Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 486–494

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Mise au point

Place de la radiothérapie stéréotaxique dans la prise en charge des tumeurs hépatiques Stereotactic body radiation therapy in the management of liver tumours J. Jacob a,∗ , F. Nguyen b , É. Deutsch b , F. Mornex c,d a

Service d’oncologie-radiothérapie, hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75230 Paris cedex 05, France Département de radiothérapie, institut de cancérologie Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France c Service de radiothérapie-oncologie, centre hospitalier Lyon-Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France d EMR 3738, université Claude-Bernard Lyon 1, 69373 Lyon cedex 08, France b

i n f o

a r t i c l e

Mots clés : Radiothérapie stéréotaxique Foie Tumeurs primitives Métastases

r é s u m é La radiothérapie stéréotaxique est une technique de haute précision reposant sur l’administration de doses élevées au sein d’un volume cible limité. Ce traitement constitue une avancée dans la prise en charge de nombreuses tumeurs, notamment des cancers hépatiques. Si la chirurgie reste le traitement local de référence, la radiothérapie stéréotaxique s’adresse en premier lieu aux patients non opérables et/ou aux tumeurs non résécables. Les malades souffrant d’une altération modérée de l’état général, ayant une fonction hépatique préservée et atteints de lésions tumorales limitées en nombre comme en taille sont éligibles à cette approche. Les résultats obtenus en termes de contrôle local s’avèrent satisfaisants, aussi bien dans un contexte de tumeurs primitives (en premier lieu de carcinomes hépatocellulaires) que de métastases d’origines variées. Si les protocoles de traitement et les modalités de suivi postthérapeutique ne sont pas clairement définis à ce jour, l’acquisition iconographique par scanographie quadridimensionnelle, la délinéation des volumes cibles à l’aide de diverses données morphologiques et/ou métaboliques, ainsi que les techniques de radiothérapie guidée par l’image contribuent à un traitement oncologique efficace et une meilleure épargne du parenchyme hépatique sain. Cette revue de la littérature a pour objectif de rapporter les résultats des principaux travaux ayant évalué la radiothérapie stéréotaxique dans la prise en charge des tumeurs hépatiques primitives et secondaires. Les particularités techniques de cette modalité d’irradiation sont également abordées. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Stereotactic radiotherapy Liver Primary tumours Metastases

Stereotactic radiotherapy is a high-precision technique based on the administration of high doses to a limited target volume. This treatment constitutes a therapeutic progress in the management of many tumours, especially hepatic ones. If surgery remains the standard local therapy, stereotactic radiotherapy is first dedicated to inoperable patients or unresectable tumours. Patients with moderately altered general status, preserved liver function and tumour lesions limited in number as in size are eligible to this technique. Results in terms of local control are satisfying, regarding primary tumours (notably hepatocellular carcinomas) as metastases stemming from various origins. If treatment protocols and follow-up modalities are not standardized to this day, iconographic acquisition using four-dimensional computed tomography, target volumes delineation based on morphological and/or metabolic data, and imageguided radiotherapy contribute to an oncologic efficacy and an improved sparing of the functional liver. The purpose of this literature review is to report the results of the main works having assessed stereotactic radiotherapy in the management of primary and secondary liver tumours. Technical particularities of this radiation modality will also be described. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Jacob) . http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.07.145 1278-3218/© 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

J. Jacob et al. / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 486–494

1. Introduction La prise en charge des cancers développés aux dépens du parenchyme hépatique constitue une thématique courante en oncologie digestive. D’une part, les tumeurs hépatiques primitives présentent une incidence et une mortalité élevées avec respectivement 748 000 nouveaux cas et 695 900 décès rapportés dans le monde en 2008 [1]. Au vu de ces données, ces néoplasies constituent la seconde plus fréquente cause de décès par cancer chez l’homme et la sixième chez la femme. D’autre part, le foie est un site fréquent de dissémination métastatique pour de nombreux cancers en rapport avec des localisations primitives diverses (colorectale, pulmonaire, mammaire, etc.). La radiothérapie a longtemps occupé une place limitée dans le traitement des cancers hépatiques, primitifs ou secondaires, notamment du fait de la survenue d’hépatite radio-induite ou radiation-induced liver disease. Cette toxicité est observée à partir d’une dose totale de 30 Gy délivrée dans l’ensemble du parenchyme hépatique [2]. Les effets secondaires hépatiques tardifs pouvaient favoriser le développement d’une fibrose, d’une cirrhose ou d’une insuffisance hépatocellulaire potentiellement létale [3]. D’après les études ayant évalué la probabilité d’apparition d’une toxicité hépatique radio-induite, notamment d’hépatite radio-induite, il apparaît que le volume de foie irradié est l’un des facteurs majeurs à prendre en considération [4–7]. D’après Dawson et al., une escalade de dose était envisageable au niveau des cibles tumorales dans la mesure où le volume de parenchyme hépatique sain irradié était limité [4,5]. Les progrès techniques accomplis par la radiothérapie ont pour finalité l’amélioration du rapport bénéfice/risque thérapeutique par une couverture optimale des volumes cibles et une meilleure protection des tissus sains. La prise en compte des mouvements respiratoires (scanographie quadridimensionnelle, approche du gating), un contrôle plus précis des variations de positionnement entre chaque séance (radiothérapie guidée par l’image) présentent pour objectifs d’améliorer la tolérance de l’irradiation [8]. La radiothérapie stéréotaxique est une technique de haute précision délivrant une forte dose en un nombre limité de fractions [9,10]. Cette approche, déjà mise en œuvre dans le traitement des tumeurs cérébrales et pulmonaires, trouve en la prise en charge des tumeurs hépatiques, primitives comme secondaires, un champ d’application pertinent. Cet article rapporte les données des études (efficacité et toxicité) ayant évalué la radiothérapie stéréotaxique comme traitement des lésions cancéreuses hépatiques.

