en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
GYNÉCOLOGIE ENDOCRINIENNE
Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2013; 42: 1521–1525 ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Quelle place encore pour le traitement de ménopause ?§ Anne Gompel
Université Paris-Descartes, Port Royal-Cochin, unité de gynécologie médicale, 75014 Paris, France
Correspondance : Anne Gompel, Port Royal-Cochin, unité de gynécologie médicale, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France. [email protected]
Key points Still a place for hormone replacement therapy? Hormone replacement therapy (HRT) remains the most efficient treatment to alleviate climacteric symptoms. The drastic decline in their prescription following the WHI is not fully justified. Benefits might be more important than harm in women 50–60 years. French way of treatment does not increase the risk in thrombosis nor stroke and breast cancer risk is less important than with other regimen. One of the major benefits of HRT is the decrease in type 2 diabetes with all the treatments including the French ones. The results of the American randomized trials cannot be fully extrapolated to young postmenopausal women with less cardiovascular risk factors.
S
’il existe un domaine de la santé des femmes où les habitudes de prescription ont subi une révolution importante,
§
Reçu le 29 novembre 2012 ; accepté le 4 octobre 2013.
tome 42 > n811 > novembre 2013 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.04.019
Points essentiels Les traitements de ménopause sont les thérapeutiques les plus efficaces des symptômes climatériques. L’arrêt massif de leurs prescriptions après les résultats des essais WHI n’est pas complètement justifié. Leurs bénéfices sont sans doute très supérieurs aux risques chez les femmes de 50 à 60 ans. Les produits français n’exposent pas aux risques de thrombose veineuse et d’AVC et le risque de cancer du sein associé est plus faible qu’avec les autres types de traitement. Un bénéfice majeur de ces traitements est la diminution du diabète de type 2 dans toutes les études, y compris françaises. Les résultats des essais américains ne sont pas extrapolables en France et ne s’appliquent pas vraiment aux femmes proches de la ménopause et ayant moins de facteurs de risque métabolique.
c’est bien celui des traitements du syndrome climatérique des femmes ménopausées. À la suite des publications de l’essai randomisé de la Women Health Initiative (WHI), annonçant un index global négatif pour les femmes traitées par un traitement combiné estroprogestatif, publications suivies d’une campagne de presse sans précédent, un arrêt massif de la prescription des traitements hormonaux de ménopause (THM) a été observé dans tous les
1521
Disponible sur internet le : 8 novembre 2013
A Gompel,
pays du monde. Cet arrêt massif, le fait à la fois des médecins et des femmes, est-il justifié ?
Principaux résultats des essais de la WHI Une première publication à l’été 2002 rapporte les principaux résultats d’un essai randomisé ayant évalué les estrogènes conjugués équins (ECE) associés à l’acétate de médroxyprogestérone (MPA). Cette étude a porté sur 8506 femmes sous traitement actif et 8102 sous placebo. Elle concluait que, dans cette population de femmes, ce THM ne protégeait pas des maladies cardiovasculaires et comportait un risque majoré de thrombose veineuse, d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral (AVC) [1]. Après ajustement sur les facteurs de risque, les résultats n’étaient plus significatifs que pour la thrombose veineuse. Dans les publications ultérieures, le risque ajusté n’est pas présenté, et certains articles vont même jusqu’à mentionner qu’il n’y avait pas de différence dans le hazard ratio (HR) avec et sans ajustement. Les publications ultérieures précisent différents aspects de ce premier article. En particulier, en ce qui concerne le risque cardiovasculaire, une analyse en fonction de l’âge des femmes montre que pour les tranches d’âge 50–59 ans et 60–69 ans aucun risque accru (en l’absence d’ajustement) n’est constaté (tableau I) ; ce risque n’est apparent que pour les femmes de plus de 70 ans ! Et toujours en l’absence d’ajustement. En effet, il faut préciser que les femmes inclues dans la WHI (évaluant le traitement combiné) avaient en moyenne 63 ans (et 21 % plus de 70 ans). Un tiers étaient obèses (IMC moyen à 28,5 5,8 kg/m2), 36 % étaient hypertendues et 6,2 % avaient déjà fait un accident artériel. Chez ces femmes d’âge avancé, dont plus d’un tiers avaient des facteurs de risque artériel, ont été administrés des produits comportant un risque accru de thrombose et d’anomalies métaboliques comme
l’avaient montré des études précédentes. De même, l’incidence de démences observées est plus élevée dans le groupe traité par traitement combiné, sans doute en rapport avec des lésions ischémiques plus fréquentes. Un autre essai comparant l’administration d’estrogènes seuls conjugués équins chez 5429 femmes hystérectomisées à un placebo donné à 5310 autres femmes rapporte des résultats un peu différents : même risque sur les AVC et la thrombose (bien que celui-ci disparaisse après ajustement) et pas de risque majoré d’accidents coronariens ni de cancer du sein [2]. C’est d’ailleurs ce point qui est différent des résultats des études d’observation précédentes qui montraient un effet protecteur sur les accidents artériels sous THM. L’augmentation du risque de thrombose veineuse et d’AVC avec les estrogènes oraux et chez des femmes âgées était connue. De même qu’un risque accru de cancer du sein par un effet promoteur sur des lésions préexistantes. Là rien de nouveau. On a invoqué l’effet d’un biais de femmes mieux portantes sous THM dans les études d’observation. Ceci est peut-être en partie vrai mais qui aurait eu l’idée de traiter avec des doses complètes d’estrogènes conjugués équins par voie orale des femmes de 70 ans hypertendues ou ayant déjà fait une thrombose ? Cet essai s’est mis effectivement dans des conditions qui ne sont pas celles du THM habituel chez les femmes symptomatiques au moment de la ménopause avec des molécules moins prothrombotiques comme c’est le cas en France.
