Langenbecks Arch. Chir. 338, t - - 8 (t975) © by Springer-Verlag 1975

(Jber das StreBulcus bei portocavaler Anastomose der Ratte V. S c h u m p e l i c k u n d B. R a u c h e n b e r g e r Chirurgische Universitiitsklinik Hamburg Eingegangen am 24. Juni 1974 Stress Ulcer in R a t s w i t h P o r t o c a v a l A n a s t o m o s i s (PCA)

Summary. The provocation and prevention of stress ulcers in rats with portocaval anastomosis (PCA) have been studied. Model of stress was the ,,restraint stress". After 19 hrs of immobilization in plaster cuffs the PCA-animals showed twice as many ulcers as the sham operated animals. After selective gastric or truncal vagotomy the extent and number of ulcers decreased to a fifth. Nevertheless the PCA-animals showed more ulcers than the control animals. These findings are being considered as an expression of a greater susceptibility to ulcers after PCA. The cause seems to be either a local alteration of the mucosa or an increase of the intestinal phase of gastric juice secretion. Under normal conditions the vagotomy represents an effecti~ e prey ention of stress ulcers after PCA in the rat, as the non-vagal ulcerogenic factors alone don't suffice to provoke ulcers.

Key words: Restraint Stress - - Stress Ulcer-- Portocaval Anastomosis (PCA) - - Vagotomy. Zusammen/assunq. An Ratten mit portocavaler Anastomose (PCA) wurde die Ausl6sung und Verhiitung "Con StreBulcera untersucht. Als StreBmodell diente der ,,restraint stress". Nach 19stfindiger Immobilisation in Gipsmanschetten zeigten die PCA-Tiere doppelt so viele Ulcera wie die scheinoperierten Kontrolltiere. Nach selektiver gastraler sowie trunkul~rer Vagotomie reduzierte sich die Ulcusausclehnung und -anzahl auf etwa ein Fiinftel. Doch zeigten die PCA-Tiere auch jetzt noch mehr Ulcera als die Kontrolltiere. Dieser Befund wird als Ausdruek gesteigerter Ulcusanf~lligkeit nach PCA gewertet. Die Ursache ist entweder in lokalen Ver/~nderungen der Schleimhaut oder Steigerung der intestinalen Phase der M~gensaftsekretion zu werten. Fiir den Normalfall stellt aber die Vagotomie eine wirks~me Prophylaxe gegen Strel3uleera naeh PCA der Ratte dar, da die nicht-vagalen ulcerogenen Faktoren allein zur Gesehwiirsbildung nicht ausreichen. G a s t r a l e H y p e r s e k r e t i o n m i t Neigung zu sporrtanen p e p t i s c h e n Magengesehwiiren ist eine gleichermal3en h/iufige wie geffirchtete Folge p o r t o c a v a l e r S h u n t o p e r a t i o n e n (PCA) [11, 14, i9, 22]. U n g e a c h t e t zahlreicher e x p e r i m e n t e l l e r S t u d i e n blieb d e r p a t h o p h y s i o l o g i s c h e Mechanismus bis h e u t e weitgehend unb e k a n a t [5, 9, 13]. Die lange Zeit a n g e s e h u l d i g t e v e r m i n d e r t e hepatische GastrinClearance d u r e h A u s s c h a l t u n g der L e b e r aus d e m p o r t a l e n B l u t s t r o m ist mR Vorliegen e x a k t e r Messungen des pr/~- u n d p o s t h e p a t i s c h e n Gastrinspiegels gegenstandslos g e w o r d e n [15, 23]. Mehr W a h r s c h e i n l i c h k e i t h a t dagegen die A n n a h m e einer Steigerung d e r i n t e s t i n a l e n P h a s e der M a g e n s e k r e t i o n n a c h p o r t o c a v a l e m S h u n t [13, 25], was d u r c h den Wegfall d e r h e p a t i s c h e n I n a k t i v i e r u n g eines ,,intestinalen G a s t r i n s " n a c h U m g e h u n g d e r L e b e r erkl/~rt werden k6nnte. A n d e r e Erkl/irungsversuche gehen y o n spezifischen Ver/~nderungen der Magens c h l e i m h a u t aus, in diesem Z u s a m m e n h a n g k o m m t d e n e x p e r i m e n t e l l nachgewiesenen e r h 6 h t e n H i s t a m i n - u n d I-Iistidin-Decarboxylasespiegeln in d e r