2. Tumeurs primitives hépatiques 2.1. Carcinome hépatocellulaire La radiosensibilité des carcinomes hépatocellulaires se rapproche de celle observée dans d’autres lignées tumorales, elle est élevée [2,11]. Le rationnel radiobiologique de la prise en charge thérapeutique des carcinomes hépatocellulaires est complexe. D’après une étude menée sur plus de 300 patients pris en charge selon différents plans de traitement, Tai et al. ont estimé le rapport ␣/␤ des lignées tumorales de carcinome hépatocellulaire à 15 ± 2 Gy [12]. Un tel résultat plaiderait a priori en défaveur de la technique de radiothérapie stéréotaxique, en raison d’une faible sensibilité à la variation de dose par fraction. Néanmoins, le modèle linéaire quadratique ne semble pas refléter de manière fiable les effets biologiques de fortes doses d’irradiation par séance in vivo aux dépens des cellules tumorales [13]. Les conséquences de la radiothérapie sur le parenchyme hépatique non tumoral sont notamment liées au volume exposé aux rayonnements ionisants [14], et, chez les

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patients cirrhotiques, au score de Child-Pugh [15]. Ainsi, chez des malades sélectionnés, et afin de traiter des tumeurs de petite taille, la radiothérapie stéréotaxique pourrait constituer une option thérapeutique pertinente. Les premières données concernant la prise en charge des tumeurs hépatiques primitives par radiothérapie stéréotaxique remontent à près de vingt ans [16]. Tse et al. ont évalué, dans le cadre d’une étude de phase I, différents niveaux de dose sur 41 patients pris en charge pour des tumeurs primitives hépatiques, dont 31 pour un carcinome hépatocellulaire de classe A de Child-Pugh [17]. Le plan de traitement prévoyait une escalade de dose de 24 à 60 Gy administrées en six fractions, un jour sur deux. La dose médiane prescrite était de 36 Gy. Le suivi médian était de 17,6 mois. La durée de survie médiane était de 11,7 mois avec un taux de survie à un an de 48 %. En considérant l’ensemble de la cohorte, le taux de contrôle local dans le champ de traitement était de 65 %. Il n’a pas été observé de dose limite toxique ni de d’hépatite radio-induite. Dans les 3 mois suivant la fin de l’irradiation, une asthénie et des nausées de grade 2 selon la classification du National Cancer Institute ont été respectivement observés chez quatre (12,9 %) et six (19,3 %) patients. Une élévation de la concentration des enzymes hépatiques de grade 2 a été rapportée chez 12 patients (38,7 %). Une dégradation de la fonction hépatique sous la forme d’une évolution de la cirrhose vers un score de classe B de Child-Pugh a été constatée chez cinq patients (16,1 %). Deux autres essais, l’un de phase I, le second de phase II, se sont inscrits dans la continuité de l’étude précédemment décrite [18]. Au sein de ces deux travaux, 102 patients ont été suivis : 50 dans le cadre de la phase I, 52 pour le compte de la phase II. Les malades sélectionnés étaient atteints d’un carcinome hépatocellulaire localement évolué de classe A de Child-Pugh non accessible aux autres traitements locorégionaux. Le plan de traitement prévoyait également une escalade de dose de 24 (30 dans l’essai de phase II) à 54 Gy, administrés en six fractions un jour sur deux. Le suivi médian était de 31,4 mois. La dose médiane prescrite était de 36 Gy. Le taux de contrôle local à 1 an était de 87 %. Les réponses observées selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) version 1.1 étaient les suivantes : complète chez 11 %, partielle chez 43 %, une maladie stable chez 44 % des patients. Le délai moyen jusqu’à progression était de 6,0 mois. La durée moyenne de survie globale était de 17,0 mois. En analyse multifactorielle, si aucun facteur n’était associé de fac¸on statistiquement significative au taux de contrôle local, les patients qui n’étaient pas atteints d’emboles vasculaires tumoraux et accédant à l’essai de phase II bénéficiaient d’une survie globale prolongée. Il n’a pas été observé d’hépatite radio-induite, des perturbations biologiques ont été constatées chez 10 % des patients, une dégradation de la classe de Child-Pugh à 1 an de l’irradiation a été rapportée chez 6 % des patients. Les auteurs ont décrit sept décès (6,9 %) potentiellement en rapport avec le traitement (insuffisance hépatique, angiocholite, hémorragie gastro-intestinale). Dans le traitement des carcinomes hépatocellulaires, la radiothérapie stéréotaxique a fait l’objet de multiples études, rétrospectives comme prospectives, utilisant différents plans de traitement [18–24]. Les principaux résultats sont décrits dans le Tableau 1. Ces données mettent en évidence une faible incidence de récidive intra-hépatique (plus de 66 % de taux de contrôle local à deux ans), avec des taux de survie globale élevés, pouvant atteindre plus de 50 % à deux ans. Il a été observé des effets secondaires de grade 3 et plus chez environ 10 % des patients, le plus souvent sous la forme d’une insuffisance hépatique, d’une thrombopénie ou d’ulcères duodénaux. Les résultats en termes de contrôle local sont proches de ceux décrits chez des patients traités par irradiation conformationnelle [25]. Différents facteurs prédictifs de l’efficacité du traitement en termes de contrôle local et/ou de survie globale ont été

