nachuntersuchungen fanden zunächst 3 Monate, 6 Monate sowie 12 Monate postoperativ statt, ab dann jährlich. Sofern die Patienten nicht an die hiesige Ambulanz angebunden waren, wurden die Daten anhand eines standardisierten Telefoninterviews mit Patienten und Hausärzten erhoben.
Operative Technik und Daten zur Operation Alle Patienten wurden nach Kausch-Whipple (nicht pyloruserhaltend) operiert. Die Rekonstruktion erfolgte mittels Pankreatogastrostomie. Operationszeiten, Blutverlust und die Anzahl der transfundierten Erythrozytenkonzentrate (EKs) wurden dem Anästhesieprotokoll entnommen.
Komplikationen Die Anzahl und der Schweregrad wurden anhand von Arztbriefen und Aktennotizen erfasst. Es erfolgte eine Unterteilung in postoperative und allgemeine Komplikationen. Zu den postoperativen Komplikationen gehörten 1. Nachblutungen: Hb-Abfall um mehr als 2 Punkte oder Transfusion von EKs (Grad B und C nach Grützmann) [12] 2. Galleleck: 3-fach erhöhter Bilirubinwert im Drainagesekret ab dem 3. postoperativen Tag, verglichen mit dem Serumwert [13] 3. Pankreasfistel: Drainagesekret über 50 ml/24 h und 3-fach erhöhter Amylasewert im Drainagesekret ab dem 3. postoperativen Tag, verglichen mit der Serumamylase [14] 4. Anastomoseninsuffizienz: Nachweis von Dünndarmstuhl in den Drainagen oder im Rahmen einer Revisionsoperation 5. Lymphfistel: 3-fach erhöhter Triglyceridwert im Drainagesekret ab dem 6. postoperativen Tag, verglichen mit dem Serumwert 6. Magenentleerungsstörung: Postoperatives Erbrechen mindestens 3-mal täglich an mehr als 2 Tagen sowie endoskopisch beschriebene funktionelle Magenausgangsstenose. Die Behandlungen der postoperativen Komplikationen wurde in Anlehnung an die Klassifikation nach Dindo, Demartines und Clavien in 5 Therapiestrategien unterteilt [15]: 1. keine Therapie 2. konservative Therapie: EK-Transfusion, parenterale Ernährung, Somatostatingabe, sonstige medikamentöse Therapieansätze (Erythromycingabe etc.) 3. interventionelle Maßnahmen: CT-gesteuerte Dränagen, Endoskopien (Unterspritzen einer Blutung oder Clipping eines Gefäßes) 4. operative Therapie/Revisionseingriff 5. Tod.
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Patientenkollektiv
Statistische Methoden
Es erfolgte eine Analyse der Patienten der Bonner Universitätsklinik, die zwischen 1989 und 2008 aufgrund eines histologisch gesicherten Papillenkarzinoms einer partiellen Duodenopankreat-
Die statistischen Analysen wurden mit SPSS (Version 17) durchgeführt, die Daten sind als Mittelwerte ± Standardabweichung aufgeführt. Die Überlebenskurven wurden nach der Kaplan-Meier-
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Einleitung
Originalarbeit
Methode mit dem Log-Rank-Test errechnet. Bezüglich der prognostischen Parameter wurde zunächst eine univariate Analyse anhand des Cox-Regressionsmodells durchgeführt, um signifikante Prognoseparameter zu identifizieren. Im Anschluss erfolgte eine multivariate Analyse, um eine Rangfolge der Prognoseparameter zu bilden und unabhängige Parameter zu bestimmen.
Ergebnisse !