État des lieux depuis la WHI Moins de femmes traitées, avec des produits différents Une minorité de femmes démarrent un traitement de ménopause. En France, selon deux publications récentes, un peu moins de 17 % des femmes ménopausées débutent un
Tableau I Principaux événements dans l’étude WHI, en fonction de l’âge des femmes (en nombre d’évènements pour 10 000 années-femmes) E + P/placebo 50–59 ans Fractures Cancer côlon Maladies coronaires
E seuls/placebo 50–59 ans
111/141
S 30
?
4/5
S1 ?
7/12
+5 ?
14/24
22/17 1
+4
E + P/placebo 70–79 ans
E seuls/placebo 70–79 ans
224/285
S 61
?
S5
14/28
S 14
32/15
+ 17
S 10
78/55
+ 23
88/84
+4
1
16/16
0
61/48
+ 13
71/57
1
+ 14 1
AVC
14/10
TV
19/8 1
+ 91
15/13
+2
62/27
+ 35
40/28 1
+ 12 1
Cancer du sein
31/26 1
+ 52
21/29
S8 ?
54/41
+ 13
32/34
S2
1522
AVC : accident vasculaire cérébral ; E : estrogènes ; P : progestatifs ; TV : thrombose veineuse. 1
Ces évènements peuvent sans doute être supprimés en utilisant les traitements combinant estradiol extradigestif et progestérone micronisée.
2
Le risque de cancer du sein est plus faible avec la progestérone micronisée.
tome 42 > n811 > novembre 2013
Quelle place encore pour le traitement de ménopause ?
Aspect vasculaire Une des grandes différences de résultats des essais WHI par rapport aux études observationnelles est l’absence de protection conférée par les estrogènes vis-à-vis des maladies coronariennes. Cependant, l’âge, les facteurs de risque des femmes inclues dans la WHI et les produits utilisés à doses fortes pour des femmes de plus de 60 ans peuvent expliquer ces différences. De plus, par rapport à l’utilisation du traitement hormonal de la ménopause en France, les molécules américaines sont connues pour augmenter le risque veineux et procoagulant, et l’insulinorésistance (en ce qui concerne le progestatif américain, acétate de médroxyprogestérone ou MPA). En effet, il y aurait beaucoup moins de risques avec l’estradiol extradigestif : à la fois l’étude observationnelle E3N [5] et une étude à partir d’une large base de données de généralistes anglais [6] ont montré qu’il n’existait pas de risque de thrombose veineuse avec l’estradiol par voie extradigestive aux doses habituelles de substitution. De même, le risque d’accident vasculaire cérébral n’est pas différent de celui du groupe non traité dans la base de données anglaise. Un sur-risque d’AVC était cependant retrouvé pour des posologies élevées (patch > 50 mg) [7]. Concernant le risque d’infarctus, peu de données existent. Deux études évaluant l’estradiol transdermique rapportent cependant une baisse du risque dans l’une et une absence sur-risque dans l’autre [8,9].
Sécurité mammaire L’étude E3N a montré que, pour une durée de moins de sept ans, il n’y avait pas de risque mammaire majoré pour les femmes ayant reçu l’association estradiol et progestérone micronisée ou dydrogestérone [10]. Au-delà de six ans, une augmentation du risque apparaît avec l’estradiol et E2 + progestérone suggérant que c’est le risque associé à l’E2 que l’on observe ; et ceci uniquement chez les femmes ayant démarré le THM dès le début de la ménopause (cf. infra). Une étude finlandaise n’a pas non plus retrouvé de risque augmenté de cancer du sein chez les femmes traitées par dydrogestérone pour une durée inférieure ou égale à cinq ans [11]. En revanche, tome 42 > n811 > novembre 2013
avec les progestatifs de synthèse, une augmentation du risque (< 2) existe dans la plupart des études. En particulier, l’étude EPIC, qui a réuni des informations de dix pays européens, retrouve ce risque avec les traitements combinés utilisant des progestatifs de synthèse, quelle que soit la voie d’administration des estrogènes, non différents entre les groupes pregnanes et nonstéroïdes de progestatifs ; cette étude met en évidence une différence entre l’administration séquentielle et continue, en faveur du mode séquentiel [12]. Ce n’est effectivement pas la règle actuellement où la majorité des traitements sont administrés en continu pour éviter les saignements. Le problème de la durée du traitement se pose. Toutes ces études suggèrent un effet corrélé à la durée sauf peut-être dans E3N où le risque apparaît d’emblée. Cependant, le risque disparaît rapidement à l’arrêt du traitement évoquant un effet promoteur sur des lésions préexistantes, sans doute à un stade variable de transformation cellulaire. La plupart des études observationnelles rapportent un risque plus élevé pour les cancers lobulaires que canalaires, sans doute en raison d’une plus forte hormonodépendance. Ces études aussi montrent souvent que les cancers diagnostiqués sous THM sont mieux différenciés et plus petits. Dans une population de 12 269 femmes chez qui le cancer du sein a été diagnostiqué alors qu’elles étaient sous THM, la mortalité par cancer du sein était plus faible si elles étaient traitées par traitement combiné plutôt que sous estrogènes seuls [13]. Cependant, ce n’est pas le cas dans l’essai du traitement combiné de la WHI, puisqu’il y a plus d’envahissement ganglionnaire (23,9 %) dans le groupe traité que dans le groupe placebo (16,5 %). De plus, il y avait un peu plus de décès par cancer du sein dans le groupe traité que sous placebo (25 décès versus 12, p = 0,049) [14].