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Tableau 1 Évaluations de la radiothérapie stéréotaxique des carcinomes hépatocellulaires. Méthodologie

Nombre de patients

Suivi médian (mois)

Taille ou volume tumoraux (max–min)

Plans de traitement

Contrôle local

Survie globale

Toxicités de grade 3 et plus

Bujold et al. [18]

Prospective

102

31,4

1,4–23,1 cm

6 × 4 à 9 Gy (dose médiane par fraction : 6 Gy)

87 % à 1 an

17 mois (médiane)

Price et al. [19]

Prospective

26

13

GTV : 2,0–95,0 cm3

73 %b

77 % à 1an, 60 % à 2 ans

Méndez-Romero et al. [20]

Prospective

8

12,9

0,5–7,2 cm

75 % à 1 an et à 22 mois

75 % à 1 an, 40 % à 2 ans

Décèsc

Andolino et al. [21]

Rétrospective

60

27

1–6,5 cm

90 % à 2 ans

67 % à 2 ans

Louis et al. [22]

Rétrospective

25

12,7

GTV : 7–363 cm3

3 × 16 Gy (Child-Pugh A) 5 × 8 Gy (Child-Pugh B, score 7) 3 × 12,5 Gy (n = 4) 5 × 5 Gy (n = 3) 3 × 10 Gy (n = 1) 3 × 16 Gy (Child-Pugh A) 5 × 8 Gy (Child-Pugh B) (doses médianes par fraction : 14 et 8 Gy) 3 × 15 Gy

Asthénie : 1,0 %, nausées, vomissements : 1,0 % Élévation des transaminases : 10,9 %, et/ou de la bilirubine : 3,0 % Thrombopénie : 9,0 % Décès : 6,9 %a Non précisées

95 % à 1 an et 2 ans

79 % à 1 an, 52 % à 2 ans

Kwon et al. [23]

Rétrospective

42

28,7

GTV : 3,0–81,8 cm3

72 % à 1 an, 68 % à 3 ansd

92,9 % à 1 an, 58,6 % à 3 ans

Élévation des transaminases et/ou de la bilirubine (15 %), thrombopénie (15 %), hypoalbuminémie (11,7 %) Aiguës : douleur locale (4 %), toxicité hépatique (4 %) Tardives : ulcère duodénal hémorragique (4 %) Insuffisance hépatique létale (1,0 %)

Seo et al. [24]

Rétrospective

38

15

GTV : 11–464 cm3

78,5 % à 1 an, 66,4 % à 2 ansd

68,4 % à 1 an, 61,4 % à 2 ans, 42,1 % à 3 ans

GTV : gross tumour volume, volume tumoral macroscopique. a Insuffisance hépatique (4,9 %), angiocholite (1,0 %), hémorragie duodénale (1,0 %). b Taux de meilleure réponse objective selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumours. c Décompensation de cirrhose aiguë en période aiguë post-thérapeutique. d Survie sans progression locale.

3 × 10 à 13 Gy (dose médiane par fraction : 11 Gy) 3 × 11 à 19 Gy 4 × 10 à 11 Gy

Fibrose cutanée locale tardive (2,6 %)