Patientenkollektiv
Gesamtüberleben Von den insgesamt 76 Patienten verstarben bislang 51 der Patienten. Dies entspricht einer 1-JÜR von 86,4 %, einer 3-JÜR von 54,2 %, " Abb. 1 a). einer 5-JÜR von 46,8 % und einer 10-JÜR von 26,3 % (l
Abb. 1 a Kaplan-Meier-Überlebenskurve der Patienten mit Papillenkarzi" Abb. 1 a–c). nom: Gesamtkollektiv (n = 76) (in l
Operation Die mittlere Operationsdauer betrug 388 Minuten. Bei einem durchschnittlichen Blutverlust von 734 ml (min. 100 ml, max. 3000 ml) erhielten die Patienten durchschnittlich 2,1 EKs. Jedoch war bei über 40% der Patienten keine Transfusion nötig, nur ein Viertel der Patienten benötigte intraoperativ mehr als 4 EKs.
Operationsbedingte Komplikationen und deren Therapie Die 30-Tage-Krankenhausletalität im Rahmen der Untersuchung lag bei 0%, die Krankenhausletalität bei 1,3 %. Bei 36 der 76 Patienten (47,4%) traten im postoperativen Verlauf Komplikationen auf, die mit der Operation in Zusammenhang gebracht werden konnten. Kam es im postoperativen Verlauf zu Komplikationen, war nur in den wenigsten Fällen (11,8 %) eine erneute Operation notwendig. Sofern überhaupt eine Behandlung notwendig wurde, erfolgte diese meist konservativ (19,7%) oder interventionell (10,5 %). Die häufigste Komplikation war hierbei die Pankreasfistel (14,8 %; n = 11). In den allermeisten Fällen führte eine konservative Therapie mit Nahrungskarenz und Gabe von Sandostatin (n = 7) oder eine interventionelle Therapie (Dränageneinlage, n = 3) zur Ausheilung. Lediglich in 1 Fall wurde bei zeitgleicher Arrosionsblutung der A. lienalis eine Operation erforderlich. Bei 11,8 % der Patienten (n = 9) war eine postoperative Magenentleerungsstörung zu beobachten. Innerhalb dieses Kollektivs war in 2 Fällen eine Reoperation erforderlich: Dies waren eine Adhäsiolyse mit Bridenlösung und ein Revisionseingriff bei ausgedehntem Bauchdeckeninfekt. Alle anderen Patienten erhielten entweder keine Therapie (n = 3) oder eine konservative Behandlung (n = 4). In 6,6% der Fälle (n = 5) trat eine Nachblutung auf. Zwei Patienten konnten durch die Gabe von 4 EKs und 4 Einheiten Fresh frozen Plasma (FFPs) ohne weitere Maßnahmen stabilisiert werden. Ein weiterer Patient konnte endoskopisch-interventionell bei Blutung aus der Pankreasabsetzungsfläche therapiert werden, 2malig musste nach frustraner endoskopischer Therapie auf ein operatives Vorgehen mit Eröffnung der ventralen Gastrotomie und Spraykoagulation der Pankreasabsetzungsfläche umgestiegen werden.
Weitere häufige Komplikationen waren Anastomoseninsuffizienzen der Gastroenterostomie (n = 3, 2-malig interventionelle Therapie, 1-malig OP), Lymphfisteln (n = 2, keine Therapie und konservative Therapie) sowie „sonstige Komplikationen“. Hierunter fielen je 1 Patient mit einem ausgeprägten postoperativen Ileus (konservativ), 1 Patient mit einer passageren Dialysepflicht bei Niereninsuffizienz (interventionell), 1 Patient mit einem Anastomosenulkus (interventionell), 1 Patient mit einem Platzbauch (OP), 1 Patient mit Unterbauchabszess und enterokutaner Fistel (OP) sowie 1 Patient mit massiver Blutung im Bereich der RouxY-Anastomosen (OP) auf.
Auswirkungen der Komplikationen auf das Gesamtüberleben Bezogen auf die Überlebenszeit der Patienten mit und ohne Komplikationen, zeigt sich ein signifikanter Unterschied: Die Patienten mit einem komplikationsträchtigen postoperativen Verlauf haben in unserer Kohorte interessanterweise ein besseres Langzeitüberleben (10-JÜR ohne Komplikationen: 12,5 % vs. mit Komplikationen: 47,5 %; p = 0,009) als die Patienten nach komplikationslosem Verlauf. Jedoch musste keiner der Patienten mit einem Langzeitüberleben im Rahmen des Komplikationsmanagements erneut operiert werden, eine konservative Behandlung war stets ausreichend (Grade I und II nach Dindo/Clavien). Bezüglich des kurz- und mittelfristigen Überlebens ergaben sich keine Unterschiede in den beiden Gruppen.