Une fenêtre d’opportunité à déterminer Les résultats de la WHI, si différents des études d’observations, alliés aux résultats des expériences de Clarkson chez les macaques ont suggéré l’idée que traiter tôt après la ménopause permettait de conserver l’effet protecteur des estrogènes sur le risque de maladies cardiovasculaires. Inversement, des résultats de la WHI et d’E3N suggèrent que le risque de cancer du sein est plus élevé quand on traite dès le début de la ménopause. Si ce traitement est démarré au moins 3 à 5 ans après le début de la ménopause, le risque est nul avec les traitements combinés estradiol et progestérone ou progestatif [15]. On ne comprend pas bien pourquoi il y aurait une telle différence de risque. Cependant, des biais de recrutement en sont peut-être responsables : les femmes qui débutent à distance de la ménopause ne sont sans doute pas équivalentes à celles qui commencent tôt. Le diagnostic de l’âge à la ménopause n’est pas nécessairement exact, basé souvent sur un questionnaire et l’on sait à quel point les femmes ne savent pas bien dater la survenue de la ménopause. Quelle est la proportion de femmes recevant un traitement alors qu’elles sont encore en
1523
traitement de ménopause alors qu’elles étaient 55,8 % pour celles récemment ménopausées dans les cohortes E3N (MGEN) et GAZEL (employées de l’EDF) et moins de 12 % des femmes de 55 à 60 ans le poursuivent, selon la Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés [3,4]. De plus, le type de traitement a été modifié : une plus forte proportion de femmes utilise de l’estradiol (E2) par voie extradigestive : 74,5 % versus 58,8 % avant la WHI et 68 % de la progestérone micronisée versus 40,3 % avant la WHI [3]. Ces modifications de profils thérapeutiques sont liées à plusieurs publications en population française et étrangères montrant que les risques décrits dans les essais de la WHI pouvaient être réduits avec d’autres types de traitements.
Mise au point
Gyne´ cologie endocrinienne
A Gompel,
Tableau II Un bénéfice du THM : la baisse du diabète de type 2 [19,21,22] Études
Hazard ratio/Risque relatif
Incidence
HERS
HR : 0,65 (0,48–0,89)
6,2 % vs 9,5 %
WHI (CEE + MPA)
HR : 0,79 (0,67–0,93)
3,5 % vs 4,2 %
WHI (CEE)
HR : 0,88 (0,77–1,01)
8,3 % vs 9,3 %
E3N
RR = 0,82 (0,72–0,93) Voie orale : RR = 0,61 (0,50–0,76) Voie extradigestive : RR = 0,78 (0,67–0,90)
HR : hazard ratio ; RR : risque relatif.
préménopause ? Il est aussi possible qu’il y ait une base physiopathologique à cette observation : une moindre réceptivité aux estrogènes/progestatifs du fait de la déprivation relative des estrogènes pendant quelques années. . . Si cette hypothèse se confirmait, on pourrait envisager un traitement anti-estrogène pendant les premières années de traitement (si possible par application sur le sein) afin de faire bénéficier les femmes des effets positifs du THM sans le risque théorique de cancer du sein.
Une balance bénéfice–risque à évaluer
1524
Il n’y a pas de place pour le THM en prévention secondaire cardiovasculaire. L’indication du THM est celle d’une amélioration de la qualité de vie chez des femmes souffrant d’un syndrome climatérique pour lequel le THM reste de loin le traitement le plus efficace. Il est sans doute possible de diminuer les risques associés au niveau mammaire en éduquant les femmes vis-àvis de facteurs de risque comme la prise d’alcool, la sédentarité (risque diminué par l’exercice physique [16]) ou l’excès de poids. Il semble que le THM augmente surtout le risque chez des femmes ayant une densité mammaire élevée [17], sans doute car il y a plus de chance qu’il y préexiste une lésion infraclinique et que son diagnostic est plus difficile du fait de la densité élevée. En revanche, chez les femmes obèses, il n’y a pas de risque supplémentaire associé au THM [18]. Il est important de souligner que, à la fois dans les essais randomisés américains WHI et dans l’étude de prévention
secondaire HERS, une moindre prévalence de diabète de type 2 a été observée [19]. Cet effet bénéfique du THM a aussi été constaté pour la cohorte E3N avec les traitements à la française (tableau II). L’effet bénéfique de l’estradiol passe par différents mécanismes incluant la régulation du métabolisme basal, de l’appétit, de l’insulinosécrétion et sensibilité, et la préservation des îlots bêta du pancréas. Une publication récente suggère que l’on peut diminuer significativement le risque de cancer du sein en agissant sur le mode de vie et en améliorant le comportement hygiénodiététique, d’autant plus que les femmes sont à risque [20]. S’il existe des facteurs de risque cardiovasculaires, une évaluation de l’état athéromateux sera effectuée pour savoir s’il existe le risque de décollement d’une plaque pouvant être induite par les estrogènes. Cependant, si la femme est très handicapée par son syndrome climatérique, les indications pourront être plus larges : il nous arrive de traiter une patiente diabétique ayant des complications si la carence estrogénique est responsable de dépression, sédentarité et donc de déséquilibre du diabète. Enfin, bien que l’indication ne figure pas dans les recommandations de l’Afssaps, une ostéoporose chez une femme de 50 à 60 ans pourra faire discuter le THM. D’autant que la densité osseuse basse est associée à un risque plus faible de cancer du sein. Enfin, un bénéfice indirect du THM est la régularité des consultations associées au suivi du traitement permettant d’appliquer un dépistage non seulement des pathologies mammaires, mais aussi gynécologiques, métaboliques, cardiovasculaires, ostéoporotiques. . .