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Études

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décrits : volume tumoral, dose totale, score de Child-Pugh et concentration d’alpha-fœtoprotéine préthérapeutiques, réalisation ultérieure d’une transplantation hépatique, présence de métastases à distance [21,23,24,26]. Au vu de son efficacité comparable à celle d’autres traitements locorégionaux, la radiothérapie stéréotaxique fait maintenant partie des options thérapeutiques dans la prise en charge des carcinomes hépatocellulaires, en particulier les tumeurs localisées, non résécables ou inaccessibles à une radiofréquence [27]. Cette modalité thérapeutique peut également être administrée dans l’attente d’une transplantation hépatique [28,29]. Si la radiothérapie stéréotaxique a montré une efficacité certaine en termes de contrôle local dans la prise en charge du carcinome hépatocellulaire, l’existence de rechutes intra-hépatiques en dehors du volume cible prévisionnel suggère l’instauration d’un traitement multimodal : associations de thérapies locales ou d’un traitement systémique à l’irradiation [18]. Une étude de phase I a évalué l’association du sorafénib administré concomitamment à la radiothérapie stéréotaxique chez 16 patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire, de score de classe A de Child-Pugh et non éligibles à d’autres traitements locaux [30]. Le plan de traitement prévoyait une dose de 39 à 54 Gy administrée en six fractions. Les niveaux de dose du sorafénib, administré deux fois par jour, étaient de 400, 600 et 800 mg. De nombreuses manifestation de toxicité clinique (gastro-intestinales) et biologiques (élévation des enzymes hépatiques) ont été observées chez les patients pour lesquels le volume de foie sain irradié était élevé. Les auteurs suggéraient ainsi un traitement séquentiel au vu de ces résultats. Un essai de phase III randomisé mené par le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a pour objectif principal de montrer un éventuel bénéfice en survie globale d’une radiothérapie stéréotaxique (27,5 à 50 Gy en cinq fractions) suivie d’un traitement par sorafénib (200 mg deux fois par jour pendant cinq jours, puis 400 mg deux fois par jour à partir de la deuxième cure en l’absence de toxicité significative, chaque cycle étant administré toutes les quatre semaines) chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire non éligible à une transplantation hépatique, un traitement local (chirurgie, radiofréquence, chimioembolisation) ou réfractaire à une chimioembolisation [31,32]. 2.2. Cholangiocarcinome Plus rares, les cholangiocarcinomes sont la deuxième tumeur hépatique primitive maligne après les carcinomes hépatocellulaires et s’accompagnent d’un sombre pronostic oncologique [33]. Plus d’un tiers de ces néoplasies ne sont pas résécables [34]. La radiothérapie stéréotaxique a fait l’objet de quelques travaux menés sur des patients atteints de tumeur inopérable, avec des résultats encourageants [35–37]. Barney et al. ont mis en évidence des taux de survie sans progression à distance respectifs à 1 et 2 ans de 73 % et 31 % dans une étude prospective menée sur dix patients avec un suivi médian de 14 mois (dose médiane : 55 Gy en 5 fractions) [35]. Les taux de survie globale à 1 et 2 ans étaient respectivement de 83 % et 73 %. S’il n’a pas été décrit de toxicité aiguë de grade 3 et plus, deux patients ont souffert d’effets indésirables tardifs sévères (sténose des voies biliaires de grade 3) ou létaux (décès en rapport avec une insuffisance hépatique). Dans une série de 27 patients traités à la dose de 45 Gy en trois fractions pour un cholangiocarcinome non résécable, avec un suivi médian de 5,4 ans, Kopek et al. ont retrouvé un taux de contrôle local à 1 an de 84 % [36]. La durée de survie sans progression médiane était de 6,7 mois et la survie globale de 10,6 mois. Les effets secondaires de grade 3 les plus fréquents étaient, cliniquement, une douleur locale (40,8 %) et, sur le plan biologique, une élévation des phosphatases alcalines (77,8 %). Un ulcère gastroduodénal hémorragique a été diagnostiqué chez six patients (22,2 %), en médiane à 6,7 mois après la fin du traitement. Momm et al. ont suivi 13 patients atteints

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d’une tumeur de Klatskin, avec différents plans de traitement, le plus fréquent étant 48 Gy en 12 fractions, pour 61,5 % des patients [37]. La dose moyenne prescrite était de 45,7 Gy et la dose moyenne par fraction de 3 Gy. Le suivi médian était de 12,9 mois. À compter du diagnostic, la durée de survie sans progression médiane était de 32,5 mois et celle de survie globale de 33,5 mois. Les toxicités aiguës de grade 3 étaient essentiellement représentées par une angiocholite (38,5 %), motif principal d’arrêt du traitement en rapport avec un effet secondaire, et des nausées (7,7 %). Les résultats en termes de survie de ces différents travaux semblent proches de ceux décrits concernant la radiothérapie classique, potentialisée ou non par une chimiothérapie [38,39].