Pathologie Tumorstadien des Papillenkarzinoms und dessen Einfluss auf das Überleben Bei 4% der Patienten (n = 3) konnte noch kein invasives Wachstum nachgewiesen werden (pTis), weitere 14 % (n = 11) wurden im pT1-Stadium operiert. Bei nahezu der Hälfte der Patienten (45%, n = 34) erfolgte Diagnose und Therapie im Stadium pT2. Etwa ein Drittel der Patienten (32 %, n = 24) befand sich im Stadium pT3, lediglich 5 % (n = 4) im Stadium pT4. Bezüglich der 1‑Jahres-Überlebensrate (1-JÜR) ergibt sich folgende Verteilung " Abb. 1 b): pTis und pT1 100% 1-JÜR, pT2 88 % 1-JÜR, pT3 73,4 % (l
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Von 1989 bis 2008 wurden an der Bonner Universitätsklinik 76 Patienten aufgrund eines Papillenkarzinoms in kurativer Intention operiert. Hiervon waren 33 (43,4 %) weiblichen Geschlechts und 43 (56,6 %) männlichen Geschlechts. Der älteste Patient war 83 Jahre, der jüngste 39 Jahre. Das Durchschnittsalter lag bei 63,6 ± 10,5 Jahren (Männer) bzw. 68,9 ± 9,6 Jahren (Frauen).
Originalarbeit
In Abhängigkeit vom lokalen Tumorsta-
1-JÜR und pT4 100% 1-JÜR. Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) betrug bei Patienten im pTis-Stadium ebenfalls 100 %. Die weiteren 5-JÜR betrugen im Stadium pT1 79 %, im pT2 51 % und im pT3-Stadium 22 %. Handelte es sich um ein pT4-Papillenkarzinom, betrug die längste Überlebenszeit 4 Jahre und 4 Monate (5-JÜR 0 %). Die 10-Jahres-Überlebensrate (10-JÜR) lag bei den pT1-Karzinomen bei 66 %, bei den pT2-Karzinomen bei 26 %. Der Test auf Gleichheit der Überlebensverteilung für die verschiedenen T-Stadien war signifikant (p = 0,003).
Lymphknotenstatus, Lymphknotenquotient und dessen Einfluss auf das Überleben Bei den 76 operierten Patienten mit einem Papillenkarzinom wurden zwischen 0 und 32 Lymphknoten (LKs) pro Patient entfernt, insgesamt handelte es sich um 1108 LKs, im Mittel 15 (± 6) LKs pro Patient. Hierbei waren insgesamt 143 LKs positiv (Range: 0–12), im Mittel 1,8 (± 2,6). Von den 76 operierten Patienten konnte bei 54 % ein N1-Stadium festgestellt werden. Dies hatte einen direkten Einfluss auf das " Abb. 1 c): Die nodal negativen PatienÜberleben der Patienten (l ten hatten eine 1-JÜR von 94 %, eine 3-JÜR von 77% und eine 5-JÜR von 73 %. Konnte in der Aufarbeitung des histologischen Präparats jedoch eine lymphogene Metastasierung nachgewiesen werden, erniedrigte sich die 1-JÜR auf 79 %, die 3-JÜR auf 33 % und die 5JÜR auf 23 %. Nach 10 Jahren beträgt die Überlebensrate in der nodal negativen Gruppe 42 %, in der nodal positiven Gruppe nur noch 13 %. Auch hier zeigt sich ein signifikanter Unterschied (p < 0,001). In einer weiteren Untersuchung wurde die Anzahl der entfernten Lymphknoten (≥ 10 LKs sowie ≥ 12 LKs) mit den verschiedenen Überlebensraten korreliert. Ein Zusammenhang zwischen der Mindestmenge an entfernten LKs und einem verbesserten Überleben war im Gesamtkollektiv jedoch nicht nachweisbar. Um einen eventuellen Einfluss befallener LKs im Verhältnis zur Gesamtzahl entfernter LKs zu untersuchen, wurde der Lymphknotenquotient (LNR) pro Patient bestimmt und mit dem Überleben korreliert. Interessanterweise konnte bei einem LNR von ≤ 0,2 kein signifikanter Einfluss auf das kurzfristige (1- bis 3-JÜR), das mittelfristige (5-JÜR) oder das Langzeitüberleben (10-JÜR) nachgewiesen werden.