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V. Schumpeliek und B. Rauchenberger

Mucosa B e d e u t u n g zu [l, 6, 7]. D a r i i b e r h i n a u s k o i m t e eine gesteigerte Sensibilit~t der M a g e n s c h l e i m h a u t gegenfiber G a s t r i n [8], sowie Vagusreiz [i2, 21] bei Tieren m i t P C A gezeigt werden. Von groBem klinischem Interesse ist n u n die F r a g e des V e r h a l t e n s der Magens c h l e i m h a u t n a c h P C A u n t e r StreBbedinguugen. I n s b e s o n d e r e besch~ftigen uns zwei F r a g e n : I. I s t die E m p f £ n g l i e h k e i t fiir StreBuleera nuch P C A gesteigert ? 2. Stellt selektiv gastrale oder t r u n k u l ~ r e V a g o t o m i e eine w i r k s a m e P r o p h y laxe v o r StreBulcera n a e h P C A d a r ? Als Strel3modell v e r w a n d t e n wir das v o n Rossi u. Bonfils [ i 8 ] e r s t m a l s besehriebene Modell des ,,restraint stress" der R a t t e , d a es sich d u r e h gute S t a n d a r d i sierung der B e d i n g u n g e n auszeichnet [i7, 21]. Ylethodik

a) Versuchstiere Verwendung fanden m~nnliche Albinoratten mit einem mittleren Gewicht yon 250 _+50 g. :Die Tiere wurden in Einzelk~figen mit Gitterrosten zur Vermeidung der Koprophagie bei konstanter Raumtemperatur yon 22 ° C gehalten. Wasser und Altromin (Altromin GmbH, 491 Lage/Lippe) ad libitum.

b) Operationen t. Portocavale Anastomose (PCA): In Athernarkose mit medianer Laparotomie nach Ligatur und Durchtrennung der v. pylorica Anlage einer portocavalen End-zu-Seit-Anastomose in der Methode nach Lee u.a. [10]. Die Seheinoperationen (SPCA) beschr~nkten sich auf Ligatur der v. pylorica sowie Abklemmen yon v. cava und v. porta ffir einen der Anastomosenanlage (7 bis 9 rain) entsprechenden Zeitraum. 2. Selektiv gastrale Vagotomie: Skelettierung der kleinen Kurvatur bis zur Cardia unter Schonung der Leber~ste des n. vagus. 3. Trunlculdre Vagotomie:Unterbindung und Durchtrennung des perioesophagealen Gef~Bnervenbfindels nach Anschlingen des Oesophagus, Pylorotomie. (Wegen starker Magenatonie muBten in dieser Gruppe einige Tiere verworfen werden.)

c) Strefl Wir verwandten das yon Rossi u. Bonfills [18] angegebene Modell des ,,restraint stress" in der Modifikation nach RShm u. a. [17]. Dazu wurden die Ratten nach 24stfindigem Fasten bei freier Wasserzufuhr in einem leiehten ~_therrausch in Gipsmanschetten so fixiert, dal3 nur Kopf und Schwanz noeh beweglich blieben. Danaeh wurden die Tiere in waagereehter Stellung bei totaler Nahrungskarenz in temperierten, beleuchteten R~iumen fiber i9 Std gehalten. Danaeh TStung in J~thernarkose und Preparation der M~gen.

d) Auswertung Aufsehneiden der M~gen an der groflen Kurvatur, Aufspannen auf Korkplatten, Fixation in Joresscher L6sung, maflstabsgereehte Makrophotegraphie und planimetrisehe Auswertung. (Bei der Auswertung wurde im wesentlichen makroskopiseh vorgegangen, d. h. kein Unterschied zwischen Erosionen und Uleera gemaeht. Alle Angaben beziehen sich somit auf makroskopisch siehtbar erodierte Mucosa ohne die Beteiligung tieferer Sehichten besonders zu beriicksiehtigen.) Histologisehe Aufarbeitung. Berechnung der Mittelwerte, Standardabweichung (SD) und Signifikanzen nach dem t-Test.