Conclusion Si les traitements hormonaux de la ménopause ont été trop prescrits avant 2002, l’actuelle baisse drastique des prescriptions prive un certain nombre de femmes de bénéfices certains en termes de qualité de vie. Comme pour tout traitement, l’évaluation de la balance bénéfice–risque est individuelle et nécessite un accord entre une patiente informée et le médecin. Le risque zéro n’existe pas en matière d’intervention thérapeutique. La prescription évaluée dans une démarche réfléchie de stratégie thérapeutique ne peut être condamnée. Déclaration d’intérêts : participation à l’advisory board de l’étude EURAS HRT, Bayer ; consulting pour Pfizer ; conférences : Besins, Bayer, EFFIK.
tome 42 > n811 > novembre 2013
Quelle place encore pour le traitement de ménopause ?
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
Rossouw JE. Prentice Rea. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12. Fournier A, Kernaleguen C, Panjo H, ClavelChapelon F, Ringa V. Postmenopausal hormone therapy initiation before and after the Women’s Health Initiative in two French cohorts. Menopause 2011;18:219-23. Daubisse-Marliac L, Delafosse P, Boitard JB, Poncet F, Grosclaude P, Colonna M. Breast cancer incidence and time trend in France from 1990 to 2007: a population-based study from two French cancer registries. Ann Oncol 2011;22:329-34. Canonico M, Fournier A, Carcaillon L, Olie V, Plu-Bureau G, Oger E et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:340-5. Renoux C, Dell’Aniello S, Suissa S. Hormone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: a population-based study. J Thromb Haemost 2010;8:979-86. Renoux C, Dell’Aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested casecontrol study. BMJ 2010;340:c2519. Lokkegaard E, Andreasen AH, Jacobsen RK, Nielsen LH, Agger C, Lidegaard O. Hormone therapy and risk of myocardial infarction: a
tome 42 > n811 > novembre 2013
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
national register study. Eur Heart J 2008;29:2660-8. de Vries CS, Bromley SE, Farmer RD. Myocardial infarction risk and hormone replacement: differences between products. Maturitas 2006;53:343-50. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:103-11. Lyytinen HK, Dyba T, Ylikorkala O, Pukkala EI. A case-control study on hormone therapy as a risk factor for breast cancer in Finland: intrauterine system carries a risk as well. Int J Cancer 2010;126:483-9. Bakken K, Fournier A, Lund E, Waaseth M, Dumeaux V, Clavel-Chapelon F et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact of different treatments. The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2011;128: 144-56. Newcomb PA, Egan KM, Trentham-Dietz A, Titus-Ernstoff L, Baron JA, Hampton JM et al. Prediagnostic use of hormone therapy and mortality after breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:864-71. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, Lane DS, Aragaki AK, Kuller LH et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010;304:1684-92. Fournier A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F. Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy and breast cancer: does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J Clin Oncol 2009;27:5138-43.
[16] McTiernan A, Kooperberg C, White E, Wilcox S, Coates R, Adams-Campbell LL et al. Recreational physical activity and the risk of breast cancer in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Cohort Study. JAMA 2003;290:1331-6. [17] Kerlikowske KCA, Buist DS, Cummings SR, Vachon C, Vacek P, Miglioretti DL. Breast cancer risk by breast density, menopause, and postmenopausal hormone therapy use. J Clin Oncol 2010;28:3830-7. [18] Ritte R, Lukanova A, Berrino F, Dossus L, Tjonneland A, Olsen A et al. Adiposity, hormone replacement therapy use and breast cancer risk by age and hormone receptor status: a large prospective cohort study. Breast cancer research 2012;14:R76. [19] de Lauzon-Guillain B, Fournier A, Fabre A, Simon N, Mesrine S, Boutron-Ruault MC et al. Menopausal hormone therapy and new-onset diabetes in the French Etude Epidemiologique de Femmes de la Mutuelle Generale de l’Education Nationale (E3N) cohort. Diabetologia 2009;52:2092-100. [20] Petracci E, Decarli A, Schairer C, Pfeiffer RM, Pee D, Masala G et al. Risk factor modification and projections of absolute breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 2011;103:1037-48. [21] Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, Lin F, Grady D, Bittner V et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Inter Med 2003;138:1-9. [22] Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ, Tinker L, Phillips LS, Allen C et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004;47:1175-87.