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Abb. 1 c In Abhängigkeit vom Nodalstatus.
Häufigkeit der R0/R1-Resektion Letztlich wurde im gesamten Kollektiv nur 1 Patient (1,3%) einer R1-Resektion unterzogen. Der Patient verstarb 16 Monate nach der Operation aufgrund eines Lokalrezidivs und Tumorprogresses.
Differenzierungsgrade des Papillenkarzinoms und dessen Einfluss auf das Überleben Bei der Analyse des Differenzierungsgrads der Papillenkarzinome zeigten 37 der 76 Tumoren (49 %) eine mäßige Differenzierung (G2), weitere 43 % (n = 33) hatten einen gering differenzierten Tumor (G3/G4). Nur 8 % (n = 6) der Patienten hatten einen gut differenzierten Tumor (G1). Die Patienten mit einem G1-Karzinom zeigten allerdings eine 1-JÜR, 3-JÜR und 5-JÜR von 100%. Die 10-JÜR war aufgrund der Zeitspanne nicht ermittelbar. Bei Patienten mit mäßig differenzierten Tumoren (G2) war bereits eine
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Abb. 1 b dium.
Erniedrigung der Überlebensrate nachweisbar: Während die 1JÜR noch bei 86 % lag, fielen die 3-JÜR (55 %) und die 5-JÜR (52%) weiter ab. Die 10-JÜR betrug schließlich noch 38%. Ein ähnliches Ergebnis zeigt sich bei den gering differenzierten Papillenkarzinomen: Die 1-JÜR lag noch bei 84 %, um dann auf 56% (3-JÜR) und 33% (5-JÜR) weiter abzufallen. Die 10-JÜR lag bei 0 %. Das Ergebnis war ebenfalls signifikant (p = 0,033).
Vergleich der prognostischen Einzelfaktoren Im Rahmen einer univariaten Cox-Regressionsanalyse wurde der jeweilige prognostische Wert für die Einzelparameter Alter, Geschlecht, Auftreten postoperativer Komplikationen, Tumorgröße, T-Stadium, N-Stadium, LNR und Grading errechnet. Der einzig signifikante Wert war hierbei das N-Stadium (p = 0,009). In einem nächsten Schritt wurde eine multivariate Cox-Regressionsanalyse mit den genannten Parametern durchgeführt. In der untersuchten Kohorte waren die Parameter „Geschlecht“ (p = 0,05), „Alter“ (p = 0,038) und „Grading“ (p = 0,022) signifikant, das N-Stadium hoch signifikant (p < 0,001). T-Stadium, Tumorgröße, Auftreten postoperativer Komplikationen und LNR zeigten keinen Einfluss auf das Überleben.
Diskussion !