e) Versuchsplan Aufteilung der Tiere in randomisierte Gruppen gleieher GrSl3e naeh folgendem Schema: Gruppe A (10 Tiere) = PCA Gruppe B (10 Tiere) = SPCA

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Abb. 1. Makrophotos yon je 3 pr~parierten RattenmKgen pro Versuehsgruppe. Vormiigen (hell) oben gelegen. Gruppeneinteilung wie angegeben

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V. Sehumpeliek und B. Rauehenberger [mm,~ 80. 70. 60. 5040. 30. 20. 10.

B

C

D

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Abb. 2. Mittelwerte der Gesamtfl~che der Strei]uicerationen pro Tier. Mittelwerte (N = 10) und Standardabweiehungen (S.D.). Gruppeneinteilung wie angegeben Gruppe C (t0 Tiere) = PCA + sel. gastr. Vagotomie Gruppe D (i0 Tiere) = SPCA + sel. gastr. Vagotomie Gruppe E (10 Tiere) = PCA + trunk. Vagotomie Gmppe F (t0 Tiere) = SPCA + trunk. Vagotomie Alle Tiere warden naeh 2 bis 3 Wochen, wenn sie das Ausgangsgewieht wieder erreicht hatten, dem ,,restraint stress" ausgesetzt.

Ergebnisse I. PCA und ,,restraint stress" (Gruppe A) Naeh 19stfindiger Immobilisation in Gipsmanschetten wiesen s~mtliche Tiere der Gruppe A (PCA) multiple Uleerationen des Driisenmagens auf (s. Abb. l). Der Mittelwert der ulcerierten Fl~che pro Tier betrug 72,30 + i8,46 m m 2 (s. Abb. 2 A). Die mittlere Anzahl der Geschwiire betrug 8,4 unter 2 m m ~, 3,7 zwischen 3 bis 5 m m 2, 1,7 zwischen 6 bis l0 m m 2, i,5 zwischen l i bis 20 m m 2 und 0,6 zwischen 2 i bis 30 m m ~ Geschwiirsfl~ehe (s. Abb. 3 A). Bei einem Tier land sich ein fl~chenhaftes Ulcus y o n 56 m m ~ GrSfle. Die Ulcerationen waren insgesamt streifenfSrmig, lagen auf den Faltenkuppen und waren symmetrisch zur kleinen K u r v a t u r angeordnet. Die K u r v a t u r e n selbst blieben ausgespart. Kleinere Geschwiire zeigten die Tendenz, zu grSl~eren zu konfluieren, so dal~ die Gesamtzahl nur im Z u s a m m e n h a n g mit den einzelnen GrSBenklassen repr~sentativ ist (s. Abb. 3). I m Vormagen befand sich bei keinem Tier ein Ulcus.

II. SPCA und ,,restraint stress" (Oruppe B) Die scheinoperierten Kontrolltiere zeigten nach 19stiindiger Immobilisation in Gipsmanschetten ebenfalls s~mtlich Ulcerationen des Drfisenmagens ohne Beteiligung des Vormagens. Doch waren diese Geschwiire weniger zahlreich und

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®

!. 1-2

7

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B..,.,..,.... 1-2

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6-10 11-20 21-30

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Abb. 3. Mittlere Anzahl der Stre6uleerationen pro Tier nach GrSBenklaasen geordnet. Ordinate: Anzahl. Abszisse: Gr56enklassen yon 1 bis 30 mm ~. Gruppeneinteilung wie angegeben. Mittelwerte (N = 10). Man beachte die Linksverschiebung zu kleineren Geschwfiren in den Gruppen A bis F als Ausdmck der protektiven Wirkung der Vagotomie

nicht so ausgedehnt wie bei den PCA-Tieren (s. Abb. i). Die Gesamtfl~che der Ulcerationen war mit 30,90 + 7,9t m m 2 signifikant ( P < 0,00t) kleiner (s. Abb. 2 B). I n der GrSBenverteilung dominierten die kleinen Geschwiire mit 5,7 unter 2 m m 2, 5,1 zwischen 3 bis 5 m m =, 1,5 zwischen 6 bis t0 m m 2 Geschwiirsfl~che (s. Abb. 3 B). GrSBere Ulcerationen lieBen sich in dieser Gruppe nicht naehweisen. I I I. P C A , selektive gastrale Vagotomie und ,,restraint stress" (Gruppe C)