3. Tumeurs secondaires hépatiques Le foie est un site fréquent de localisations secondaires tumorales, en particulier en rapport avec un primitif d’origine mammaire, pulmonaire ou digestive [40]. Si la chirurgie hépatique reste un traitement majeur des métastases hépatiques, en particulier dans le cancer colorectal, avec des taux de survie globale compris entre 30 % et 50 % à 5 ans, de multiples approches thérapeutiques locales se sont développées afin de prendre en charge des tumeurs non résécables et/ou des patients non opérables [41–43]. Au vu des résultats de nombreux travaux, rétrospectifs comme prospectifs, la radiothérapie stéréotaxique apparaît comme une option thérapeutique tout à fait pertinente chez ces patients [20,44–49]. Méndez-Romero et al. ont suivi prospectivement 17 patients traités par irradiation stéréotaxique pour des métastases hépatiques issues de primitifs variés mais essentiellement d’origine colorectale [20]. Le traitement était administré en trois fractions de 12,5 Gy, pour quatorze patients ou de 10 Gy pour trois patients. Le suivi médian était de 12,9 mois. Les taux de contrôle local à 1 et 2 ans étaient respectivement de 100 % et de 86 %. La probabilité de survie globale s’élevait à 85 % à un an et à 62 % à deux ans. Deux patients ont eu une élévation des ␥-glutamyl-transférases de grade 3 en rapport avec une hépatite radio-induite survenue dans les 3 mois suivant la fin du traitement. Un patient a souffert d’une asthénie de grade 3. Herfarth et al. ont cherché à déterminer un effet dose-réponse sur 35 patients pris en charge par radiothérapie stéréotaxique nonfractionnée [44]. Les niveaux de dose étaient compris entre 14 et 26 Gy. Le suivi médian était de 5,7 mois. Les taux de contrôle local étaient respectivement de 75 %, 71 % et 67 % à 6, 12 et 18 mois. Les auteurs ont relevé une amélioration de l’efficacité thérapeutique sur le plan local chez les patients inclus plus tardivement dans cette étude, probablement en raison de progrès techniques (détermination plus précise des marges définissant le volume cible prévisionnel) et de doses totales plus élevées. Le taux de survie globale à un an était de 72 %. Les effets secondaires les plus fréquents étaient une perte d’appétit et des nausées d’intensité modérée. Il n’a pas été observé de perturbation biologique significative des taux d’enzymes hépatiques ni d’hépatite radio-induite. D’autres études ont mis en œuvre différents protocoles d’escalade de dose. Une étude de phase I évaluant différents plans de radiothérapie stéréotaxique administrée en six fractions sur 68 patients présentant des métastases hépatiques, pour la plupart (59 %) d’origine colorectale [45]. Les niveaux de dose par fraction étaient adaptés au risque de d’hépatite radio-induite. La dose médiane totale prescrite était de 41,4 Gy (maximum : 60 Gy). Le suivi médian était de 10,8 mois. Le taux de contrôle à 1 an était de 71 % avec une incidence de réponse objective, complète ou partielle, de 49 % selon les critères RECIST (30 % de maladies stables). En analyse unifactorielle, le contrôle local était significativement amélioré en cas de volume tumoral macroscopique inférieur à 75,2 cm3 ,

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valeur médiane (p = 0,001), et de dose totale élevée (p = 0,01). La durée de survie médiane sans progression était de 3,9 mois et celle de survie globale de 17,6 mois. Le taux de survie globale à 18 mois était de 47 %. L’analyse de la survie à un an semblait montrer une légère tendance, statistiquement non significative, à un pronostic plus favorable en cas de métastases d’origine mammaire (79 % contre 63 % en cas de cancer colorectal). Sur le plan de la tolérance thérapeutique, il n’a pas été rapporté de dose limitante toxique. Dans les trois mois suivants l’initiation de la radiothérapie, ont été rapportés les effets indésirables de grade 3 suivants : nausées (3 %), gastrite, œsophagite (3 %), asthénie (1 %), élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie dans un contexte de progression carcinologique hépatique en dehors du champ de traitement (3 % et 1 % respectivement), thrombopénie (1 %). Aucune hépatite radio-induite n’a été décrite. Parmi les cas de toxicité tardive, une obstruction du grêle tardive sévère est survenue chez deux patients (3 %). L’une, létale, a été diagnostiquée dans un contexte de progression tumorale, associée à une hémorragie digestive. Des fractures costales non traumatiques sont survenues chez deux patients (3 %) à 6 et 23 mois du terme de la radiothérapie. Chang et al. ont analysé des résultats de l’efficacité et de la toxicité de radiothérapie stéréotaxique chez 65 patients pris en charge pour des métastases hépatiques en rapport avec un primitif colorectal [46]. Différents plans de traitement étaient mis en place selon l’institut référent et des doses comprises entre 22 et 60 Gy étaient administrées en une à six séances. Le suivi médian était de 1,2 an. En considérant chaque lésion, le taux de contrôle local était de 67 % à 12 mois, 65 % à 18 mois et 55 % à 24 mois. Le taux de contrôle local par patient était de 62 % à 12 mois, et 45 % à 24 mois. La probabilité de survie globale était de 72 % à 12 mois, et 38 % à 24 mois. En analyse multifactorielle, la dose totale, la dose par fraction, et la dose équivalente biologique étaient significativement associées au contrôle local par lésion (p = 0,0015, p = 0,03 et p = 0,04, respectivement). Une étude rétrospective franc¸aise a été menée par Dewas et al. sur 120 patients pris en charge par radiothérapie stéréotaxique pour des tumeurs hépatiques [47]. Au sein de la cohorte suivie, 72 patients atteints de métastases hépatiques, traitées à la dose de 40 Gy en quatre fractions (n = 29 ; 40,2 %) ou de 45 Gy en trois fractions (n = 38 ; 52,8 %). Les autres patients (n = 5) étaient traités en trois fractions de 9 à 13 Gy chacune. Le suivi médian était de 15 mois. Le taux de contrôle local était de 89 % à 1 et 2 ans pour les patients atteints de métastases. Le délai médian de récidive locale était estimé à 6,7 mois de suivi. La probabilité de survie sans maladie, locale ou hépatique ou à distance, était de 23 % à un an et de 7 % à deux ans. Le taux de survie globale était de 91 % à un an et de 65 % à deux ans. Une toxicité aiguë de grade 3 et plus a été rapportée chez 6,9 % des patients traités pour des localisations secondaires : toxicité gastrique (2,8 %), douleur locale (1,4 %), épithéliite (1,4 %), épanchement pleural (1,4 %). Un autre travail mené sur 56 patients dont 41 traités pour des métastases hépatiques non extirpables a également montré l’efficacité de la radiothérapie stéréotaxique en termes de contrôle local comme de survie globale [48]. De nombreuses autres études ont également évalué la radiothérapie stéréotaxique dans la prise en charge des métastases hépatiques [49–55]. Les principaux résultats de ces travaux sont résumés dans le Tableau 2. Les taux de contrôle local observés s’élèvent à plus de 70 % à deux ans, avec des incidences de toxicités de grade 3 et plus limitées (moins de 10 %, le plus souvent sous la forme d’une fibrose locale ou de perturbations biologiques hépatiques). Au vu des données de la littérature, la radiothérapie stéréotaxique est un traitement local fiable des patients non opérables et/ou présentant des métastases hépatiques non résécables. Les malades éligibles à ce traitement doivent néanmoins faire l’objet