Beim Papillenkarzinom handelt es sich um einen seltenen Tumor des Gastrointestinaltrakts, aufgrund der geringen Inzidenz sind die Fallzahlen in den meisten Studien eher klein. Daraus resultierend, unterscheiden sich prognostische Faktoren und die jeweils angegebene 5-JÜR enorm und liegen in der Literatur zwischen 36,8 % und 75,2 % [16, 17]. Die Therapie der Wahl des Papillenkarzinoms ist die Pankreatoduodenektomie. Während es viele, auch prospektiv randomisierte Studien bez. der Rekonstruktion (Pankreatogastrostomie vs. Pankreatojejunostomie) beim Pankreaskarzinom gibt, existieren für das Papillenkarzinom keine vergleichbaren Daten. Wir untersuchten daher zunächst, ob die Operationsergebnisse nach Rekonstruktion durch Pankreatogastrostomie mit der in der Literatur präferierten Pankreatojejunostomie vergleichbar sind. Weiterhin wurden verschiedene klinische, demografische und histologische Faktoren und ihr Einfluss auf das Kurz-, Mittel- und Langzeitüberleben sowie ihre Wertigkeit als Prognoseparameter bei Patienten mit Papillenkarzinomen untersucht. Verglichen mit der Literatur, wird mit 76 Patienten ein eher großes Kollektiv im Rahmen der retrospektiven Analyse untersucht. Bezüglich der Geschlechterverteilung zeigt sich kein Unterschied zu den vorangegangenen Studien [1, 18, 19]. Interessanterweise ist das mittlere Alter der Patienten in der Bonn-Kohorte durchschnittlich 4 Jahre älter als das anderer Studien [1, 9, 18, 20], verglichen mit älteren Analysen [21] sogar 13 Jahre älter. Dies liegt neben dem demografischen Wandel sicherlich auch an einer sinkenden Mortalität nach Pankreaskopfresektionen, wodurch die Indikation zur Resektion auch in höherem Alter gestellt wird und auch komplikationsarm durchgeführt werden kann [22]. Da es bezüglich der Rekonstruktion (Pankreatojejunostomie vs. Pankreatogastrostomie) nach Pankreatoduodenektomie beim Papillenkarzinom aktuell keine eindeutigen Empfehlungen gibt, untersuchten wir zunächst den intraoperativen Blutverlust und die postoperativen Komplikationen, um sie mit den Literaturangaben zur Pankreatojejunostomie bei Papillenkarzinomen zu vergleichen. Der durchschnittliche Blutverlust betrug 734 ml (± 493 ml), in knapp der Hälfte der Fälle war keine EK-Gabe nötig.
Dies entspricht in etwa den Angaben zur Pankratojejunostomie anderer Studien zur Operation des Papillenkarzinoms [9, 23]. Ähnlich verhält es sich mit der Rate an postoperativen Komplikationen: Während die Gesamtmorbidität nach Pankreatogastrostomie in der Bonn-Kohorte bei 47,4 % lag, erreichten andere retrospektive Analysen nach Resektion eines Papillenkarzinoms und Pankreatojejunostomie Komplikationsraten zwischen 35,5 % [21] und 47% [24]. Die häufigste postoperative Komplikation im untersuchten Kollektiv war die Pankreasfistel (14,4 %). Allerdings trat sie, verglichen mit anderen Studien zur operativen Therapie des Papillenkarzinoms und Rekonstruktion mittels Pankreatojejunostomie, seltener auf (14,4 vs. 24,1 % [9, 21]). Diese Beobachtung lässt sich auch in den meisten anderen Studien zur Rekonstruktion nach Pankreatoduodenektomie und gemischten Kollektiven (Pankreaskarzinom, benigne Erkrankungen des Pankreas, Papillenkarzinomen) nachvollziehen [10, 25, 26]. Dies liegt vermutlich an der fehlenden Exposition der Pankreasanastomose mit den aktiven Formen der sezernierten proteolytischen Enzyme [11]. Weitere häufige Komplikationen waren die Magenentleerungsstörungen (11,8 %) und Nachblutungen (6,6 %). Bezüglich der Studien zum Papillenkarzinom und Rekonstruktion mittels Pankreatojejunostomie ließ sich jedoch kein Unterschied beobachten (Magenentleerungsstörung 14,5 % [9], Nachblutung 5,6 % [9], 6,5% [21]). Somit erscheint nach Daten dieser retrospektiven Analyse die