1525
Références
Mise au point
Gyne´ cologie endocrinienne
GYNÉCOLOGIE ENDOCRINIENNE
Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2013; 42: 1521–1525 ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Quelle place encore pour le traitement de ménopause ?§ Anne Gompel
Université Paris-Descartes, Port Royal-Cochin, unité de gynécologie médicale, 75014 Paris, France
Correspondance : Anne Gompel, Port Royal-Cochin, unité de gynécologie médicale, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France. [email protected]
Key points Still a place for hormone replacement therapy? Hormone replacement therapy (HRT) remains the most efficient treatment to alleviate climacteric symptoms. The drastic decline in their prescription following the WHI is not fully justified. Benefits might be more important than harm in women 50–60 years. French way of treatment does not increase the risk in thrombosis nor stroke and breast cancer risk is less important than with other regimen. One of the major benefits of HRT is the decrease in type 2 diabetes with all the treatments including the French ones. The results of the American randomized trials cannot be fully extrapolated to young postmenopausal women with less cardiovascular risk factors.
S
’il existe un domaine de la santé des femmes où les habitudes de prescription ont subi une révolution importante,
§
Reçu le 29 novembre 2012 ; accepté le 4 octobre 2013.
tome 42 > n811 > novembre 2013 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.04.019
Points essentiels Les traitements de ménopause sont les thérapeutiques les plus efficaces des symptômes climatériques. L’arrêt massif de leurs prescriptions après les résultats des essais WHI n’est pas complètement justifié. Leurs bénéfices sont sans doute très supérieurs aux risques chez les femmes de 50 à 60 ans. Les produits français n’exposent pas aux risques de thrombose veineuse et d’AVC et le risque de cancer du sein associé est plus faible qu’avec les autres types de traitement. Un bénéfice majeur de ces traitements est la diminution du diabète de type 2 dans toutes les études, y compris françaises. Les résultats des essais américains ne sont pas extrapolables en France et ne s’appliquent pas vraiment aux femmes proches de la ménopause et ayant moins de facteurs de risque métabolique.
c’est bien celui des traitements du syndrome climatérique des femmes ménopausées. À la suite des publications de l’essai randomisé de la Women Health Initiative (WHI), annonçant un index global négatif pour les femmes traitées par un traitement combiné estroprogestatif, publications suivies d’une campagne de presse sans précédent, un arrêt massif de la prescription des traitements hormonaux de ménopause (THM) a été observé dans tous les
1521
Disponible sur internet le : 8 novembre 2013
A Gompel,
pays du monde. Cet arrêt massif, le fait à la fois des médecins et des femmes, est-il justifié ?
Principaux résultats des essais de la WHI Une première publication à l’été 2002 rapporte les principaux résultats d’un essai randomisé ayant évalué les estrogènes conjugués équins (ECE) associés à l’acétate de médroxyprogestérone (MPA). Cette étude a porté sur 8506 femmes sous traitement actif et 8102 sous placebo. Elle concluait que, dans cette population de femmes, ce THM ne protégeait pas des maladies cardiovasculaires et comportait un risque majoré de thrombose veineuse, d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral (AVC) [1]. Après ajustement sur les facteurs de risque, les résultats n’étaient plus significatifs que pour la thrombose veineuse. Dans les publications ultérieures, le risque ajusté n’est pas présenté, et certains articles vont même jusqu’à mentionner qu’il n’y avait pas de différence dans le hazard ratio (HR) avec et sans ajustement. Les publications ultérieures précisent différents aspects de ce premier article. En particulier, en ce qui concerne le risque cardiovasculaire, une analyse en fonction de l’âge des femmes montre que pour les tranches d’âge 50–59 ans et 60–69 ans aucun risque accru (en l’absence d’ajustement) n’est constaté (tableau I) ; ce risque n’est apparent que pour les femmes de plus de 70 ans ! Et toujours en l’absence d’ajustement. En effet, il faut préciser que les femmes inclues dans la WHI (évaluant le traitement combiné) avaient en moyenne 63 ans (et 21 % plus de 70 ans). Un tiers étaient obèses (IMC moyen à 28,5 5,8 kg/m2), 36 % étaient hypertendues et 6,2 % avaient déjà fait un accident artériel. Chez ces femmes d’âge avancé, dont plus d’un tiers avaient des facteurs de risque artériel, ont été administrés des produits comportant un risque accru de thrombose et d’anomalies métaboliques comme
l’avaient montré des études précédentes. De même, l’incidence de démences observées est plus élevée dans le groupe traité par traitement combiné, sans doute en rapport avec des lésions ischémiques plus fréquentes. Un autre essai comparant l’administration d’estrogènes seuls conjugués équins chez 5429 femmes hystérectomisées à un placebo donné à 5310 autres femmes rapporte des résultats un peu différents : même risque sur les AVC et la thrombose (bien que celui-ci disparaisse après ajustement) et pas de risque majoré d’accidents coronariens ni de cancer du sein [2]. C’est d’ailleurs ce point qui est différent des résultats des études d’observation précédentes qui montraient un effet protecteur sur les accidents artériels sous THM. L’augmentation du risque de thrombose veineuse et d’AVC avec les estrogènes oraux et chez des femmes âgées était connue. De même qu’un risque accru de cancer du sein par un effet promoteur sur des lésions préexistantes. Là rien de nouveau. On a invoqué l’effet d’un biais de femmes mieux portantes sous THM dans les études d’observation. Ceci est peut-être en partie vrai mais qui aurait eu l’idée de traiter avec des doses complètes d’estrogènes conjugués équins par voie orale des femmes de 70 ans hypertendues ou ayant déjà fait une thrombose ? Cet essai s’est mis effectivement dans des conditions qui ne sont pas celles du THM habituel chez les femmes symptomatiques au moment de la ménopause avec des molécules moins prothrombotiques comme c’est le cas en France.