N a c h selektiver gastraler Vagotomie wiesen die PCA-Tiere unter ImmobilisationsstreB ( P < 0,05} weniger Ulcerationen auf als die nicht vagotomierten Tiere der Gruppe A. Die Gesamtgeschwiirsfl~che betrug mit t3,20 _+ 5,57 mm= ein Bruchteil der nicht vagotomierten Tiere ( P < 0,00t) (s. Abb. 2C). Zwei Tiere

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V. Schumpelick und B. Rauchenberger

waren g~nzlich frei yon Ulcerationen, bei den anderen fiberwogen kleine punktfSrmige Sehleimhautnekrosen mit einer mittleren Anzahl yon 7,5 unter 2 mm 2, 1,2 zwisehen 3 bis 5 mm 2 und 0,2 zwisehen 6 bis 10 mm ~. Drei Tiere muflten aus dieser Gruppe aussortiert werden, da bei der Skelettierung der kleinen Kurvatur offensiehtlieh die Magenwand traumatisiert oder zu weitgehend devaseularisier~ worden war. Hier hatten sich unter dem StreB ausgedehnte, fl~ehenhafte Sehleimhautnekrosen entwiekelt, die in Gr6fle und Lokalisation welt fiber die Befunde hinausgingen, die man fiblicherweise beim ,,restraint stress" findet. Ein vergleiehbarer Befund wurde in keiner anderen Gruppe gefunden.

IV. SPCA, sele]ctive gastrale Vagotomie und ,,res ram s~ress (Gruppe D) Die seheinoperierten, vagotomierten Tiere der Gruppe D zeigten nach i9stiindiger Immobilisation nur vereinzelt Uleera. Vier Tiere waren insgesamt frei yon Magengesehwiiren, die anderen hatten bis zu maximal drei kleine punktfSrmige Sehleimhautnekrosen (s. Abb. t). Die mittlere Gesehwfirsfl~ehe aller Tiere war mit 4,80 + 2,49 mm 2 signifikant ( P < 0,05) kleiner als die der nieht vagotomierten Kontrolltiere der Gruppe B sowie der vagotomierten PCA-Tiere der Gruppe C (s. Abb. 2 D). Die mittlere Anzahl pro GrSflenklasse zeigt Abb. 3 D.

V. PCA, trunkuldre Vagotomie und ,,restraint stress" (Gruppe E) Die Tiere dieser Gruppe wiesen gegenfiber den selektiv, gastral vagotomierten Tieren der Gruppe D nur insofern einen Untersehied auf, als die dort in drei F~llen beobaehteten Nekrosen der kleinen Kurvatur bier bei keinem Tier beobaehtet wurden. In bezug auf Anzahl und Ausdehnnng der Magengesehwiire ergab sieh kein signifikanter Untersehied ( P < 0,05) zu den selektiv vagotomierten Tieren, die Gesamtgesehwfirsfliiehe war mit i2,40 + 4,81 mm 2 nieht signifikant untersehiedlieh (s. Abb. 2 E), aueh die GrSBenverteilung war gleich (s. Abb. 3 E).

VI. SPCA, trunkuldre Vaflotomie und ,,restraint stress" (Grulrpe F) Gegenfiber den seheinoperierten, selektiv gastral vagotomierten Tieren der Gruppe D fanden sich in Gruppe F in bezug auf Ulcusanzahl und Gesamtgesehwfirfl~ehe (3,00 + 2,i6 mm 2) keine signifikanten ( P < 0,05) Untersehiede. Die Unterschiede waren nnr, wie aueh sehon in Gruppe D, gegenfiber den nieht vagotomierten Kontrolltieren signifikant (P < 0,001).