d’une sélection attentive, laquelle comprend plusieurs paramètres : état général du patient, nombre de lésions, localisations tumorales, en particulier à proximité des organes sains ou des gros vaisseaux, volume et état fonctionnel du parenchyme hépatique sain [56]. Lors d’une mise à jour, dans le chapitre ayant pour sujet la prise en charge du cancer du côlon métastatique, le thésaurus national de cancérologie digestive cite la radiothérapie stéréotaxique comme traitement local envisageable, dans un centre expert, chez les patients atteints d’une pathologie tumorale non évolutive, avec une à trois lésions de taille inférieure ou égale à six centimètres chacune non accessibles à une exérèse chirurgicale, une altération de l’état général modérée (indice de performance inférieur ou égal à 2), un volume de foie sain supérieur ou égal à 700 cm3 , et une fonction hépatique satisfaisante [57]. Un essai de phase III randomisé multicentrique comparant la radiothérapie stéréotaxique à la radiofréquence comme traitement local des métastases hépatiques d’origine colorectale non éligibles à une chirurgie est en cours [58].

4. Aspects techniques Dans le cadre de cette technique de haute précision, le recours à une imagerie multimodale, à l’aide de techniques telles la tomodensitométrie avec injection de produit de contraste iodé, et l’imagerie par résonance magnétique (IRM), est nécessaire afin d’améliorer la précision de la délinéation des volumes cibles [56]. La tomographie par émission de positons au (18 F)-fluorodésoxyglucose (FDG) est encore peu utilisée car non spécifique. D’autres traceurs permettront peut-être d’améliorer l’utilisation de cette technique. Un paramètre essentiel à la bonne qualité du traitement est le positionnement du patient, en particulier la prise en compte des mouvements respiratoires, les tumeurs hépatiques étant particulièrement exposées aux variations de position pendant les séances. De multiples études ont retrouvé des mouvements importants des tumeurs hépatiques dans les trois plans de l’espace, en particulier dans le sens craniocaudal, où des déplacements pouvant atteindre jusqu’à 27,3 mm ont été décrits [59–63]. L’usage d’une contention abdominale, le développement de techniques de radiothérapie asservie à la respiration, comme le gating ou le tracking avec pose de repères fiduciels permettant un repérage de la lésion traitée, visent à réduire ces incertitudes [64–66]. Au même titre que les plans de traitement, les marges définissant les volumes cibles à partir du volume tumoral macroscopique ne sont pas consensuelles. Selon les travaux, le volume cible anatomoclinique peut correspondre exactement au volume tumoral macroscopique ou à une extension de ce dernier volume de 2 à 3 mm dans les trois dimensions [56,67]. L’extension aboutissant à la création du volume cible prévisionnel est liée au système de contrôle des mouvements du patient et varie de 1,5 à 10 mm selon les techniques [56,68]. Les contraintes de doses aux organes à risque varient également selon les études et les plans de traitement mis en œuvre [18,23,47,49,53]. Les données rapportées dans le Tableau 3 montrent une certaine hétérogénéité de ces seuils, en particulier concernant la protection du parenchyme hépatique sain. Outre la place des traitements systémiques, les travaux de recherche clinique évaluent l’efficacité de l’irradiation à l’aide de particules lourdes chargées, en particulier des protons, qui pourrait être supérieure à celle obtenue en radiothérapie stéréotaxique. Dans une étude rétrospective menée sur 318 patients pris en charge par protonthérapie pour un carcinome hépatocellulaire à des doses équivalentes biologiques comprises entre 66 et 77 Gy, Nakayama et al. ont retrouvé des taux de survie globale de 89,5 % à un an, 64,7 % à trois ans et 44,6 % à cinq ans de l’initiation du traitement [69]. La modulation d’intensité est une technique de plus en plus utilisée dans le traitement des tumeurs hépatiques : Des études