État des lieux depuis la WHI Moins de femmes traitées, avec des produits différents Une minorité de femmes démarrent un traitement de ménopause. En France, selon deux publications récentes, un peu moins de 17 % des femmes ménopausées débutent un
Tableau I Principaux événements dans l’étude WHI, en fonction de l’âge des femmes (en nombre d’évènements pour 10 000 années-femmes) E + P/placebo 50–59 ans Fractures Cancer côlon Maladies coronaires
E seuls/placebo 50–59 ans
111/141
S 30
?
4/5
S1 ?
7/12
+5 ?
14/24
22/17 1
+4
E + P/placebo 70–79 ans
E seuls/placebo 70–79 ans
224/285
S 61
?
S5
14/28
S 14
32/15
+ 17
S 10
78/55
+ 23
88/84
+4
1
16/16
0
61/48
+ 13
71/57
1
+ 14 1
AVC
14/10
TV
19/8 1
+ 91
15/13
+2
62/27
+ 35
40/28 1
+ 12 1
Cancer du sein
31/26 1
+ 52
21/29
S8 ?
54/41
+ 13
32/34
S2
1522
AVC : accident vasculaire cérébral ; E : estrogènes ; P : progestatifs ; TV : thrombose veineuse. 1
Ces évènements peuvent sans doute être supprimés en utilisant les traitements combinant estradiol extradigestif et progestérone micronisée.
2
Le risque de cancer du sein est plus faible avec la progestérone micronisée.
tome 42 > n811 > novembre 2013
Quelle place encore pour le traitement de ménopause ?
Aspect vasculaire Une des grandes différences de résultats des essais WHI par rapport aux études observationnelles est l’absence de protection conférée par les estrogènes vis-à-vis des maladies coronariennes. Cependant, l’âge, les facteurs de risque des femmes inclues dans la WHI et les produits utilisés à doses fortes pour des femmes de plus de 60 ans peuvent expliquer ces différences. De plus, par rapport à l’utilisation du traitement hormonal de la ménopause en France, les molécules américaines sont connues pour augmenter le risque veineux et procoagulant, et l’insulinorésistance (en ce qui concerne le progestatif américain, acétate de médroxyprogestérone ou MPA). En effet, il y aurait beaucoup moins de risques avec l’estradiol extradigestif : à la fois l’étude observationnelle E3N [5] et une étude à partir d’une large base de données de généralistes anglais [6] ont montré qu’il n’existait pas de risque de thrombose veineuse avec l’estradiol par voie extradigestive aux doses habituelles de substitution. De même, le risque d’accident vasculaire cérébral n’est pas différent de celui du groupe non traité dans la base de données anglaise. Un sur-risque d’AVC était cependant retrouvé pour des posologies élevées (patch > 50 mg) [7]. Concernant le risque d’infarctus, peu de données existent. Deux études évaluant l’estradiol transdermique rapportent cependant une baisse du risque dans l’une et une absence sur-risque dans l’autre [8,9].
Sécurité mammaire L’étude E3N a montré que, pour une durée de moins de sept ans, il n’y avait pas de risque mammaire majoré pour les femmes ayant reçu l’association estradiol et progestérone micronisée ou dydrogestérone [10]. Au-delà de six ans, une augmentation du risque apparaît avec l’estradiol et E2 + progestérone suggérant que c’est le risque associé à l’E2 que l’on observe ; et ceci uniquement chez les femmes ayant démarré le THM dès le début de la ménopause (cf. infra). Une étude finlandaise n’a pas non plus retrouvé de risque augmenté de cancer du sein chez les femmes traitées par dydrogestérone pour une durée inférieure ou égale à cinq ans [11]. En revanche, tome 42 > n811 > novembre 2013
avec les progestatifs de synthèse, une augmentation du risque (< 2) existe dans la plupart des études. En particulier, l’étude EPIC, qui a réuni des informations de dix pays européens, retrouve ce risque avec les traitements combinés utilisant des progestatifs de synthèse, quelle que soit la voie d’administration des estrogènes, non différents entre les groupes pregnanes et nonstéroïdes de progestatifs ; cette étude met en évidence une différence entre l’administration séquentielle et continue, en faveur du mode séquentiel [12]. Ce n’est effectivement pas la règle actuellement où la majorité des traitements sont administrés en continu pour éviter les saignements. Le problème de la durée du traitement se pose. Toutes ces études suggèrent un effet corrélé à la durée sauf peut-être dans E3N où le risque apparaît d’emblée. Cependant, le risque disparaît rapidement à l’arrêt du traitement évoquant un effet promoteur sur des lésions préexistantes, sans doute à un stade variable de transformation cellulaire. La plupart des études observationnelles rapportent un risque plus élevé pour les cancers lobulaires que canalaires, sans doute en raison d’une plus forte hormonodépendance. Ces études aussi montrent souvent que les cancers diagnostiqués sous THM sont mieux différenciés et plus petits. Dans une population de 12 269 femmes chez qui le cancer du sein a été diagnostiqué alors qu’elles étaient sous THM, la mortalité par cancer du sein était plus faible si elles étaient traitées par traitement combiné plutôt que sous estrogènes seuls [13]. Cependant, ce n’est pas le cas dans l’essai du traitement combiné de la WHI, puisqu’il y a plus d’envahissement ganglionnaire (23,9 %) dans le groupe traité que dans le groupe placebo (16,5 %). De plus, il y avait un peu plus de décès par cancer du sein dans le groupe traité que sous placebo (25 décès versus 12, p = 0,049) [14].