Rekonstruktion mittels Pankreatogastrostomie nach Pankreatoduodenektomie bei Papillenkarzinomen als die sichere und empfehlenswerte Variante. Limitierend ist hier jedoch die retrospektive Analyse der Daten. Analysiert man den Einfluss der postoperativen Komplikationsrate auf das Langzeitüberleben, zeigt sich unerwarteterweise eine verbesserte 10-JÜR nach komplikativem postoperativen Verlauf (47,5 vs. 12,5 %), 1-JÜR, 3-JÜR und 5-JÜR waren interessanterweise ohne signifikanten Unterschied. Dies entspricht nicht den bisherigen Publikationen mit ähnlicher Fragestellung. Hier wird immer ein schlechteres Überleben nach Pankreatoduodenektomie und postoperativen Komplikationen beobachtet [19, 27]. Jedoch handelte es sich beim untersuchten Patientengut nicht um Papillenkarzinome, sondern um Duodenalkarzinome und periampulläre Tumoren. Eine naheliegende Erklärung für diese interessante Beobachtung könnte die Radikalität der Lymphadendektomie und die damit erhöhte Morbidität sein: So zeigte sich in der Gruppe der Patienten mit Komplikationen eine höhere Anzahl resezierter Lymphknoten (17 ± 6 vs. 12 ± 5 LKs). Eine Beobachtung, die diese These untermauern könnte, wurde 2013 von Partelli et al. beschrieben [24]: In einer multivariaten Analyse konnte gezeigt werden, dass eine Lymphadenektomie mit mehr als 12 entfernten Lymphknoten bei Patienten mit einem Papillenkarzinom mit einem verbesserten Überleben assoziiert ist und als unabhängiger Prognoseparameter bezeichnet werden kann. Über die Komplikationsrate in den einzelnen Gruppen wird allerdings keine Aussage getroffen. Wir untersuchten daher die Patienten mit einem komplikationslosen postoperativen Verlauf bez. der Anzahl der entfernten Lymphknoten. Hier war überraschenderweise nachweisbar, dass bei insgesamt 16 der 40 Patienten mit regelhaftem postoperativem Verlauf weniger als 12 Lymphknoten entfernt wurden. Nahezu alle diese Operationen wurden vor dem Jahr 2000 durchgeführt. In der Gruppe, die postoperativ Komplikationen entwickelte und eine bessere 10-JÜR zeigte, waren nur 4 Patienten mit weniger als 12 resezierten Lymphknoten. Jedoch zeigte sich, dass es bez. der durchschnittlich entfernten Lymphknoten in den vor dem Jahr 2000 operierten Patienten (13 ± 5 LKs) und den nach dem Jahr 2000 operierten Patienten
Vilz TO et al. Chirurgische Therapie und …
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Schlussfolgerung !
Verglichen mit anderen Studien bezüglich der prognostischen Faktoren des Papillenkarzinoms, spielen in unserer Untersuchung Tumorgröße, T-Stadium und LNR keine Rolle. Während Alter, Geschlecht und Grading einen Einfluss auf die Prognose zu haben scheinen, ist der Lymphknotenbefall der wichtigste unabhängige Parameter und besitzt die größte prognostische Bedeutung.
Interessenkonflikt: Nein Literatur 1 Beger HG, Treitschke F, Gansauge F et al. Tumor of the ampulla of Vater: experience with local or radical resection in 171 consecutively treated patients. Arch Surg 1999; 134: 526–532 2 Howe JR, Klimstra DS, Moccia RD et al. Factors predictive of survival in ampullary carcinoma. Ann Surg 1998; 228: 87–94 3 Albores-Saavedra J, Schwartz AM, Batich K et al. Cancers of the ampulla of vater: demographics, morphology, and survival based on 5,625 cases from the SEER program. J Surg Oncol 2009; 100: 598–605 4 Fischer HP, Zhou H. Pathogenesis of carcinoma of the papilla of Vater. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2004; 11: 301–309 5 Fischer HP, Zhou H. [Pathogenesis and histomorphology of ampullary carcinomas and their precursor lesions. Review and individual findings]. Pathologe 2003; 24: 196–203 6 Zhou H, Schaefer N, Wolff M et al. Carcinoma of the ampulla of Vater: comparative histologic/immunohistochemical classification and follow-up. Am J Surg Pathol 2004; 28: 875–882 7 Wittekind C, Tannapfel A. Adenoma of the papilla and ampulla–premalignant lesions? Langenbecks Arch Surg 2001; 386: 172–175 8 Sommerville CA, Limongelli P, Pai M et al. Survival analysis after pancreatic resection for ampullary and pancreatic head carcinoma: an analysis of clinicopathological factors. J Surg Oncol 2009; 100: 651–656 9 Qiao QL, Zhao YG, Ye ML et al. Carcinoma of the ampulla of Vater: factors influencing long-term survival of 127 patients with resection. World J Surg 2007; 31: 137–143 10 McKay A, Mackenzie S, Sutherland FR et al. Meta-analysis of pancreaticojejunostomy versus pancreaticogastrostomy reconstruction after pancreaticoduodenectomy. Br J Surg 2006; 93: 929–936 11 Standop J, Overhaus M, Schaefer N et al. Pancreatogastrostomy after pancreatoduodenectomy: a safe, feasible reconstruction method? World J Surg 2005; 29: 505–512 12 Grutzmann R, Ruckert F, Hippe-Davies N et al. Evaluation of the International Study Group of Pancreatic Surgery definition of post-pancreatectomy hemorrhage in a high-volume center. Surgery 2012; 151: 612–620 13 Koch M, Garden OJ, Padbury R et al. Bile leakage after hepatobiliary and pancreatic surgery: a definition and grading of severity by the International Study Group of Liver Surgery. Surgery 2011; 149: 680–688 14 Bassi C, Dervenis C, Butturini G et al. Postoperative pancreatic fistula: an international study group (ISGPF) definition. Surgery 2005; 138: 8–13 15 Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004; 240: 205–213 16 Barauskas G, Gulbinas A, Pranys D et al. Tumor-related factors and patientʼs age influence survival after resection for ampullary adenocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2008; 15: 423–428 17 Di GA, Alfieri S, Rotondi F et al. Pancreatoduodenectomy for tumors of Vaterʼs ampulla: report on 94 consecutive patients. World J Surg 2005; 29: 513–518 18 Kim RD, Kundhal PS, McGilvray ID et al. Predictors of failure after pancreaticoduodenectomy for ampullary carcinoma. J Am Coll Surg 2006; 202: 112–119 19 Cho JY, Han HS, Yoon YS et al. Postoperative complications influence prognosis and recurrence patterns in periampullary cancer. World J Surg 2013; 37: 2234–2241 20 Mizuno T, Ishizaki Y, Ogura K et al. Clinical significance of immunohistochemically detectable lymph node metastasis in adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Br J Surg 2006; 93: 221–225
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(16 ± 5 LKs) zwar eine Tendenz, jedoch keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Anzahl gab. Die LNR war in den beiden Gruppen ebenfalls ohne signifikanten Unterschied. Im Unterschied zu Partelli et al. konnten wir in unserer Kohorte auch keinen Zusammenhang zwischen einer besseren Überlebensrate und einer Lymphadenektomie mit mehr als 12 entfernten Lymphknoten nachweisen. Somit verbleibt es fraglich, ob ein Zusammenhang zwischen einer erhöhten Anzahl an entfernten Lymphknoten, einer höheren Komplikationsrate und einem verbesserten Überleben besteht. Aufgrund der kleinen Fallzahl von Patienten mit einem Langzeitüberleben wird dies nicht abschließend bewertet werden können. In einem nächsten Schritt analysierten wir den Einfluss verschiedener histopathologischer Befunde auf das Überleben. Wie bereits in anderen Studien gezeigt werden konnte, wird das Papillenkarzinom aufgrund der frühzeitigen Symptome durch Obstruktion der Papille häufig in einem frühen Stadium entdeckt (Bonn-Kohorte: 63 % pTis-pT2, Quiao et al.: 72 % [9]). Dies ist für das Gesamtüberleben von essenzieller Bedeutung, wie bereits verschiedene Untersuchungen zeigen konnten [18, 28, 29]: Während im pTis-Stadium die 5-JÜR noch bei 