Tableau 2 Résultats de la radiothérapie stéréotaxique des métastases hépatiques. Méthodologie

Patients

Suivi médian (mois)

Taille ou volume tumoral (max–min)

Principales localisations de la tumeur primitive

Plans de traitement

Contrôle local

Survie globale

Toxicité de grade 3 et plus

Rusthoven et al. [49]

Prospective

47

16

Taille : 0,4–6,8 cm GTV : 0,7–98 cm3

3 × 12 à 20 Gy

95 % à 1 an, 92 % à 2 ans

Ambrosino et al. [50]

Prospective

27

13

GTV : 20–165 cm3

Colorectale (31,9 %) ; Poumon (21,3 %) ; Sein (8,5 %) Colorectale (40,7 %), Autres (59,3 %)

74 %

Fibrose des tissus mous : 2% Non décrites

Goodman et al. [51]

Prospective

17,3

GTV : 0,8–146,6 cm3

Colorectale (31,5 %) ; Pancréas (15,8 %)

77 % à 1 ana

61,8 % à 1 an, 49,4 % à 2 ansb

0%

Kavanagh et al. [52]

Prospective

26 dont 19 avec métastases hépatiques 36

19

GTV : 1–98 cm3

93 % à 1 an

61,8 % à 1 an ; 49,4 % à 2 ans

Wulf et al. [53]

Rétrospective

44 dont 39 avec métastases hépatiques

15

CTV : 9–355 cm3

Poumon (27,8 %) ; Colorectale (25,0 %) ; Sein (11,1 %) Colorectale (45,1 %) ; Sein (21,6 %) ; Ovaire (7,8 %)

25 à 60 Gy en 3 fractions (dose totale médiane : 36 Gy) 1 × 18 à 30 Gy (dose maximale médiane : 34,8 Gy) 3 × 12 à 20 Gy

Médiane : 20,5 mois ; 30 % à 2 ans Non décrite

92 % à 12 mois ; 66 % à 24 mois

72 % à 12 mois ; 32 % à 24 mois ; 22 % à 36 mois

Katz et al. [54]

Rétrospective

69

14,5

GTV : 0,1–950 cm3

3 × 10 à 12,5 Gy (82,3 %) ; 1 × 26 Gy (15,7 %) ; 4 × 7 Gy (1,9 %) 30 à 55 Gy en 7 à 20 fractions

Fibrose des tissus mous : 2,8 % 0%

76 % à 10 mois ; 57 % à 20 mois

Médiane : 14,5 mois

0%

van der Pool et al. [55]

Rétrospective

20

26

0,7–6,2 cm

3 × 12,5 Gy (90 %) ; 3 × 15 Gy (10 %)

100 % à 1 an 74 % à 2 ans

Médiane : 34 mois, 100 % à 1 an ; 83 % à 2 ans

Hausse des ␥-glutamyltransférases : 10 % ; Asthénie : 5 %

Colorectale (29,0 %) ; Sein (23,2 %) ; Pancréas (13,0 %) Colorectale (100 %)

J. Jacob et al. / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 486–494

Études

CTV : clinical target volume, volume cible anatomoclinique ; GTV : gross tumour volume, volume tumoral macroscopique. a Ensemble de la cohorte. b Patients avec métastases hépatiques.

491

492

J. Jacob et al. / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 486–494

Tableau 3 Contraintes de doses aux organes à risque. Études

Bujold et al. [18]

Kwon et al. [23]

Dewas et al. [47]

Rusthoven et al. [49]

Wulf et al. [53]

Plans de traitement

6 × 4 à 9 Gy

3 × 10 à 13 Gy

3 × 15 Gy 4 × 10 Gy

3 × 12 à 20 Gy

Foie sain

V20 ≤ 50 %

V21 < 33 %

Foie–GTV : D700 cm 3 < 15 Gy

Rein Moelle épinière Estomac Duodénum

Foie–GTV : V9 Gy/fraction ≤ 25 % 30 < V6,5 Gy/fraction ≤ 40 % 50 < V5 Gy/fraction ≤ 60 % Dmoy < 12 Gya Dmax < 27 Gy Dmax < 32 Gye Dmax < 33 Gye

3 × 10 à 12,5 Gy 1 × 26 Gy 4 × 7 Gy V30 % < 21 Gy V50 % < 15 Gy

Dmax < 15 Gyb Dmax < 21 Gy Dmax < 21 Gy Dmax < 21 Gy

D35 % < 15 Gyd Dmax < 18 Gy Dmax < 30 Gy ND

ND ND D5 cm3 < 21 Gy D5 cm3 < 21 Gy

Intestin grêle

Dmax < 34 Gye

Dmax < 21 Gyf

Dmax < 30 Gy

D5 cm3 < 21 Gy

Côlon

Dmax < 36 Gye

V15 < 33 %c Dmax < 22 Gy V21 < 5 cm3 V15 < 5 cm3 Dmax < 24 Gy V16 < 5 cm3 Dmax < 27 Gy ND