Une fenêtre d’opportunité à déterminer Les résultats de la WHI, si différents des études d’observations, alliés aux résultats des expériences de Clarkson chez les macaques ont suggéré l’idée que traiter tôt après la ménopause permettait de conserver l’effet protecteur des estrogènes sur le risque de maladies cardiovasculaires. Inversement, des résultats de la WHI et d’E3N suggèrent que le risque de cancer du sein est plus élevé quand on traite dès le début de la ménopause. Si ce traitement est démarré au moins 3 à 5 ans après le début de la ménopause, le risque est nul avec les traitements combinés estradiol et progestérone ou progestatif [15]. On ne comprend pas bien pourquoi il y aurait une telle différence de risque. Cependant, des biais de recrutement en sont peut-être responsables : les femmes qui débutent à distance de la ménopause ne sont sans doute pas équivalentes à celles qui commencent tôt. Le diagnostic de l’âge à la ménopause n’est pas nécessairement exact, basé souvent sur un questionnaire et l’on sait à quel point les femmes ne savent pas bien dater la survenue de la ménopause. Quelle est la proportion de femmes recevant un traitement alors qu’elles sont encore en
1523
traitement de ménopause alors qu’elles étaient 55,8 % pour celles récemment ménopausées dans les cohortes E3N (MGEN) et GAZEL (employées de l’EDF) et moins de 12 % des femmes de 55 à 60 ans le poursuivent, selon la Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés [3,4]. De plus, le type de traitement a été modifié : une plus forte proportion de femmes utilise de l’estradiol (E2) par voie extradigestive : 74,5 % versus 58,8 % avant la WHI et 68 % de la progestérone micronisée versus 40,3 % avant la WHI [3]. Ces modifications de profils thérapeutiques sont liées à plusieurs publications en population française et étrangères montrant que les risques décrits dans les essais de la WHI pouvaient être réduits avec d’autres types de traitements.
Mise au point
Gyne´ cologie endocrinienne
A Gompel,
Tableau II Un bénéfice du THM : la baisse du diabète de type 2 [19,21,22] Études
Hazard ratio/Risque relatif
Incidence
HERS
HR : 0,65 (0,48–0,89)
6,2 % vs 9,5 %
WHI (CEE + MPA)
HR : 0,79 (0,67–0,93)
3,5 % vs 4,2 %
WHI (CEE)
HR : 0,88 (0,77–1,01)
8,3 % vs 9,3 %
E3N
RR = 0,82 (0,72–0,93) Voie orale : RR = 0,61 (0,50–0,76) Voie extradigestive : RR = 0,78 (0,67–0,90)
HR : hazard ratio ; RR : risque relatif.
préménopause ? Il est aussi possible qu’il y ait une base physiopathologique à cette observation : une moindre réceptivité aux estrogènes/progestatifs du fait de la déprivation relative des estrogènes pendant quelques années. . . Si cette hypothèse se confirmait, on pourrait envisager un traitement anti-estrogène pendant les premières années de traitement (si possible par application sur le sein) afin de faire bénéficier les femmes des effets positifs du THM sans le risque théorique de cancer du sein.
Une balance bénéfice–risque à évaluer
1524
Il n’y a pas de place pour le THM en prévention secondaire cardiovasculaire. L’indication du THM est celle d’une amélioration de la qualité de vie chez des femmes souffrant d’un syndrome climatérique pour lequel le THM reste de loin le traitement le plus efficace. Il est sans doute possible de diminuer les risques associés au niveau mammaire en éduquant les femmes vis-àvis de facteurs de risque comme la prise d’alcool, la sédentarité (risque diminué par l’exercice physique [16]) ou l’excès de poids. Il semble que le THM augmente surtout le risque chez des femmes ayant une densité mammaire élevée [17], sans doute car il y a plus de chance qu’il y préexiste une lésion infraclinique et que son diagnostic est plus difficile du fait de la densité élevée. En revanche, chez les femmes obèses, il n’y a pas de risque supplémentaire associé au THM [18]. Il est important de souligner que, à la fois dans les essais randomisés américains WHI et dans l’étude de prévention
secondaire HERS, une moindre prévalence de diabète de type 2 a été observée [19]. Cet effet bénéfique du THM a aussi été constaté pour la cohorte E3N avec les traitements à la française (tableau II). L’effet bénéfique de l’estradiol passe par différents mécanismes incluant la régulation du métabolisme basal, de l’appétit, de l’insulinosécrétion et sensibilité, et la préservation des îlots bêta du pancréas. Une publication récente suggère que l’on peut diminuer significativement le risque de cancer du sein en agissant sur le mode de vie et en améliorant le comportement hygiénodiététique, d’autant plus que les femmes sont à risque [20]. S’il existe des facteurs de risque cardiovasculaires, une évaluation de l’état athéromateux sera effectuée pour savoir s’il existe le risque de décollement d’une plaque pouvant être induite par les estrogènes. Cependant, si la femme est très handicapée par son syndrome climatérique, les indications pourront être plus larges : il nous arrive de traiter une patiente diabétique ayant des complications si la carence estrogénique est responsable de dépression, sédentarité et donc de déséquilibre du diabète. Enfin, bien que l’indication ne figure pas dans les recommandations de l’Afssaps, une ostéoporose chez une femme de 50 à 60 ans pourra faire discuter le THM. D’autant que la densité osseuse basse est associée à un risque plus faible de cancer du sein. Enfin, un bénéfice indirect du THM est la régularité des consultations associées au suivi du traitement permettant d’appliquer un dépistage non seulement des pathologies mammaires, mais aussi gynécologiques, métaboliques, cardiovasculaires, ostéoporotiques. . .