Diskussion Den erhobenen Befunden zu~olge ist somit t. die Empf~ngliehkeit gegenfiber Strel3ulcera nach portoeavaler Anastomose gesteigert und vermindern sowohl selektiv gastrale als aueh trunkul~re Vagotomie die Strel3-Uleush~ufigkeit naeh portoeavaler Anastomose drastisch, stellen aber keinen absolut sieheren Sehutz dar. Gastrale Hypersekretion mit Steigerung der spontanen Uleusfrequenz ist wie bereits eingangs erw~hnt eine bekannte Folge der por~ocavalen Anastomose

t~ber das Stre6ulcns bei portocavaler Anastomose der Ratte

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[1t, i4, t9, 22]/ Die Verh/iltnisse unter den Bedingungen eines standardisierten Strellmodells sind unseres Wissens bislang noeh nieht untersueht worden. Doeh lassen sich unsere Befunde unschwer auf eine gesteigerte Ulcussensibilit~t der Schleimhaut nach PCA zurfiekfiihren. Dabei muff often bleiben, ob es sieh hierbei um eine schleimhautspezifisehe Ver/inderung [1, 6, 7, 8] handelt, oder aber die Ulcusschwelle dureh st/~ndigen Zustrom eines intestinalen, nieht mehr in der Leber inaktivierten Faktors erniedrigt ist [t3, 25]. Am deutliehsten wird die erh6hte Vulnerabilit/~t der Mucosa an den drei Tieren mit fl~ehenhaften Nekrosen der kleinen K u r v a t u r naeh selektiver gastraler Vagotomie. Hier fiihrte die lokale Traumatisation und Minderdurehblutung naeh Skelettierung bei den PCA-Tieren zu ausgedehnten Nekrosen, w/ihrend scheinoperierte Tiere ohne Seh/iden blieben. Dal3 die Vagotomie, gleich in weleher Form, in allen Gruppen unseres Versuchs keinen sicheren Sehutz gegenfiber StreBuleera darstellte, liegt a'ln Mode]] selbst. So handelt es sich bei dem ,,restraint stress" [18] um eine Summation yon humoralen - - Serotonin und Histamin - - [24] und nervalen - - parasympathiseh sekretorischen [2, 3] und sympathiseh vasokonstriktiven [4, 20] - - Reizen. Die Aussehaltung nur eines, wenn aueh wiehtigen Bestandteils vermag die Ulcusentstehung zu verringern, nicht aber total zu eliminieren [t6]. Dies sieht m a n deutlieh an den seheinoperierten Tieren der Gruppen D und F, die auch naeh Vagotomie noeh vereinzelt Uleera aufwiesen. Hingegen sind Uleusanzahl und Geschwfirsfl~che nach PCA und Vagotomie zwar auf etwa ein Ffinftel gegenfiber den nicht vagotomierten PCA-Tieren reduziert, doch zeigen sich signifikant mehr Geschwfire als bei den vagotomierten Tieren ohne PCA. Das heiBt, es resultiert auch naeh Vagotomie noeh eine gesteigerte Ulcusanf~lligkeit der PCA-Tiere, die allerdings nut knapp halb so gro6 ist wie die nieht vagotomierter Tiere ohne PCA. Somit stellt die Vagotomie bei der R a t t e einen brauehbaren Sehutz gegenfiber StreBulcerationen naeh PCA dar. K o m m t es allerdings zu sehr sehwerem Strel~, dann sind die nieht-vagalen ulcerogenen Faktoren wie die sympathisehe Vasoconstriction und die maximale Freisetzung yon Gewebshormonen bei den PCA-Tieren allein in der Lage, Magengeschwfire zu bilden [24]. Minderdurchblutete Sehleimhautareale und die Endstrombahnen an den Faltenk~mmen k6nnen dann leicht Substrat isch~mischer Nekrosen werden. Man sollte das wissen, um sieh bei Ubertragung der Ergebnisse in die klinische Anwendung naeh Vagotomie nicht in falscher Sicherheit vor jeglichen Strel]uleera naeh PCA zu w~hnen. Literatur

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V. Schumpelick und B. Rauchenberger

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