ND

D5 cm3 < 21 Gy

Dmax : dose maximale ; Dmoy : dose moyenne ; Dx cm3 (ou x %) : dose rec¸ue par x cm3 ou x % du volume considéré ; GTV : gross tumour volume, volume tumoral macroscopique ; ND : non disponible ; Vx % < y Gy : x % du volume doit recevoir une dose inférieure à y Gy ; Vx Gy/fraction < y % : le volume d’organe devant recevoir une dose de x Gy/fraction doit correspondre à moins de y % de l’ensemble de l’organe considéré. a Rein droit. b Au moins deux tiers du rein droit. c Deux reins. d Au moins deux tiers du rein droit. e Volume de l’organe–0,5 cm3 . f Pas de distinction mentionnée entre intestin grêle et côlon.

dosimétriques ont comparé plusieurs techniques de radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, et ont évalué notamment l’intérêt de la modulation d’intensité [70–72]. Chen et al. ont montré sur 20 patients traités pour des carcinomes hépatocellulaires lobaires droits (plan de traitement : 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy) une meilleure protection du parenchyme hépatique sain avec une arcthérapie volumétrique modulée qu’avec une radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) statique ou à une approche conformationnelle [70]. L’indice de conformité du volume cible prévisionnel était plus important avec l’arcthérapie volumétrique modulée. Cependant, sur neuf patients également traités pour des carcinomes hépatocellulaires (plan de traitement : 45 à 50,4 Gy en fractions de 1,8 Gy), Kuo et al. n’ont pas retrouvé de bénéfice dosimétrique significatif de l’arcthérapie volumétrique modulée en termes de couverture du volume cible prévisionnel [71]. La Normal Tissue Complication Probability (NTCP) du parenchyme hépatique sain était significativement réduite grâce aux techniques de RCMI, mais il n’a pas été observé de différence statistiquement significative entre les approches statique et dynamique. En comparant RCMI statique et dynamique, Park et al. ont montré sur 20 patients (dix traités pour un thrombus tumoral de la veine porte, dix pour un carcinome hépatocellulaire ; plan de traitement : 54 Gy en 30 fractions) des données dosimétriques discordantes selon la localisation du volume cible prévisionnel [72]. En effet, parmi les malades traités pour un thrombus porte, une augmentation significative de la dose moyenne au foie sain délivrée par arcthérapie dynamique a été observée ainsi qu’une diminution du volume de parenchyme hépatique exposé à une dose minimale de 30 Gy. Il n’a pas en revanche pas été rapporté de modification significative de ces paramètres chez les patients pris en charge pour un carcinome hépatocellulaire. La RCMI est de plus en plus utilisée pour protéger l’estomac et le duodénum, surtout chez les patients cirrhotiques (F. Mornex, communication personnelle), le rein droit, le côlon, l’intestin grêle, et, dans une moindre mesure, le parenchyme pulmonaire et le cœur. Enfin, la stratégie de réévaluation post-thérapeutique n’est pas clairement établie à ce jour et représente un enjeu majeur, l’évaluation pouvant induire la mise en place d’un traitement si une progression est décrite. Or, dans cette localisation, les remaniements locaux de la vascularisation radio-induits peuvent rendre l’interprétation de la tomodensitométrie extrêmement difficile,

surtout pour des radiologues non experts et/ou non informés de l’acte thérapeutique réalisé [73]. Cet enjeu a amené à modifier les critères classiques d’évaluation thérapeutique : Les critères RECIST modifiés proposés par l’American Association for the Study of Liver Diseases semblent constituer des paramètres d’évaluation plus consistants afin d’évaluer le contrôle local [74]. Le coefficient de diffusion apparent mesuré en IRM pourrait également être considéré comme un paramètre fiable dans le cadre de la surveillance, il est encore peu utilisé [75]. La tomographie par émission de positons au (18 F)-FDG a fourni des résultats dans l’évaluation de la réponse à la radiothérapie stéréotaxique de tumeurs hépatiques primitives comme secondaires [76,77]. Cependant, la valeur de cet examen est discutée, notamment en France. 5. Conclusion La radiothérapie stéréotaxique présente de nombreux atouts dans le traitement des tumeurs hépatiques, primitives comme secondaires : caractère non invasif, étalement de courte durée, efficacité satisfaisante en termes de contrôle local, avec des effets secondaires limités. La prise en compte des mouvements respiratoires est une préoccupation constante qui nécessite des techniques adaptées. Ce traitement de haute précision s’adresse à des patients sélectionnés et doit être évalué avec un recul plus prolongé, en termes d’efficacité comme de tolérance. Il doit être discuté parmi l’éventail de techniques d’irradiation devenues actuellement disponibles. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69–90. [2] Mornex F, Girard N, Beziat C, Kubas A, Khodri M, Trepo C, et al. Feasibility and efficacy of high-dose three-dimensional-conformal radiotherapy in cirrhotic patients with small-size hepatocellular carcinoma non-eligible for curative therapies – Mature results of the French Phase II RTF-1 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:1152–8.

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