Conclusion Si les traitements hormonaux de la ménopause ont été trop prescrits avant 2002, l’actuelle baisse drastique des prescriptions prive un certain nombre de femmes de bénéfices certains en termes de qualité de vie. Comme pour tout traitement, l’évaluation de la balance bénéfice–risque est individuelle et nécessite un accord entre une patiente informée et le médecin. Le risque zéro n’existe pas en matière d’intervention thérapeutique. La prescription évaluée dans une démarche réfléchie de stratégie thérapeutique ne peut être condamnée. Déclaration d’intérêts : participation à l’advisory board de l’étude EURAS HRT, Bayer ; consulting pour Pfizer ; conférences : Besins, Bayer, EFFIK.
tome 42 > n811 > novembre 2013
Quelle place encore pour le traitement de ménopause ?
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
Rossouw JE. Prentice Rea. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12. Fournier A, Kernaleguen C, Panjo H, ClavelChapelon F, Ringa V. Postmenopausal hormone therapy initiation before and after the Women’s Health Initiative in two French cohorts. Menopause 2011;18:219-23. Daubisse-Marliac L, Delafosse P, Boitard JB, Poncet F, Grosclaude P, Colonna M. Breast cancer incidence and time trend in France from 1990 to 2007: a population-based study from two French cancer registries. Ann Oncol 2011;22:329-34. Canonico M, Fournier A, Carcaillon L, Olie V, Plu-Bureau G, Oger E et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:340-5. Renoux C, Dell’Aniello S, Suissa S. Hormone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: a population-based study. J Thromb Haemost 2010;8:979-86. Renoux C, Dell’Aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested casecontrol study. BMJ 2010;340:c2519. Lokkegaard E, Andreasen AH, Jacobsen RK, Nielsen LH, Agger C, Lidegaard O. Hormone therapy and risk of myocardial infarction: a
tome 42 > n811 > novembre 2013
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
national register study. Eur Heart J 2008;29:2660-8. de Vries CS, Bromley SE, Farmer RD. Myocardial infarction risk and hormone replacement: differences between products. Maturitas 2006;53:343-50. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:103-11. Lyytinen HK, Dyba T, Ylikorkala O, Pukkala EI. A case-control study on hormone therapy as a risk factor for breast cancer in Finland: intrauterine system carries a risk as well. Int J Cancer 2010;126:483-9. Bakken K, Fournier A, Lund E, Waaseth M, Dumeaux V, Clavel-Chapelon F et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact of different treatments. The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2011;128: 144-56. Newcomb PA, Egan KM, Trentham-Dietz A, Titus-Ernstoff L, Baron JA, Hampton JM et al. Prediagnostic use of hormone therapy and mortality after breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:864-71. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, Lane DS, Aragaki AK, Kuller LH et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010;304:1684-92. Fournier A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F. Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy and breast cancer: does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J Clin Oncol 2009;27:5138-43.
[16] McTiernan A, Kooperberg C, White E, Wilcox S, Coates R, Adams-Campbell LL et al. Recreational physical activity and the risk of breast cancer in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Cohort Study. JAMA 2003;290:1331-6. [17] Kerlikowske KCA, Buist DS, Cummings SR, Vachon C, Vacek P, Miglioretti DL. Breast cancer risk by breast density, menopause, and postmenopausal hormone therapy use. J Clin Oncol 2010;28:3830-7. [18] Ritte R, Lukanova A, Berrino F, Dossus L, Tjonneland A, Olsen A et al. Adiposity, hormone replacement therapy use and breast cancer risk by age and hormone receptor status: a large prospective cohort study. Breast cancer research 2012;14:R76. [19] de Lauzon-Guillain B, Fournier A, Fabre A, Simon N, Mesrine S, Boutron-Ruault MC et al. Menopausal hormone therapy and new-onset diabetes in the French Etude Epidemiologique de Femmes de la Mutuelle Generale de l’Education Nationale (E3N) cohort. Diabetologia 2009;52:2092-100. [20] Petracci E, Decarli A, Schairer C, Pfeiffer RM, Pee D, Masala G et al. Risk factor modification and projections of absolute breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 2011;103:1037-48. [21] Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, Lin F, Grady D, Bittner V et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Inter Med 2003;138:1-9. [22] Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ, Tinker L, Phillips LS, Allen C et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004;47:1175-87.
1525
Références
Mise au point
Gyne´ cologie endocrinienne