100% lag, kommt es mit Zunahme des T-Stadiums zu einem Abfall des Gesamtüberlebens (pT1: 79 %, pT2: 51%, pT3: 22 %, pT4: 0 %). Durchschnittlich wurden in der Bonn-Kohorte 14,6 LKs reseziert, dies entspricht dem Mittelwert der meisten vorangegangenen Studien [1, 20, 21]. Insgesamt waren bei 54 % der Patienten (n = 41) ein N1-Stadium nachweisbar. Dieser Wert liegt, verglichen mit dem Durchschnittswert vorangegangener Studien (45,5 %, [1, 9, 18, 20, 21]), deutlich höher. Dies könnte durch die fast doppelt so hohe Rate an undifferenzierten Karzinomen (43 vs. 23,3 % [1, 9, 18, 21] begründet sein, die bekanntlich zu einer raschen lymphogenen und hämatogenen Metastasierung neigen und somit zu einem schlechteren Überleben führen. Dies und die hohe Rate an nodal positiven Präparaten könnte auch das tendenziell schlechtere 5-JÜR unseres Kollektivs, verglichen mit den aus der Literatur bekannten Daten, erklären (47 vs. 57% [28, 29]. Zusätzlich könnte hier noch das tendenziell um 4 Jahre höhere Alter unserer Kohorte eine Rolle spielen. Durch eine univariate Cox-Regressionsanalyse wurde im Anschluss der prognostische Wert für die jeweiligen Einzelparameter (Alter, Geschlecht, Komplikationen, Tumorgröße, T-Stadium, N-Stadium und LK-Quotient) berechnet. Der einzig signifikante Wert war das N-Stadium. Diese Beobachtung unterscheidet sich interessanterweise von den Angaben der Literatur. Hier konnten in der univariaten Analyse zusätzlich Tumorgröße, T-Stadium sowie geringerer Differenzierungsgrad als prognostisch relevant herausgearbeitet werden [28, 29]. In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse zeigten sich Alter, Grading, Geschlecht und insbesondere der Nodalstatus als signifikant. Somit hat das N-Stadium die größte prognostische Bedeutung und kann als unabhängiger Vorhersageparameter angesehen werden. Dies entspricht der gängigen Meinung [28, 30, 31]. Interessanterweise scheinen gemäß unserer Analyse weder das T-Stadium noch die Tumorgröße oder der LK-Quotient einen Einfluss auf die Prognose des Papillenkarzinoms zu haben. Während es bezüglich des LK-Quotienten divergente Meinungen in der Literatur gibt [32, 33], sehen andere Autoren in der multivariaten Analyse ebenfalls keine prognostische Vorhersagekraft bezüglich des T-Stadiums oder der Tumorgröße [29].
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27 Malleo G, Tonsi A, Marchegiani G et al. Postoperative morbidity is an additional prognostic factor after potentially curative pancreaticoduodenectomy for primary duodenal adenocarcinoma. Langenbecks Arch Surg 2013; 398: 287–294 28 Okano K, Oshima M, Yachida S et al. Factors predicting survival and pathological subtype in patients with ampullary adenocarcinoma. J Surg Oncol 2014; 110: 156–162 29 Zhou J, Zhang Q, Li P et al. Prognostic factors of carcinoma of the ampulla of Vater after surgery. Tumour Biol 2014; 35: 1143–1148 30 Sakata J, Shirai Y, Wakai T et al. Number of positive lymph nodes independently affects long-term survival after resection in patients with ampullary carcinoma. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 346–351 31 Zhou J, Zhang Q, Li P et al. Prognostic relevance of number and ratio of metastatic lymph nodes in resected carcinoma of the ampulla of Vater. Chin J Cancer Res 2013; 25: 735–742 32 Sakata J, Shirai Y, Wakai T et al. Assessment of the nodal status in ampullary carcinoma: the number of positive lymph nodes versus the lymph node ratio. World J Surg 2011; 35: 2118–2124 33 Roland CL, Katz MH, Gonzalez GM et al. A high positive lymph node ratio is associated with distant recurrence after surgical resection of ampullary carcinoma. J Gastrointest Surg 2012; 16: 2056–2063
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